長(zhǎng)鏈非編碼RNA在胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的研究進(jìn)展

曹 亮，沈孝坤，陳小兵

(1.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014；2.溫州大學(xué)附屬浙江省臺(tái)州醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 317000；3.河南省腫瘤醫(yī)院、鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450008)

長(zhǎng)鏈非編碼RNA在胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的研究進(jìn)展

曹 亮1,3，沈孝坤2，陳小兵3

(1.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014；2.溫州大學(xué)附屬浙江省臺(tái)州醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 317000；3.河南省腫瘤醫(yī)院、鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450008)

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)其發(fā)病率僅次于肺癌。每年約有17萬(wàn)人死于胃癌。腫瘤轉(zhuǎn)移是多步驟多分子參與的過(guò)程。上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)是激發(fā)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。確認(rèn)參與EMT轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵分子，理解EMT形成機(jī)制是積極預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移，提高晚期惡性腫瘤治療方法的重要研究方向。近年來(lái)，隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步，人類基因中發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多非編碼RNA與惡性腫瘤的形成、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，非編碼RNA中的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)得到了廣泛關(guān)注。LncRNAs在胃癌進(jìn)展及轉(zhuǎn)移中同樣發(fā)揮著有力的調(diào)控作用。本文專注于分析與胃癌EMT相關(guān)的lncRNAs，這些lncRNA通過(guò)影響蛋白降解，轉(zhuǎn)錄控制以及調(diào)控miRNA以促進(jìn)EMT發(fā)生,從而介導(dǎo)腫瘤的轉(zhuǎn)移?；谀壳把芯炕A(chǔ)，真正闡明lncRNA與胃癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制還有很多未知，需要進(jìn)一步去發(fā)現(xiàn)。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；胃癌

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)其發(fā)病率僅次于肺癌。每年約有17萬(wàn)人死于胃癌[1]。胃癌在我國(guó)發(fā)病率及死亡率均高于世界平均水平，并且中青年的發(fā)病率逐年上升。大多胃癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，胃癌的侵襲與轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者治療失敗和死亡的主要原因。盡管研究證實(shí)環(huán)境因素和大量基因損傷促進(jìn)胃癌進(jìn)展，但是胃癌的具體病理學(xué)機(jī)制仍存在很多未知。轉(zhuǎn)移是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，異常增殖是腫瘤發(fā)生的必要條件，改變腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性及接觸性是腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)散的關(guān)鍵[2]。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)是內(nèi)皮來(lái)源腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)皮黏附因子減少，收縮細(xì)胞骨架的蛋白增多，從而使細(xì)胞形態(tài)向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使上皮細(xì)胞與基底膜脫離，從而為腫瘤細(xì)胞的遷移做好了準(zhǔn)備[3-4]。當(dāng)然，遷移的過(guò)程需要很多酶的參與，并且其表達(dá)上調(diào)，同時(shí)需要抑制細(xì)胞的“失巢效應(yīng)”才能夠完成[5]。既往對(duì)EMT的研究大多停留在蛋白水平，隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)既往被認(rèn)為是“垃圾”的非編碼RNA在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了重要的功能[6]。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)作為非編碼RNA家族重要成員之一，已成為大家關(guān)注的焦點(diǎn)。2%左右的RNA為蛋白編碼RNA[7]。本文著重研究與胃癌相關(guān)的lncRNA。LncRNA長(zhǎng)度介于200 nt～10 kb。目前發(fā)現(xiàn)的lncRNA有5種：基因間的lncRNA、內(nèi)含子lncRNA、正義與反義lncRNA、假基因及逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子[8]。很多證據(jù)表明lncRNA不僅影響著正常細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)等生物學(xué)行為，在正常的生命過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而且在腫瘤的發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移中亦扮演著重要角色[9]。LncRNA在正常組織與腫瘤組織中表達(dá)水平有差異。有些lncRNA在腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，功能類似于抑癌基因，比如LET、MEG3[10-11]。一些lncRNA在腫瘤組織中呈現(xiàn)低表達(dá)，功能上呈促癌基因的作用，比如HOTAIR、MALAT-1[12-13]。由于腫瘤的高度異質(zhì)性，還有些lncRNA在不同種類腫瘤中表達(dá)不同，相應(yīng)的也發(fā)揮不同的作用，比如BANCR在黑色素瘤組織中的表達(dá)明顯高于正常組織，而在肺癌組織中的表達(dá)明顯下調(diào)，低于其周圍正常組織[14]。

