糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性動脈粥樣硬化與血管衰老

張曉明， 郭景春， 周厚廣*

1. 復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院老年病科，國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海 200040 2. 復(fù)旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院神經(jīng)生物實驗室，上海 200030

·綜 述·

糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性動脈粥樣硬化與血管衰老

張曉明1， 郭景春2， 周厚廣1*

1. 復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院老年病科，國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海 200040 2. 復(fù)旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院神經(jīng)生物實驗室，上海 200030

血管衰老是嚴重影響人類健康和生活質(zhì)量的最常見老年疾病之一，可發(fā)生于全身多種血管，如主動脈、冠狀動脈、腦內(nèi)血管以及周圍血管等。動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是血管衰老的主要病理基礎(chǔ)，多種危險因素可促進AS的發(fā)生發(fā)展。糖脂穩(wěn)態(tài)失衡引發(fā)的AS與老年性血管衰老密切相關(guān)，在老年血管性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS作為血管病變的發(fā)病基礎(chǔ)，如何參與血管衰老，二者之間如何相互影響，是目前學術(shù)界研究的熱點。本文就糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS與血管衰老的相關(guān)性及其研究進展進行簡要綜述，以期幫助臨床重新認識血管衰老并對其進行早期干預(yù)。

血管衰老；糖脂穩(wěn)態(tài)失衡；動脈粥樣硬化；2型糖尿病

2015年，我國60歲以上人口已達2.22億，占總?cè)丝诘?6.15%。預(yù)計到2020年，中國老年人口將達到2.48億，老齡化水平達到17.17%，接近深度老齡化社會。人口老齡化趨勢加劇帶來的健康問題日益增多，包括：心腦血管疾病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)、神經(jīng)退行性疾病、骨質(zhì)疏松癥以及癌癥等[1]。其中，T2DM作為最常見的老年慢性病之一，中國的患病人數(shù)已達1.2億，為世界第一。T2DM患者普遍伴發(fā)心腦血管已成為威脅老年人群預(yù)期壽命和生活質(zhì)量的最嚴重問題之一。T2DM是心腦血管疾病最重要的獨立危險因素之一[2]。由該病引發(fā)的心腦血管疾病又稱為糖尿病性心腦血管病(diabetic cardiovascular and cerebrovascular disease, DCCD)，后者已成為T2DM患者致死、致殘的首要原因。糖脂代謝穩(wěn)態(tài)是生物體實現(xiàn)正常生理功能的基礎(chǔ)，而T2DM患者普遍存在糖脂代謝穩(wěn)態(tài)失衡，但其內(nèi)在機制尚未完全明確。由糖脂穩(wěn)態(tài)失衡為主因所致的AS稱為糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS。糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS是糖尿病性血管衰老及其血管病變的病理基礎(chǔ)，但糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS與血管衰老之間是否存在因果關(guān)系，二者是如何引發(fā)DCCD并促進其發(fā)生發(fā)展的，目前學術(shù)界尚無統(tǒng)一觀點。本文將就上述熱點問題的研究進展作一簡要綜述。

1 糖脂穩(wěn)態(tài)失衡與AS

糖穩(wěn)態(tài)失衡包括空腹血糖受損(impaired fasting glucose, IFG)、糖耐量減低(impaired glucose tolerance, IGT)以及T2DM。T2DM患者存在胰島素抵抗(insulin resistance, IR)；也存在IRS/PI3K/AKt信號通路受損，Shc/Ras/MAPK生長信號通路代償性增強，前者具有抗AS作用，而后者可促進AS的發(fā)生發(fā)展。T2DM高血糖主要可通過激活4條途徑[3]促進血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，即：多元醇通路活性增加、晚期糖基化終末產(chǎn)物形成增多、核因子-kappa B(NF-κB)增加以及己糖胺通路活性增加。此外，高血糖還可直接抑制血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cell, VEC)增殖，誘導VEC凋亡，同時促進黏附分子表達，使單核細胞黏附于動脈VEC上，導致動脈內(nèi)膜中層增厚，從而促進糖穩(wěn)態(tài)失衡性AS的發(fā)生[4]。與非T2DM患者相比，T2DM患者缺血性卒中的發(fā)病率高2～3倍，其中伴有心血管病患者缺血性卒中的發(fā)病率是無心血管病患者的2倍[5]。

