新生兒紅斑狼瘡綜合征研究進展

廉佳，張峻嶺（.天津市兒童醫(yī)院，天津 30000；.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 3000）

·綜述·

新生兒紅斑狼瘡綜合征研究進展

廉佳1，張峻嶺2
（1.天津市兒童醫(yī)院，天津 300200；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

新生兒紅斑狼瘡綜合征屬于一種少見的獲得性自身免疫性疾病，可出現(xiàn)皮損、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯及多系統(tǒng)損害，表現(xiàn)無特異性，臨床常被漏診，本文對該病進行了系統(tǒng)性的總結(jié)，為臨床提供參考。

紅斑狼瘡；新生兒；房室傳導(dǎo)阻滯；自身免疫

新生兒紅斑狼瘡綜合征（Neonatal lupus erythematosus，NLE）是一組包括皮損、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯（Congenital heartblock，CHB）和（或）多系統(tǒng)損害的臨床綜合征，屬于少見的獲得性自身免疫性疾病，常因母體內(nèi)自身抗體經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)導(dǎo)致。CHB常為先天性且不可逆性的Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，嚴重病例需安裝心臟起搏器。皮損表現(xiàn)類似亞急性皮膚型紅斑狼瘡，為環(huán)形紅斑樣損害，無特異性，常分布在面部、軀干部、手足掌等部位，可自行消退，消退后常不留痕跡，少數(shù)可遺留皮膚輕度萎縮。部分患兒母親并無明確的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupuserythematosus，SLE）等自身免疫性疾病史，僅血清學(xué)表現(xiàn)為自身抗體陽性，常為SSA/SSB陽性，患兒皮損表現(xiàn)無特異性，且可自行消退，系統(tǒng)損傷除心臟外均可逐步緩解，因此臨床常被漏診。本文就NLE的病因、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后做一綜述。

1 病因及流行病學(xué)

目前認為NLE的致病原因為母體內(nèi)自身抗體IgG進入胎兒體內(nèi)形成抗原抗體復(fù)合物引起胎兒組織器官的損害而導(dǎo)致疾病。據(jù)統(tǒng)計美國NLE發(fā)病率約為1/20 000[1]，我國尚無完整的統(tǒng)計報道，目前發(fā)病率未發(fā)現(xiàn)明顯的種族差異，男女比例約1∶2.3。國外報道患兒母親?；加蠸LE（40%）、干燥綜合征（Sjogren syndrome，SS）（15%）、或其他自身免疫性疾病，包括抗磷脂綜合征、混合結(jié)締組織病、未分化結(jié)締組織病等。同時約30%～50%患兒母親可無任何臨床表現(xiàn)及自身免疫性疾病史，僅血清中可檢測出自身抗體[2]。李玲等[3]2011年總結(jié)的94例患兒母親孕前無癥狀39例（44.8%），孕前和孕期紅斑狼瘡患者48例（51.1%），與國外報道相似。