與腫瘤EMT、侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncRNA作用機(jī)制包括[15]：1)表觀遺傳調(diào)控及染色質(zhì)修改；2)轉(zhuǎn)錄控制；3)剪切控制；4)ceRNA/mRNA黏附；5)通過(guò)miRNA 海綿作用調(diào)控mRNA穩(wěn)定性；6)調(diào)節(jié)蛋白翻譯；7)調(diào)節(jié)蛋白降解及蛋白穩(wěn)定性。但是lncRNA與胃癌的EMT轉(zhuǎn)化精確的調(diào)控機(jī)制以及l(fā)ncRNA發(fā)揮關(guān)鍵性作用的方式尚未完全闡明。本文著重總結(jié)對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究成果，希望為我們?cè)谶M(jìn)一步尋找可能發(fā)生胃癌轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物以及胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的具體分子調(diào)控機(jī)制提供方向。

2 與EMT相關(guān)lncRNA在胃癌組織中的表達(dá)異常

2.1 與EMT相關(guān)在胃癌組織中表達(dá)增高的lncRNA

2.1.1 H19 H19位于11p15.5染色體，長(zhǎng)度為2.3 kb。H19在胃癌細(xì)胞系及胃癌組織中均呈現(xiàn)高表達(dá)[16]。Zhang等[17]發(fā)現(xiàn)H19與p53相關(guān)聯(lián)，參與p53失活，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。H19是miR-675的前驅(qū)基因，通過(guò)間接靶向調(diào)控miR-675而扮演癌基因的角色。miR-675在胃癌細(xì)胞上的靶點(diǎn)為腫瘤抑制基因RUNX1。H19通過(guò)調(diào)控miR-675間接控制RUNX1基因，形成H19/miR-675/RUNX1通路軸在胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)中起到重要作用[18]。Park等[19]研究發(fā)現(xiàn)miR-141抑制ZEB1，上調(diào)E-cadherin，在EMT進(jìn)展中扮演重要角色。有研究發(fā)現(xiàn)H19與miR-141在胃癌細(xì)胞系中存在串話機(jī)制。他們首先預(yù)測(cè)miR-141可能在H19上的結(jié)合位點(diǎn)，然后克隆出這段預(yù)測(cè)靶點(diǎn)的基因序列，并且用熒光素酶標(biāo)記，結(jié)果顯示，miR-141抑制熒光素酶的活性，如果使假定的靶點(diǎn)基因突變，則miR-141降低了對(duì)熒光素酶的反應(yīng)，繼而證實(shí)miR-141特異性的綁定lncRNA H19，抑制H19對(duì)胃癌細(xì)胞繁殖及侵襲的促進(jìn)。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)如果miR-141過(guò)表達(dá)，則ZEB1表達(dá)則下降，然而，H19過(guò)表達(dá)則可以誘發(fā)ZEB1。進(jìn)一步同時(shí)轉(zhuǎn)染miR-141及H19質(zhì)粒，顯示miR-141抑制H19誘導(dǎo)的ZEB1，H19通過(guò)調(diào)控miR-141的靶基因ZEB1來(lái)反作用于miR-141[20]。

2.1.2 HOTAIR HOTAIR位于HOX基因組，由HOXC位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄，但不影響HOXC mRNA及蛋白水平，HOTAIR趨使核心蛋白復(fù)合體至HOXD位點(diǎn)，激活基因表達(dá)并且驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[21]。HOTAIR在乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌以及胃癌組織中呈現(xiàn)出上升表達(dá)，并且與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后密切相關(guān)[21-23]。