除糖穩(wěn)態(tài)失衡外，T2DM引發(fā)AS的另一主要因素是脂穩(wěn)態(tài)失衡。脂穩(wěn)態(tài)是在不同生理條件下，血液及組織中脂含量及脂代謝活動保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)，是生物體實現(xiàn)正常生理功能的基礎(chǔ)。脂質(zhì)代謝異常是T2DM患者并發(fā)DCCD的重要原因，高濃度游離脂肪酸(free fatty acids, FFA)可誘發(fā)人腦血管VEC的氧化應(yīng)激和細胞凋亡[6]，其可能機制是通過調(diào)控人類細胞周期蛋白14(human cell division cycle protein 14A, Hcdc14A)，進而調(diào)節(jié)細胞增殖與凋亡[7]。T2DM患者脂穩(wěn)態(tài)失衡主要表現(xiàn)為三酰甘油水平升高、高密度脂蛋白水平降低、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)水平升高。LDL可氧化VEC、血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)和巨噬細胞，并促進活性氧(ROS)的釋放[8]。只有當LDL被氧化為氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)時，單核細胞才會對Ox-LDL進行吞噬并形成泡沫細胞[9]，故Ox-LDL在脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS的發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。此外，T2DM患者體內(nèi)糖化LDL水平升高[10]，糖化LDL與VEC受體特異性結(jié)合能力下降，一方面導致體內(nèi)糖化LDL水平升高，另一方面可激活清道夫途徑，導致單核巨噬細胞大量吞噬糖化LDL，進而造成細胞內(nèi)脂質(zhì)積聚和血管AS斑塊形成。

2 血管衰老

血管衰老可分為多種疾病引起的病理性血管衰老和增齡導致的生理性血管衰老，在細胞水平上可見VEC、VSMC形態(tài)學異常，VEC產(chǎn)生縮血管和舒血管物質(zhì)的平衡被打破，伴隨著ROS產(chǎn)生增加[11]，在組織學上則表現(xiàn)為膠原增加、彈力纖維減少，從而導致動脈硬化和血管鈣化，最終導致動脈順應(yīng)性降低，以及灌注器官功能衰退。隨著年齡的增長，機體內(nèi)器官以及多個系統(tǒng)的自我修復(fù)能力不斷下降，特別是在心血管系統(tǒng)中，血管自我修復(fù)受到血管系統(tǒng)衰老的嚴重影響[12]。血管衰老的發(fā)病機制復(fù)雜，有炎癥學說、自噬障礙學說、端粒酶學說、DNA損傷學說以及線粒體學說等。

近年來慢性炎癥學說日益受到重視，認為血管衰老從某種程度上說是一種慢性進展性炎性過程，故也可稱為“炎性老化”[13]。適當?shù)拇傺装Y反應(yīng)狀態(tài)對機體來說是有益的，但若該狀態(tài)過激，即使其產(chǎn)生的炎性標志物僅增加2～4倍[14]，遠遠少于急性炎癥反應(yīng)，也會對機體組織造成傷害，并引起年齡及代謝相關(guān)的多種疾病，比如AS。同時，在衰老過程中，細胞以及器官功能進行性下降，線粒體功能異常，引起自噬功能明顯下降，多種研究證實衰老過程中線粒體攝取和降解不足導致ROS生成增加，激活炎性體[15]，加重炎性衰老。因此，血管衰老與糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS之間內(nèi)在關(guān)系還有待進一步闡明。

3 糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS與血管衰老

糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS同樣是以動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、粥樣斑塊形成為主要特征的慢性病理性損害，是導致缺血性心腦血管病和周圍血管疾病的主要病理基礎(chǔ)[16]。病理研究資料顯示，糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS是一種人類早年即開始的緩慢病理發(fā)展過程，其檢出率和病變嚴重程度隨年齡增高而增加，且與動脈壁的年齡性變化有關(guān)[17]。同時，在關(guān)于AS損傷的組織學研究中，也發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞確實存在衰老的形態(tài)學特征[18]。因此糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS與血管衰老之間存在密切關(guān)系。

T2DM引起的糖脂代謝失衡加速血管衰老進程，各種AS危險因素如高血糖、高血脂等，均可打破血管內(nèi)皮細胞增殖與凋亡之間的動態(tài)平衡，誘導血管內(nèi)皮細胞的損傷以及過度凋亡[19]。血管內(nèi)皮損傷后易導致血流障礙，血管中炎癥因子增加，可通過NF-κB促進VEC分泌促炎因子和黏附分子，導致內(nèi)皮功能紊亂，血管內(nèi)中膜增厚或者血管重建，動脈VSMC減少，膠原蛋白沉積，彈性蛋白破裂，血管擴張和內(nèi)徑增加，使血管彈性下降，硬度增加。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激會導致細胞自噬功能障礙[20]，阻礙血管新生，進一步加重血管AS病變。Minamino等[21]研究發(fā)現(xiàn)，存在AS人群的冠狀動脈VEC中β-半乳糖苷酶活性表達增高，提示VEC的抗衰老功能下降，引發(fā)細胞衰老，進而導致AS。AS患者頸動脈斑塊纖維帽處VSMC表現(xiàn)出明顯的衰老特征，其端粒明顯縮短，且端粒縮短程度與AS的嚴重程度密切相關(guān)[22]。