自身抗體在NLE的發(fā)病中起重要作用，NLE患兒血清檢測時常出現(xiàn)抗干燥綜合征 A（Sjosren syndrome A，SSA） 和抗干燥綜合征 B（Sjogren syndrome B，SSB）抗體陽性（98%～100%、73%～ 76%），少數(shù)患兒可同時出現(xiàn)U1RNP陽性（37.5%），極少數(shù)患兒可單獨出現(xiàn)U1RNP陽性[4]，同時患兒母親體內(nèi)存在同樣抗體陽性，患兒皮損及心臟組織?？蓹z測到自身抗體免疫熒光陽性，表明SSA/SSB抗體與NLE存在相關(guān)性。有研究顯示SSA60KD抗體與NLE皮損相關(guān)，SSA52KD和（或）SSB抗體與房室傳導(dǎo)阻滯相關(guān)。U1RNP抗體可能與皮膚損害相關(guān)。同時抗體滴度越高臨床表現(xiàn)越重[5]。但有資料顯示，SSA/SSB陽性孕母的后代僅有1%～2%的新生兒患病[6]，表明可能尚有其他因素參與NLE的發(fā)生。確切的發(fā)病機制目前尚不明確，目前認為可能與T細胞功能失調(diào)和抑制性受體、母體微嵌合體、細胞凋亡及遺傳易感性等因素相關(guān)。患兒體內(nèi)抗體常于生后6個月～1歲內(nèi)降至陰性。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 皮膚 國外報道約50%會出現(xiàn)皮損[4]，我國NLE患兒皮疹占77.7%[5]，可能與我國報道者多為皮膚科醫(yī)師有關(guān)，主要表現(xiàn)為環(huán)形或多環(huán)形紅斑，部分可出現(xiàn)鱗屑瘀點、潰瘍、水皰等，也可表現(xiàn)為亞急性皮膚型紅斑狼瘡。紅斑分布范圍廣泛，額顳部、后枕部等面部常見，前胸等軀干部、手足及臀部等部位均較常見。皮損出生時即可發(fā)生，但常于生后數(shù)周（平均3～4周）內(nèi)出現(xiàn)[7]，報道年齡最大者為生后20周[8]。皮損常在數(shù)周至數(shù)月（2周～8個月）內(nèi)經(jīng)治療或自行消退，少數(shù)皮損消退后可遺留局部表皮萎縮、色素沉著、毛細血管擴張等。皮損組織病理常表現(xiàn)為表皮萎縮，基底細胞液化，真皮及血管周圍淋巴細胞浸潤；直接免疫熒光顯示基底層免疫復(fù)合物沉積，其病理改變與亞急性皮膚型紅斑狼瘡相似[9]。臨床上皮損常需與先天梅毒等鑒別，先天梅毒皮損常分布于手足掌、臀部及后枕部等部位。

2.2 心臟 國外報道約50%～60%出現(xiàn)心臟損害[10]，國內(nèi)僅21%[3]，主要表現(xiàn)為CHB，死亡率20%～30%，通常表現(xiàn)為不可逆的完全性房室傳導(dǎo)阻滯，一般為Ⅲ度，Ⅰ、Ⅱ度也有報道，典型的傳導(dǎo)阻滯常發(fā)生于宮內(nèi)，但國內(nèi)報道3度少見。日本1992年報道NLE心臟損害的發(fā)生率為11%，但到2005年發(fā)生率已達50%[11]，心臟損害的發(fā)生是否存在種族差異有待進一步研究統(tǒng)計，亦可能與我國NLE報道者多為皮膚科醫(yī)師而心臟損害容易被忽略有關(guān)。其他心臟損害可見心房增大、房間隔缺損、室間隔缺損、卵圓孔未閉等結(jié)構(gòu)異常[3]，也可表現(xiàn)為心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、心肌病、竇性心動過緩等[12]，但無直接證據(jù)除外NLE同時伴隨有心臟病變。

2.3 肝臟和血液 肝臟疾病發(fā)生率約10%，可表現(xiàn)為輕度暫時的肝和（或）脾腫大，輕度轉(zhuǎn)氨酶升高、高結(jié)合膽紅素血癥、膽汁淤積性肝炎等[13]。血液系統(tǒng)常表現(xiàn)為一過性的貧血、血小板減少、粒細胞減少等，發(fā)生率約10%[14]，除血小板減少可導(dǎo)致瘀斑、顱內(nèi)出血等，臨床上常無明顯癥狀。

2.4 其他 其他組織及系統(tǒng)的報道較少，可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，新生兒期出現(xiàn)并發(fā)癥的患兒可能導(dǎo)致充血性心力衰竭、肝功能衰竭、肺炎、脊髓病變、血管病變、先天性腎病綜合征等嚴重并發(fā)癥[15]。

3 診斷

目前常用的診斷標準[16]為美國風(fēng)濕病協(xié)會提出：①NLE的典型癥狀：典型的類似亞急性皮膚型紅斑狼瘡表現(xiàn)如環(huán)形紅斑樣丘疹鱗屑樣皮損、對光敏感、多見于面部，經(jīng)皮膚活檢病理證實的狼瘡樣皮損；先天性心臟傳導(dǎo)阻滯。②患兒和（或）母親抗SSA或SSB抗體陽性。因此生后至生后數(shù)周發(fā)現(xiàn)的環(huán)形紅斑，伴有浸潤性的皮損，或生后早期出現(xiàn)的原因不明的心電圖等心臟異常，或貧血、血小板減少等均應(yīng)注意NLE的可能性，積極追問患兒母親自身免疫性疾病史。但NLE患兒母親約30%～50%均無臨床癥狀及既往病史[4，17]，故疑似及高危病例均需檢測患兒及母親自身抗體。