2.1.3 HULC 肝癌高表達(dá)因子(HULC)位于6p24.3染色體上[24]。HULC在肝癌組織中高表達(dá)，有意思的是HULC在直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移灶高表達(dá)，而不是直腸癌原發(fā)部位。在胃癌細(xì)胞系SGC7901、BGC823及AGS均發(fā)現(xiàn)HULC高表達(dá)[25]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)與周圍正常胃組織相比，在胃癌組織中HULC呈現(xiàn)明顯高表達(dá)，并且在胃癌淋巴轉(zhuǎn)移灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶均有高HULC的表達(dá)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中如果敲除HULC不僅可以抑制胃癌細(xì)胞復(fù)制，還可以逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞的侵襲及EMT表象，由此首次揭示出HULC與胃癌EMT呈正相關(guān)[26]。在胃癌細(xì)胞系HULC通過(guò)調(diào)控E-cadherin及vimentin達(dá)到部分調(diào)控EMT進(jìn)展的目的。這個(gè)調(diào)控機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。HULC的功能特點(diǎn)類似于miRNA，可能是通過(guò)分子誘餌，或miRNA海綿作用清除miR-372，而miR-372能夠轉(zhuǎn)錄抑制cAMP反應(yīng)元件組合蛋白(CREB)的一種激酶，一旦CREB被激活則可以促進(jìn)HULC的轉(zhuǎn)錄[27]。

2.1.4 CCAT1 人類結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)移因子-1(CCAT1)在胃癌組織中表達(dá)高于正常胃組織，對(duì)腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移起到調(diào)控作用。其上游是C-myc，可以促進(jìn)CCAT1高表達(dá)，相反，敲除后則抑制CCAT1的表達(dá)。CCAT1通過(guò)轉(zhuǎn)錄控制形成EMT轉(zhuǎn)化。CCAT1高表達(dá)與胃癌的預(yù)后不良相關(guān)，也許可以成為胃癌靶向治療的新靶點(diǎn)[28]。

2.1.5 CCAT2 CCAT2在乳腺癌、肺癌以及胃癌組織中表達(dá)高于周圍正常組織，CCAT2高表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞遷移，也與腫瘤的進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)其高表達(dá)與患者不良預(yù)后有關(guān)[29]。WNT信號(hào)通路通過(guò)抑制糖原合成酶激酶介導(dǎo)的磷酸化作用以及抑制細(xì)胞中的β-catenin降解，通過(guò)轉(zhuǎn)錄控制誘發(fā)EMT轉(zhuǎn)化。CCAT2與TCF7L2相互作用增強(qiáng)WNT信號(hào)活性，從而促進(jìn)EMT進(jìn)展[30]。

2.1.6 其他 其他在胃癌組織高表達(dá)的lncRNA還包括以下幾種：GAPLINC：在胃癌組織中表達(dá)明顯高于正常胃組織，CD44是跨膜表面糖蛋白，主要參與腫瘤細(xì)胞與宿主基質(zhì)的黏附，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起到促進(jìn)作用。GAPLINC通過(guò)調(diào)控依賴CD44的腫瘤細(xì)胞來(lái)促進(jìn)EMT轉(zhuǎn)化[31]。LNCRNA-ATB：TGF-β激活A(yù)TB的活性，而ATB則競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-200c，并且上調(diào)了ZEB1以及ZNF-217的水平，通過(guò)調(diào)控mRNA促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT轉(zhuǎn)化[32]。RUNX1-IT1：在胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中呈現(xiàn)高表達(dá)。參與了胃癌細(xì)胞EMT轉(zhuǎn)化，侵襲及轉(zhuǎn)移，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[33]。尿路上皮癌相關(guān)抗原1(UCA1)：位于19p13.12染色體，在胃癌組織中高表達(dá)，UCA1上調(diào)p18/HBx進(jìn)而促腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)復(fù)制[34]。

2.2 與EMT相關(guān)在胃癌組織中表達(dá)降低的lncRNA

2.2.1 LET LET在肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌以及胃癌的癌旁組織中的表達(dá)量低于正常組織[35-36]，是胃癌、膀胱癌的獨(dú)立預(yù)后因素。敲除LET可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移[35]。已經(jīng)明確低氧是誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生EMT及轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵性事件。LET基因調(diào)控EMT作用依賴于影響缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF1α)基因的表達(dá)。LET特異性結(jié)合NF90，使NF90降解，而NF90可以正調(diào)控HIF1α，也就是LET間接的調(diào)控HIF1α的轉(zhuǎn)錄。反之亦然，高表達(dá)HIF1α可以調(diào)控HDAC3,達(dá)到抑制LET基因表達(dá)的目的[37]。

