晚期非小細胞肺癌維持治療探討

柯傳慶，彭恩蘭，彭秋平，熊 勰，朱群安，胡 衡，夏 婷

(解放軍第94醫(yī)院腫瘤科，江西 南昌 330002)

晚期非小細胞肺癌維持治療探討

柯傳慶，彭恩蘭，彭秋平，熊 勰，朱群安，胡 衡，夏 婷

(解放軍第94醫(yī)院腫瘤科，江西 南昌 330002)

肺癌大多起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期，根治性治療較困難，大多需要后續(xù)長期治療。本文主要通過分析我院不同時期晚期非小細胞肺癌(NSCLC)采取的包括細胞毒類藥物、生物制劑、中醫(yī)藥等在內(nèi)的不同維持治療方法的療效，探討晚期NSCLC的維持治療方案的個體差異，并給出一種維持治療的個體化選擇方案，使患者的生存時間得到延長，生活質(zhì)量得到提高。

非小細胞肺癌；維持治療；細胞毒類抗腫瘤藥物；中醫(yī)藥

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高，其中非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)占80%～85%，確診時80%已屬中晚期，失去手術(shù)機會[1]，1 a死亡率高達80%～90%，部分患者經(jīng)過以放化療為主的綜合治療可達到部分緩解(PR)或穩(wěn)定(SD)。針對這部分病例后期的診療決策直接影響患者的生活質(zhì)量和生存時間，是停止治療隨訪觀察還是繼續(xù)用藥維持治療，長期以來一直存有爭議，過渡治療無論從體力狀況還是經(jīng)濟能力上都已難以承受，但不繼續(xù)治療結(jié)果無疑是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前多數(shù)學(xué)者認為針對性的維持治療是必要的，經(jīng)過一定化放療達到腫瘤控制最大效應(yīng)后再接受藥物治療，以期取得更大的腫瘤緩解和生存效果，在沒有嚴重不良反應(yīng)的前提下，維持治療一直進行到一定時間或至疾病進展(PD)，這是延長疾病無進展生存時間和總生存時間的重要手段。我院針對近年不同時期各種維持方法的療效進行觀察和總結(jié)，現(xiàn)綜述如下。

1 細胞毒類抗腫瘤藥物

晚期NSCLC經(jīng)過規(guī)范化治療病情得到控制，WHO或RECIST療效判斷標準已達PR或SD者，在分子靶向治療出現(xiàn)以前，通常是將原聯(lián)合方案中的藥物拆分，選用能夠耐受的單個藥物作為維持治療用藥，原發(fā)性肺癌診療規(guī)范常用的一線方案有EP、NP、GP、DP、TP、PP方案等，臨床廣泛認可有效的單個藥物有依托泊苷、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、順鉑、培美曲賽等。

1.1 依托泊苷 依托泊苷是較早用于肺癌治療的一種植物類抗腫瘤藥物，屬拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑，在體內(nèi)97%與血漿蛋白結(jié)合，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，作用于DNA，阻礙DNA修復(fù)[2]，實驗發(fā)現(xiàn)這種復(fù)合物可隨藥物的清除而逆轉(zhuǎn)，使損傷的DNA得到修復(fù)，降低了細胞毒作用，因此延長藥物的給藥時間，可提高抗腫瘤活性。該藥主要用于治療小細胞肺癌、惡性淋巴瘤、惡性生殖細胞瘤、白血病、非小細胞肺癌等。研究[3]證實，依托泊苷軟膠囊用于不能耐受全身靜脈化療的肺癌有一定療效，后用于NSCLC的維持治療；長時間低劑量持續(xù)口服給藥可明顯維持有效濃度和作用時間，且可增強抗腫瘤活性。1998年至2003年間我院對32例患者采取依托泊苷軟膠囊維持治療，與同期143例無任何維持治療者對比，疾病無進展時間和生存時間分別延長4.0個月和3.2個月，獲得較好的效果，主要的不良反應(yīng)是可逆性的骨髓抑制。