老年T2DM患者伴發(fā)的AS和血管衰老不同于非T2DM的老年血管病變患者，T2DM特有的高血糖和胰島素抵抗均可影響血管內(nèi)皮功能，使血管病變提前發(fā)生，且更具有侵襲性，可同時累及多支動脈。由于T2DM常常同時導致大血管及相關(guān)微血管病變，因此多數(shù)患者不易接受血管內(nèi)血運重建的外科治療[23]。研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的端粒酶長度較正常人群縮短，因此T2DM患者血管衰老征象較常人更加明顯[24]，而血管內(nèi)皮細胞衰老和增殖能力下降，可進一步加重T2DM患者血管內(nèi)皮功能紊亂，導致血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[25]。

4 血管衰老的干預(yù)策略

通過上述糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS與血管衰老相關(guān)性的探討不難得知，衰老雖不可逆，但可通過適當手段減慢其發(fā)生發(fā)展進程。若想預(yù)防并延緩血管衰老須從多方面入手，減輕血管衰老對機體造成的功能損傷和不良影響，改善患者生活質(zhì)量，延長預(yù)期壽命。

4.1 改善生活方式 T2DM、高血壓、高血脂、肥胖等多種代謝相關(guān)疾病的前期，均可通過改善生活方式在一定程度上預(yù)防或延緩疾病的發(fā)生發(fā)展進程，包括合理飲食、適量運動、戒煙、限量飲酒等，這些是代謝性疾病一級預(yù)防中最重要的生活方式干預(yù)手段。研究顯示，對超重或肥胖的IGT患者采用生活方式干預(yù)來控制體重，增加日常運動量，每天進行20 min以上中等強度運動，同時增加蔬菜攝入量，減少糖類和酒精的攝入，經(jīng)過6年干預(yù)，隨訪14年后該人群T2DM發(fā)生率下降達43%，有效控制疾病的發(fā)生發(fā)展[26]。而對于新診斷的T2DM患者，如果能在發(fā)病1年內(nèi)改善飲食，并積極運動，則能夠顯著降低其未來5年內(nèi)發(fā)生心腦血管疾病的風險[27]。

4.2 維持糖脂穩(wěn)態(tài)平衡 雖然改善生活方式可以很大程度上預(yù)防并減少T2DM、高血脂以及肥胖，延緩衰老等，但仍有較大部分患者單純依靠生活方式干預(yù)無法達到預(yù)期效果，因此早期的藥物干預(yù)治療亦特別重要。糖化血紅蛋白(HbA1c)做為評價2～3個月內(nèi)血糖控制水平的主要指標，在空腹血糖正常的老年人群中可以做為老年人群頸動脈粥樣硬化的亞臨床監(jiān)測指標[28]。但是在相同HbA1c患者中，血糖波動明顯者血管并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高[29]，血糖控制在正常范圍可降低T2DM患者死亡率4.6倍[30]。因此，T2DM前期及T2DM患者應(yīng)嚴格將血糖控制在正常水平。目前使用最多的口服降糖藥物是二甲雙胍，除了有良好的降糖作用外，還可以減小體質(zhì)量、改善IR、抑制AS、降低心腦血管事件[31]，延緩衰老。美國糖尿病學會(ADA)在2016年提出，經(jīng)生活方式干預(yù)以及二甲雙胍治療后，如果HbA1c≥7.0%，以及新診斷有明顯體重減輕或其他嚴重并發(fā)癥患者，應(yīng)盡早使用基礎(chǔ)胰島素。若2～3個月后，HbA1c仍不達標，加用餐前胰島素。但胰島素不良反應(yīng)較多，最常見的是低血糖反應(yīng)，此外還有過敏反應(yīng)、肥胖、IR、皮下脂肪萎縮等。