2.2.2 MEG3 MEG3在多種惡性腫瘤中呈低表達(dá)水平，過(guò)表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞系的增殖，證明了MEG3具有抑癌基因的作用[38]。MEG3的表達(dá)可以降低轉(zhuǎn)移、侵襲及細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤生長(zhǎng)[39]。MEG3與EZH2競(jìng)爭(zhēng)相同下游通路靶點(diǎn)并且通過(guò)介導(dǎo)DNA-RNA三鏈結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)TGFβ通路參與EMT。MEG3能激活依賴與非依賴P53通路的活性而發(fā)揮作用，而P53與EMT密切相關(guān)，通過(guò)β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)EMT的調(diào)控作用。MEG3在胃癌細(xì)胞中發(fā)揮了與癌基因miR-181的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性作用。另外，MEG3與miRNA之間也存在著串話。比如，沉默miR-148a可以增加DNMT1的表達(dá)，導(dǎo)致MEG3的異常甲基化而抑制MEG3的表達(dá)水平,從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞繁殖[40]。

2.3 其他lncRNA

2.3.1 BANCR BANCR是一個(gè)長(zhǎng)度為693 bp的lncRNA，位于第9號(hào)染色體，在黑色素瘤、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌以及胃癌組織中過(guò)表達(dá)，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)黑色素瘤中如果敲除BANCR可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)[41]。然而， BANCR在肺癌中表達(dá)低于其周圍正常組織，敲除該基因可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[42]。經(jīng)過(guò)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)BANCR在胃癌組織中的表達(dá)高于正常胃組織，BANCR的表達(dá)與不良預(yù)后及腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)正相關(guān)[43]。

2.3.2 SPRY4-IT1 SPRY4-IT1位于5q31.3基因，長(zhǎng)度為687 nt。黑色素瘤、肺癌以及食管癌組織中SPRY4-IT1均呈現(xiàn)高表達(dá)[44]。敲除該基因可以導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)抑制以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)生。相反的，在非小細(xì)胞肺癌組織中該基因呈現(xiàn)出低表達(dá)，類似于抑癌基因的作用[45]。目前SPRY4-IT1在胃癌細(xì)胞及組織中的表達(dá)水平有爭(zhēng)議。Xie等[46]發(fā)現(xiàn)SPRY4-IT1在胃癌組織中呈低表達(dá)特點(diǎn)，然而，Peng等[47]發(fā)現(xiàn)SPRY4-IT1在胃癌組織中的表達(dá)水平是上升的。Xie等[46]發(fā)現(xiàn)SPRY4-IT1水平的上升，在細(xì)胞系SGC7901及BGC823中阻礙腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲。然而，敲除SPRY4-IT1則起到促進(jìn)發(fā)展的作用。這在胃癌模型小鼠實(shí)驗(yàn)得出相同的結(jié)果，SPRY4-IT1的升高可以抑制胃癌轉(zhuǎn)移。就其理論依據(jù)，過(guò)表達(dá)SPRY4-IT1可以增加E-cadhern表達(dá)，降低Vimentin表達(dá)，敲除SPRY4-IT1則得到相反的結(jié)果。有意思的是，Peng等[47]得出的結(jié)論剛好相反，他們發(fā)現(xiàn)SPRY4-IT1表達(dá)水平的降低可以促進(jìn)胃癌侵襲及轉(zhuǎn)移，促進(jìn)EMT轉(zhuǎn)化，而且還發(fā)現(xiàn)在胃癌細(xì)胞系及胃癌組織中SPRY4-IT1抑制cyclin D1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP2)及MMP9的下調(diào)。cyclin D1參與細(xì)胞生長(zhǎng)周期的調(diào)控，MMPs參與多種腫瘤生物學(xué)行為，特別是血管調(diào)節(jié)和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[48]。SPRY4-IT1通過(guò)調(diào)節(jié)cyclin D1、MMP-2及MMP-9控制胃癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移。因此，需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)明確胃癌EMT中l(wèi)ncRNA的精確作用機(jī)制。