1.2 吉西他濱 GP方案被美國NCCN指南列為NSCLC標準治療方案，其疾病無進展時間在臨床試驗ECOG1594中被證實優(yōu)于其他方案[4]，吉西他濱是細胞周期特異性藥物，在細胞內(nèi)代謝為有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，抑制DNA合成，主要殺傷S期細胞，同時也阻斷G1期向S期過渡，最早用于非小細胞肺癌、胰腺癌的化療，現(xiàn)作為晚期NSCLC維持治療已獲得臨床認可，疾病控制率為75%，在生存時間方面對鱗癌更具優(yōu)勢[5]。分析2000年至2006年間我院以吉西他濱維持治療的患者，與同期265例無任何維持治療者對比，疾病無進展時間和生存時間分別延長4.6個月和3.9個月，其不良反應(yīng)中骨髓抑制較重，消化道癥狀明顯，對腎臟亦有不同程度損害。

1.3 紫杉醇類藥物 紫杉醇類藥物是植物類抗腫瘤藥物，作用于微管蛋白系統(tǒng)，通過促進微管蛋白聚集、抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂來達到抗腫瘤作用。20世紀90年代紫杉醇類藥物的問世被稱為腫瘤化療史上的重大突破，以紫杉醇和多西紫杉醇為代表，1994年美國FDA批準用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌，2000年批準用于早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，后被廣泛用于食管癌、卵巢癌、肺癌等，抗瘤譜極廣，TP、DP方案為NSCLC的常用方案，單藥一線治療有效率20%～38%，二線治療有效率7%～25%[6]。本研究分析2006年至2011年間我院18例以紫杉醇維持治療患者的臨床療效，與同期289例無任何維持治療者對比，疾病無進展時間和生存時間分別延長4.5個月和4.0個月，不良反應(yīng)主要是皮膚過敏和骨髓抑制，神經(jīng)和心血管毒性亦有發(fā)生。

1.4 鉑類抗腫瘤藥物 鉑類抗腫瘤藥物是抗瘤譜最廣、作用最強、應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤藥物，尤其是在肺癌治療中，一線方案幾乎離不開鉑類，代表藥物為順鉑和卡鉑，奈達鉑亦有效，奧沙利鉑不常用于肺癌，順鉑為細胞周期非特異性抗腫瘤藥，直接作用于DNA，從而能抑制分裂旺盛的腫瘤細胞，通常采用分次小劑量順鉑作為肺癌的維持治療。分析1998年至2012年間我院21例以順鉑維持治療，與同期709例無任何維持者對比，疾病無進展時間和生存時間分別延長3.8個月和3.3個月，不良反應(yīng)是血液毒性、神經(jīng)毒性、腎毒性等。

1.5 培美曲塞 培美曲塞屬第3代抗腫瘤藥物，是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴的正常代謝過程，抑制細胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長，體外研究顯示培美曲塞能夠抑制胸苷合成酶、二氫葉酸還原酶和嘌呤核苷酸的生物再合成，正是這種多靶點性使得培美曲塞在臨床應(yīng)用中顯示出確切的療效和廣譜的抗腫瘤性[7]。美國FDA最早批準培美曲塞用于治療不可切除的惡性胸膜間皮瘤，單藥或聯(lián)合順鉑一線或二線治療NSCLC以及單藥維持治療，Ciuleanu Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示培美曲塞能夠顯著延長疾病無進展時間和生存時間[8]，用于維持治療備受臨床關(guān)注。分析2011年至2013年間我院15例以培美曲賽維持治療，與同期20例無任何維持治療者對比，疾病無進展時間和生存時間分別延長5.3個月和5.5個月，獲益率明顯提高，療效與病理類型相關(guān)，并存在較大差異，在非鱗癌患者中活性更強[9]，為近年應(yīng)用較多的一種藥物，不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)。

2 生物制劑

生物治療是近年針對晚期腫瘤比較有效的方法之一，與其他方法聯(lián)合是腫瘤防治的全新模式，不僅僅是直接參與發(fā)揮抗腫瘤作用，而且更加注重糾正機體的細胞免疫功能[10]。生物治療早先稱為免疫治療，但隨著分子生物學(xué)在腫瘤防治研究的多層次全方位滲透，尤其是分子靶向治療成功應(yīng)用，許多原來歸屬免疫學(xué)范疇的治療已無法通用于所有生物學(xué)治療技術(shù)和方法，因此以生物治療更能夠準確概括，包括免疫治療、基因治療、分子靶向治療、放免導(dǎo)向治療、造血干細胞定向分化擴增和移植等，這些方法具有良好的抗腫瘤效果，臨床應(yīng)用已越來越廣泛。分子靶向是指在腫瘤分子生物學(xué)基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或腫瘤細胞的生物學(xué)差異，將與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的關(guān)鍵性特異性分子作為靶點，利用靶分子特異制劑或藥物進行治療的手段，能高效選擇性殺傷腫瘤細胞，避免損傷正常組織，因此靶向治療是全新的治療方法和模式，分子靶向治療這一新觀念的誕生和發(fā)展，使得腫瘤治療思路已經(jīng)由過去的摧毀腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭刂颇[瘤，即由細胞毒殺趨向細胞穩(wěn)定，具有很高的靶向性、效果肯定、不良反應(yīng)輕，已成為惡性腫瘤治療領(lǐng)域中一個熱門研究[11]，針對肺癌的研究更是深入有序，取得非常可觀的效果，代表性藥物厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?，此外還有色瑞替尼和克唑替尼等。