中國成人血脂防治指南指出，應(yīng)根據(jù)老年患者危險分層確定血脂目標水平及治療策略，合理使用調(diào)脂藥物，如無禁忌，應(yīng)鼓勵使用調(diào)脂藥物。對于伴有血管病的高危、極高?；颊邞?yīng)積極調(diào)脂[32]。目前調(diào)脂藥物主要以他汀類為主，該類藥物同時具有調(diào)脂、抗炎、抗栓、改善內(nèi)皮功能等抗AS作用。最新的《血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識》推薦，合并AS型心血管病老年人的調(diào)脂目標水平為LDL<1.8 mmol/L、非高密度脂蛋白水平<2.6 mmol/L。

近年來，新型藥物胰高血糖素樣肽1受體激動劑(glucagon like peptide 1 receptor agonist, GLP-1RA)的出現(xiàn)及使用讓T2DM患者獲益較多。GLP-1RA能改善多種代謝紊亂，包括強效降糖、減輕體重、控制血壓及調(diào)節(jié)血脂等[33]，可明顯改善心血管病發(fā)病的危險因素。GLP-1RA呈葡萄糖依賴性，作用于胰島β細胞和α細胞，調(diào)節(jié)激素分泌，維持血糖穩(wěn)態(tài)，減少低血糖發(fā)生率[34]。同時GLP-1可以抑制氧化應(yīng)激，減少炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，進而使動脈內(nèi)膜增生減緩，延緩糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS的發(fā)生和發(fā)展[35]。我們以往研究發(fā)現(xiàn)，還原型谷胱甘肽(glutathione, GSH)可通過調(diào)控Akt 等信號通路，減輕高糖高脂低氧等體外T2DM環(huán)境誘導的HBVEC老化及凋亡，提示GSH可能具有一定抗糖尿病性血管衰老作用[36]。同時研究還發(fā)現(xiàn)，粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)作為一種多肽細胞生長因子，對血管系統(tǒng)有保護作用，能夠促進血管新生。

綜上所述，T2DM患者普遍伴發(fā)糖脂穩(wěn)態(tài)失衡，糖脂穩(wěn)態(tài)失衡又極易誘發(fā)AS即所謂糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS，而血管衰老在糖脂穩(wěn)態(tài)失衡性AS的發(fā)生和發(fā)展機制中扮演了至關(guān)重要的角色。糖脂穩(wěn)態(tài)失衡可通過多種機制加速血管衰老進程，后者又進一步促進AS的發(fā)生發(fā)展。而AS作為DCCD的發(fā)病基礎(chǔ)反過來又促進血管衰老的發(fā)展進程，加速血管病變的發(fā)生和發(fā)展。因此，在預(yù)防和干預(yù)T2DM患者伴發(fā)糖脂穩(wěn)態(tài)失衡和血管衰老的過程中，我們應(yīng)該積極改善生活方式，密切監(jiān)測并控制血糖，合理調(diào)控血脂，努力糾正糖脂穩(wěn)態(tài)失衡，減慢血管衰老進程，預(yù)防或延緩AS的發(fā)生和發(fā)展，從而減少DCCD等糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生，提高T2DM患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Correlation between glycolipid homeostasis imbalance atherosclerosis and vascular aging

ZHANG Xiao-ming1, GUO Jing-chun2, ZHOU Hou-guang1*

1. Department of Geriatrics, National Research Center for Geriatric Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China 2. Laboratory of Neurobiology, School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200030, China

Vascular aging is one of the most common diseases, which affect human health and quality of life. It can occur in a variety of blood vessels, such as aorta, coronary artery, cerebral vessels and peripheral blood vessels. Atherosclerosis (AS) is the main pathological basis of vascular aging, and many risk factors can promote the development of AS. AS caused by the imbalance of glucose and lipid homeostasis is closely related to vascular aging, and plays an important role in the development of vascular diseases in the elderly. As a basis for the development of vascular disease, how AS participates in vascular aging and how AS and vascular aging influence each other are hot research topics in the academic field at present. This paper reviews the correlation between glucose-lipid homeostasis imbalance AS and vascular aging, and research progress. It is hoped that it will contribute to the understanding of vascular aging so as to provide early intervention.

vascular aging; glycolipid homeostasis imbalance; atherosclerosis; type 2 diabetes mellitus

2017-02-15 [接受日期] 2017-04-10

國家自然科學基金面上項目(81170322，81571361)，上海市自然科學基金面上項目(11ZR1405300)，上海市人才發(fā)展資金資助計劃(2012052). Supported by National Natural Science Foundation of China (81170322,81571361), Natural Science Foundation of Shanghai (11ZR1405300) , and Shanghai Talent Development Fund (2012052).

張曉明，碩士生. E-mail: Zxming29@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-52887280, E-mail: zhg7376@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170214

R 543.5

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