3 小結(jié)

越來(lái)越多的研究開(kāi)始針對(duì)lncRNA在腫瘤中的功能進(jìn)行了研究，lncRNA不再被視為“垃圾”或“噪音”成份。不可否認(rèn)，相比miRNA來(lái)說(shuō)，對(duì)于lncRNA生物學(xué)行為的了解還屬于初級(jí)階段。腫瘤的EMT、侵襲及轉(zhuǎn)移機(jī)制非常復(fù)雜，是細(xì)胞內(nèi)多個(gè)分子多個(gè)環(huán)節(jié)失調(diào)的結(jié)果，導(dǎo)致我們至今仍有很多謎團(tuán)無(wú)法揭開(kāi)。本文著重總結(jié)lncRNA在胃癌EMT中的重要生物學(xué)行為，然而只有幾個(gè)lncRNAs進(jìn)行了詳細(xì)的細(xì)胞系及胃癌小鼠模型研究。到底EMT轉(zhuǎn)化過(guò)程中l(wèi)ncRNA在人體內(nèi)如何串話，如何受到其他基因的調(diào)控，如何確定到底哪些基因和分子參與其中，這些基因又是如何發(fā)揮作用的，都是尚待解決的難題。總之，目前的研究為理解lncRNA在胃癌轉(zhuǎn)移中所起的功能提供了新的研究思路，我們期待更好的技術(shù)與研究工具來(lái)挖掘和分析lncRNA的功能特點(diǎn)，更深入了解lncRNA與胃癌發(fā)生、EMT以及腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)與胃癌特異相關(guān)的lncRNA，用來(lái)幫助臨床早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療胃癌，更希望能夠通過(guò)lncRNA找到治愈晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的方法。

[1] FERLAY J,SOERJOMATARAM I,DIKSHIT R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide: sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer.,2015,136(5):E359-E386.

[2] HANAHAN D,WEINBERG RA.Hallmarks of cancer: the next generation[J].Cell,2011,144(5):646-674.

[3] YE X,WEINBERG RA.Epithelial-mesenchymal plasticity: A central regulator of cancer progression[J].Trends Cell Biol,2015,25(11):675-686.

[4] LAMOUILLE S,XU J,DERYNCK R.Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2014,15(3):178-196.

[5] KUNG JT,COLOGNORI D,LEE JT.Long noncoding RNAs: past,present,and future[J].Genetics,2013,193(3):651-669.

[6] 張彬彬,殷媛,黃朝暉.長(zhǎng)鏈非編碼RNA在腫瘤中的研究進(jìn)展[J].腫瘤防治研究,2014,41(6):4-7.

[7] DJEBALI S,DAVIS CA,MERKEL A,et al.Landscape of transcription in human cells[J].Nature,2012,489(7414):101-108.

[8] GUO X,XIA J,DENG K.Long non-coding RNAs: emerging players in gastric cancer [J].Tumour Biol,2014,35(11):10591-10600.

[9] MUERS M.RNA: Genome-wide views of long non-coding RNAs[J].Nat Rev Genet,2011,12(11):3213-3223.

[10]YANG F,ZHANG L,HUO X,et al.Long noncoding RNA high expression in hepatocellular carcinoma facilitates tumor growth through enhancer of zeste homolog 2 in humans[J].Hepatology,2011,54(5):1679-1689.

[11]BRACONI C,KOGURE T,VALERI N,et al.microRNA-29 can regulate expression of the long non-coding RNA gene MEG3 in hepatocellular cancer[J].Oncogene,2011,30(47):4750-4756.

[12]KOGO R,SHIMAMURA T,MIMORI K,et al.Long noncoding RNA HOTAIR regulates polycomb-dependent chromatin modification and is associated with poor prognosis in colorectal cancers[J].Cancer Res,2011,71(20):6320-6326.

[13]JI P,DIEDERICHS S,WANG W,et al.MALAT-1,a novel noncoding RNA,and thymosin beta4 predict metastasis and survival in early-stage non-small cell lung cancer[J].Oncogene,2003,22(39):6087-6097.