2.1 厄洛替尼 厄洛替尼是一種小分子喹唑啉家族復(fù)合物和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，通過在細胞內(nèi)與ATP競爭性結(jié)合酪氨酸酶的細胞內(nèi)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻斷向下游增殖信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細胞配體依賴的EGFR的活性，達到抑制細胞增殖的作用，臨床研究提示對NSCLC等多種實體腫瘤具有一定療效。2004年11月美國FDA正式批準用于治療晚期NSCLC，美國NCCN指南也將厄洛替尼列為晚期NSCLC的二線或三線藥物，疾病控制率77%，1 a生存率60%[12]，后被用于NSCLC的維持治療。2007年至2013年間我院52例以厄洛替尼維持治療，與同期67例無任何維持治療者對比，疾病無進展時間和生存時間分別延長8.3個月、5.5個月，其中1例男性給予厄洛替尼維持治療2 a后停藥，現(xiàn)仍健在，生存時間已達68個月，治療前需行EGFR檢測，陽性者70%～80%有效，不吸煙者是生存獲益的重要因素，另外既使檢測陽性亦有20%～30%無效，其不良反應(yīng)是皮疹、騷癢、疲勞、腹瀉、肝功能損害等，據(jù)文獻報道其不良反應(yīng)與療效呈正相關(guān)系。

2.2 吉非替尼 吉非替尼也是一種選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤，肺癌陽性表達率為81%～93%。吉非替尼通過競爭性拮抗受體為胞內(nèi)ATP結(jié)合位點，靶向作用于EGFR的酪氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷腫瘤細胞EGFR途徑的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細胞的增殖和血管生成，抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移，并增加腫瘤細胞的凋亡[13]，臨床上用于既往接受過化療或不適于化療的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，其療效在不同個體間存在顯著差異，腺癌、女性、不吸煙、亞裔人種和EGFR突變者獲益明顯增高，這些被稱為吉非替尼的優(yōu)勢人群[14]，疾病控制率為70.6%，疾病無進展時間為9.5個月[15],2008年至2013年間我院47例以此維持治療，與同期55例無任何維持治療者對比，疾病無進展時間和生存時間分別延長7.9、5.6個月。該藥與厄洛替尼一樣2007年后用于維持治療，起效快，同樣治療前也要作EGFR檢測，陽性者才能獲益。不良反應(yīng)是發(fā)生急性間質(zhì)性肺炎，部分患者可因此死亡，伴發(fā)先天性肺纖維化、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺炎和藥物誘發(fā)性肺炎時死亡率增加，如患者出現(xiàn)氣短、咳嗽、發(fā)熱等到呼吸道癥狀加重時應(yīng)中斷治療，及時查明原因，當(dāng)證實為間質(zhì)性肺炎時應(yīng)停用并進行相應(yīng)的治療。

2.3 ?？颂婺??？颂婺崾俏覈灾魃a(chǎn)的第1個用于NSCLC治療的分子靶向藥物，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機制、療效等方面與厄洛替尼類似，但具有更好的安全性。?？颂婺岬蘑笃谂R床試驗結(jié)果顯示，療效方面不遜于吉非替尼而安全性更有優(yōu)勢[16]，亦可用于NSCLC的維持治療，EGFR突變者具有70%以上的有效率，我院僅2例患者經(jīng)此維持治療，效果尚好。?？颂婺崤c厄洛替尼相似，治療前也必須行EGFR檢測。