4 治療及預(yù)后

NLE患者除心臟損害外，其他系統(tǒng)表現(xiàn)均為暫時性的，其體內(nèi)抗體水平在患兒6個月～1歲時會逐漸下降，因此治療主要為對癥治療。Ⅲ度CHB的損害為先天的永久性的，目前尚無有效治療，輕度心動過緩患兒通過加強鍛煉增加心率，若無其他異常癥狀，預(yù)后尚可。嚴重病例需安裝心臟起搏器[18]，但抗體介導(dǎo)的心臟損害會導(dǎo)致日后出現(xiàn)二尖瓣功能不全和充血性心力衰竭的可能性。部分學(xué)者認為丙種球蛋白或血漿置換可能降低抗體滴度，減少肝臟、血液等系統(tǒng)并發(fā)癥的可能性[19]，但NLE患兒抗體水平及系統(tǒng)損害均可自行緩解，此類治療無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)且療效不肯定[3]。皮損均為暫時性，多數(shù)于患兒6個月之內(nèi)逐漸消退，囑患兒注意防曬，無需特殊治療，皮損較重外用弱效激素類藥膏可加快皮損消退，部分消退后會遺留輕度皮膚萎縮，癥狀較重者可適當系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但尚有爭議[12、20]。大多數(shù)NLE預(yù)后良好。

目前國內(nèi)外對NLE患兒及母親長期的隨訪研究甚少。國外有報道對NLE母子進行長期隨訪發(fā)現(xiàn)部分NLE患兒在10多年后（多在12歲左右）出現(xiàn)SLE/SS/或其他自身免疫性疾病，包括幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橋本氏病、銀屑病、先天性甲狀腺功能不全等；未發(fā)現(xiàn)性別差異[21]。而患兒母親無癥狀者日后約1/3出現(xiàn)自身免疫性疾病，包括SLE/SS/皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其他免疫性疾病[21-22]。

有報道對SLE患者妊娠分析顯示：SSA/SSB抗體陽性的孕母僅有1%娩出NLE患兒，但其再次妊娠娩出NLE患兒的幾率增加到25%[6，23]。孕16～24周母體的自身抗體能夠透過胎盤，而胎兒亦處于傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育階段，因CHB是不可逆的，因此針對抗SSA/SSB抗體陽性的孕母尤其是RO陽性的孕婦，建議妊娠應(yīng)在病情穩(wěn)定6個月以上，同時在孕16～ 24周可通過產(chǎn)前超聲等檢查早期發(fā)現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，并采取一定的產(chǎn)前干預(yù)措施，包括地塞米松、硫酸羥氯喹、丙種球蛋白及血漿置換等治療[24-25]，可能防止NLE的發(fā)生。

5 結(jié)語

臨床上多數(shù)NLE患兒母親既往體健，并無自身免疫性疾病的陽性體征，隨著對NLE認識的提高，增加了NLE的檢出率，NLE發(fā)病率逐年增高。近年來隨著對NLE的重視，SLE等自身免疫性疾病既往史或家族史的高危孕婦孕期抗核抗體、孕期超聲檢查均列入篩查NLE的常規(guī)檢查范圍，可有效預(yù)防NLE的發(fā)生，為NLE患兒早期干預(yù)提供基礎(chǔ)。目前國內(nèi)NLE報道病例主要以皮膚科醫(yī)師為主，今后需皮膚科、免疫科、婦產(chǎn)科及兒科等各學(xué)科相互協(xié)作以提高早期診斷，減少漏診。同時需對NLE患兒及母親、自身免疫性疾病患者及家系、僅表現(xiàn)為SSA/ SSB抗體陽性的女性妊娠情況，及僅表現(xiàn)有皮損的NLE患兒等情況進行長期的隨訪研究，以掌握更全面客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及預(yù)后情況，便于NLE的防范和治療。

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