[14]FLOCKHART RJ,WEBSTER DE,QU K,et al.BRAFV600E remodels the melanocyte transcriptome and induces BANCR to regulate melanoma cell migration[J].Genome Res,2012,22(6):1006-1014.

[15]DHAMIJA S,DIEDERICHS S.From junk to master regulators of invasion: lncRNA functions in migration,EMT and metastasis[J].Int J Cancer,2016,139(2):269-280.

[16]YANG F,BI J,XUE X,et al.Up-regulated long non-coding RNA H19 contributes to proliferation of gastric cancer cells[J].FEBS J,2012,279(17):3159-3165.

[17]ZHANG EB,HAN L,YIN DD,et al.c-Myc-induced,long,noncoding H19 affects cell proliferation and predicts a poor prognosis in patients with gastric cancer[J].Med Oncol,2014,31(5):155-165.

[18]ZHUANG M,GAO W,XU J,et al.The long non-coding RNA H19-derived miR-675 modulates human gastric cancer cell proliferation by targeting tumor suppressor RUNX1[J].Biochem Biophys Res Commun,2014,448(3):315-322.

[19]PARK SM,GAUR AB,LENGYEL E,et al.The miR-200 family determines the epithelial phenotype of cancer cells by targeting the E-cadherin repressors ZEB1 and ZEB2 [J].Genes Dev,2008,22(7):894-907.

[20]SENDI P,ZIMMERLI W.The interaction between miR-141 and lncRNA-H19 in regulating cell proliferation and migration in gastric cancer[J].Cell Physiol Biochem,2015,36(4):1440-1452.

[21]GUPTA RA,SHAH N,WANG KC,et al.Long noncoding RNA HOTAIR reprograms chromatin state to promote cancer metastasis [J].Nature,2010,464(7291):1071-1076.

[22]KIM K,JUTOORU I,CHADALAPAKA G,et al.Hotair is a negative prognostic factor and exhibits pro-oncogenic activity in pancreatic cancer[J].Oncogene,2012,32(13):1616-1625.

[23]S?RENSEN KP,THOMASSEN M,TAN Q,et al.Long non-coding RNA HOTAIR is an independent prognostic marker of metastasis in estrogen receptor-positive primary breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2013,142(3):529-536.

[24]XU D,YANG F,YUAN JH,et al.Long noncoding RNAs associated with liver regeneration 1 accelerates hepatocyte proliferation during liver regeneration by activating Wnt/β-catenin signaling[J].Hepatology,2013,58(2):739-751.

[25]ZHAO Y,GUO Q,CHEN J,et al.Role of long non-coding RNA HULC in cell proliferation,apoptosis and tumor metastasis of gastric cancer: a clinical and in vitro investigation[J].Oncol Rep,2013,31(1):358-364.

[26]WANG J,LIU X,WU H,et al.CREB up-regulates long non-coding RNA,HULC expression through interaction with microRNA-372 in liver cancer [J].Nucleic Acids Res,2010,38(16):5366-5383.

[27]YANG F,XUE X,BI J,et al.Long noncoding RNA CCAT1,which could be activated by c-Myc,promotes the progression of gastric carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol,2013,139(3):437-445.

[28]LING H,SPIZZO R,ATLASI Y,et al.CCAT2,a novel noncoding RNA mapping to 8q24,underlies metastatic progression and chromosomal instability in colon cancer [J].Genome Res,2013,23(9):1446-1461.

[29]REDIS RS,SIEUWERTS AM,LOOK MP,et al.CCAT2,a novel long non-coding RNA in breast cancer: expression study and clinical correlations [J].Oncotarget,2013,4(10):1748-1762.

[30]WANG CY,HUA L,YAO KH,et al.Long non-coding RNA CCAT2 is up-regulated in gastric cancer and associated with poor prognosis[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(1):779-785.

[31]MASSAGUé J.TGFbeta in Cancer[J].Cell,2008,134(2):215-230.

[32]SABE H.Cancer early dissemination: cancerous epithelial-mesenchymal transdifferentiation and transforming growth factor β signalling [J].J Biochem,2011,149(6):633-639.