2.4 細胞治療 目前，國內(nèi)臨床應(yīng)用較廣泛的是細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(CIK)和樹突狀細胞(DC)聯(lián)合的細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(DC-CIK)，是一種新型的抗腫瘤免疫效應(yīng)細胞，能在體外被誘導(dǎo)并大量增殖，可以直接與靶細胞結(jié)合，殺滅腫瘤細胞，另一方面還可以通過分泌多種細胞因子，誘導(dǎo)細胞凋亡，同時促進體內(nèi)T細胞活化，增強傷作用[17],與其他一些抗腫瘤效應(yīng)細胞相比，CIK和DC-CIK有更強的殺瘤活性，具有更廣的抗瘤譜[18]，其增殖速度快、活性強，具有識別腫瘤的機制，對原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤均有效，對多重耐藥腫瘤同樣敏感，不損傷正常組織，對正常骨髓無殺傷作用，不良反應(yīng)輕，能夠顯著提高機體免疫力，有望成為新一代抗腫瘤的首選方案[19]，在晚期NSCLC治療中的研究結(jié)果令人滿意，在提高生活質(zhì)量方面更是明顯[20]，我院于2013年開展CIK和DC-CIK細胞治療，對腎癌、惡性黑色素瘤、B細胞淋巴瘤等具有良好的效果，臨床應(yīng)用范圍廣泛，對血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤及非腫瘤性疾病的治療、不能耐受化療者、或是與放化療聯(lián)合能取得較好療效，針對晚期NSCLC的維持治療正在臨床觀察與總結(jié)中。

3 中藥制劑

中藥制劑治療腫瘤雖然有其局限性，但在綜合治療中仍占有十分重要的地位，我國中醫(yī)有著廣泛的群眾基礎(chǔ)，在扶正固本、健胃理氣等方面具有獨特的功能，對于病情穩(wěn)定者，中藥制劑維持治療可收到令人意想不到的效果。

3.1 復(fù)方紅豆杉膠囊 復(fù)方紅豆杉膠囊主要化療成份為紫杉醇和人參皂苷，按中醫(yī)理念系祛邪散結(jié)、活血祛瘀，具有消腫散結(jié)通絡(luò)功效，用于氣虛痰瘀的中晚期NSCLC化療的輔助治療，有報道其疾病控制率達75.56%[21]，紅豆杉能夠誘導(dǎo)多種腫瘤細胞凋亡，對于不適合再次化療者以此維持治療不失為一種好的選擇[22]，不良反應(yīng)是輕度胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制。

3.2 復(fù)方斑蝥膠囊 復(fù)方斑蝥膠囊是臨床應(yīng)用較為廣泛的一個中成藥，其有效成份是斑蝥素，能夠抑制DNA和RNA的合成，對腫瘤細胞具較強的親和力，實驗證明復(fù)方斑蝥膠囊對小鼠S180和小鼠H22有明顯的抑制作用，不僅抑制腫瘤生長，還能增強機體的非特異性和特異性免疫功能，提高機體的應(yīng)激能力，與細胞毒類藥物聯(lián)合有協(xié)同增效作用，可明顯提高抑瘤率，能對抗放化療引起的白細胞減少，2007年2013年間我院38例NSCLC以此維持治療，與同期無任何維持治療者對比，疾病無進展時間和生存時間無差異，但生活質(zhì)量得到改善、KPS評分有所提升，療效令人滿意。

維持治療是一個廣義上的概念，狹義上的維持治療在某些方面與鞏固化療有相似之處，除上述藥物外，貝伐單抗用于EGFR突變或ALK重排陰性的非鱗癌維持治療，西妥昔單抗用于EGFR突變或無ALK重排融合者的維持治療。維持治療只能針對前期綜合治療后病情穩(wěn)定者，盡管有多種不同的選擇，但目前應(yīng)用較為廣泛的還是生物治療，已形成一個主流研究領(lǐng)域，不僅在于其確切的療效優(yōu)于細胞毒類藥物和中醫(yī)藥，而且其較輕的不良反應(yīng)更是讓患者容易接受，由細胞毒殺轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎€(wěn)定，已成為腫瘤治療的發(fā)展方向，具體的選擇還得依靠臨床經(jīng)驗，合適的藥物和正確的維持方案可以使患者在生存期和生活質(zhì)量上獲益這一點是可以肯定的。

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柯傳慶(1967-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作。E-mail：ebq_kcq@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.032

R734.2；R730.58

A

1673-5412(2017)02-0181-04

2016-06-22)