[33]RENNERT J,COFFMAN J A,MUSHEGIAN AR,et al.The evolution of Runx genes I.A comparative study of sequences from phylogenetically diverse model organisms[J].BMC Evol Biol,2003,3(1):1-11.

[34]WANG T,YUAN J,FENG N,et al.Hsa-miR-1 downregulates long non-coding RNA urothelial cancer associated 1 in bladder cancer[J].Tumour Biol,2014,35(10):10075-10084.

[35]ZHAI W,LI X,WU S,et al.Microarray expression profile of lncRNAs and the upregulated ASLNC04080 lncRNA in human endometrial carcinoma[J].Int J Oncol,2015,46(5):2125-2137.

[36]YANG J,LIN J,LIU T,et al.Analysis of lncRNA expression profiles in non-small cell lung cancers(NSCLC) and their clinical subtypes [J].Lung Cancer,2014,85(2):110-115.

[37]MA MZ,KONG X,WENG MZ,et al.Long non-coding RNA-LET is a positive prognostic factor and exhibits tumor-suppressive activity in gallbladder cancer[J].Mol Carcinog,2015,54(11):1397-1406.

[38]WANG P,REN Z,SUN P.Overexpression of the long non-coding RNA MEG3 impairs in vitro glioma cell proliferation[J].J Cell Biochem,2012,113(6):1868-1874.

[39]Zhou Y,Zhong Y,Wang Y,et al.Activation of p53 by MEG3 non-coding RNA[J].J Biol Chem,2007,282(34):24731-24742.

[40]YAN J,GUO X,XIA J,et al.MiR-148a regulates MEG3 in gastric cancer by targeting DNA methyltransferase 1[J].Med Oncol,2014,31(3):1-7.

[41]LI R,ZHANG L,JIA L,et al.Long non-coding RNA BANCR promotes proliferation in malignant melanoma by regulating MAPK pathway activation[J].PLoS One,2014,9(6):e100893.

[42]JIANG W,ZHANG D,XU B,et al.Long non-coding RNA BANCR promotes proliferation and migration of lung carcinoma via MAPK pathways[J].Biomed Pharmacother,2015,69:90-95.

[43]LI L,ZHANG L,ZHANG Y,et al.Increased expression of LncRNA BANCR is associated with clinical progression and poor prognosis in gastric cancer [J].Biomed Pharmacother,2015,72:109-112.

[44]XIE HW,WU QQ,ZHU B,et al.Long noncoding RNA SPRY4-IT1 is upregulated in esophageal squamous cell carcinoma and associated with poor prognosis[J].Tumour Biol,2014,35(8):7743-7754.

[45]SUN M,LIU XH,LU KH,et al.EZH2-mediated epigenetic suppression of long noncoding RNA SPRY4-IT1 promotes NSCLC cell proliferation and metastasis by affecting the epithelial-mesenchymal transition [J].Cell Death Dis,2014,5(6):e1298.

[46]XIE M,NIE FQ,SUN M,et al.Decreased long noncoding RNA SPRY4-IT1 contributing to gastric cancer cell metastasis partly via affecting epithelial-mesenchymal transition[J].J Transl Med,2015,13(1):1-11.

[47]PENG W,WU G,FAN H,et al.Long noncoding RNA SPRY4-IT1 predicts poor patient prognosis and promotes tumorigenesis in gastric cancer[J].Tumour Biol,2015,36(9):6751-6758.

[48]KLEIN G,VELLENGA E,FRAAIJE MW,et al.The possible role of matrix metalloproteinase(MMP)-2 and MMP-9 in cancer,e.g.acute leukemia[J].Crit Rev Oncol Hematol,2004,50(2):87-100.

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：81472714)；河南省醫(yī)學(xué)科技公關(guān)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(編號(hào)：201502027)

曹亮(1976-)，女，博士在讀，主治醫(yī)師，主要從事消化道腫瘤研究。

沈孝坤(1983-)，男，博士，教授，研究員，主要從事消化道腫瘤研究。E-mail: shenven@126.com 陳小兵(1972-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床、教學(xué)、科研工作。E-mail：2290773710@qq.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.031

R735.2；R730.23

A

1673-5412(2017)02-0176-05

2016-12-30)