血小板致動脈粥樣硬化作用機(jī)制的研究進(jìn)展

陳 婧， 宋亞楠， 黃浙勇

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科, 上海市心血管病研究所，上海 200032

·綜述·

血小板致動脈粥樣硬化作用機(jī)制的研究進(jìn)展

陳 婧， 宋亞楠， 黃浙勇*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科, 上海市心血管病研究所，上海 200032

血小板是由骨髓巨核細(xì)胞生成的一類重要血細(xì)胞，主要參與機(jī)體止血、凝血、血栓形成及器官移植排斥等，且在維持機(jī)體血管損傷修復(fù)平衡、保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面起重要作用。血小板還可與多種細(xì)胞及因子結(jié)合，參與級聯(lián)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成。血小板通過各種表面受體、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、多種細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)其功能。血小板及相關(guān)分子的研究和應(yīng)用，對于闡述動脈粥樣硬化病變的發(fā)生機(jī)制十分重要，在監(jiān)測心血管事件的發(fā)生發(fā)展中具有潛在的應(yīng)用前景。

血小板；動脈粥樣硬化；細(xì)胞因子；分子成像

血小板源于骨髓巨核細(xì)胞，廣泛參與機(jī)體多種生理與病理反應(yīng)，如止血級聯(lián)反應(yīng)、免疫炎癥、血管修復(fù)新生[1-2]。同時，血小板及相關(guān)細(xì)胞因子也可導(dǎo)致動脈粥樣硬化，在致死性心血管事件的發(fā)生過程中扮演重要角色。

1 血小板的主要生理及病理功能

1.1 參與止血 血管損傷后，血小板分泌產(chǎn)物促進(jìn)血管收縮，減慢血流速度，促進(jìn)多種凝血相關(guān)因子釋放，使血小板黏附、激活、聚集，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成和血液凝固。此外，血管損傷后，血小板黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，填補(bǔ)血管損傷后留下的空隙，并融入血管內(nèi)皮細(xì)胞，在保證血管壁正常通透性的同時對其進(jìn)行修復(fù)。

1.2 參與免疫炎癥反應(yīng) 外周血循環(huán)中出現(xiàn)病原體時，血小板Toll樣受體(TLR)表達(dá)可增多，加速血小板捕捉、綁定病原體[3]；隨后，激活的血小板通過各類細(xì)胞因子和趨化因子，動員各類免疫細(xì)胞并與之相互作用，促進(jìn)其發(fā)揮效應(yīng)，如血小板招募吞噬細(xì)胞將病原體清除或直接分泌抗菌介質(zhì)殺死細(xì)菌。

1.3 參與腫瘤生成 血小板在惡性腫瘤的生長過程中也發(fā)揮重要作用[4]。血小板可以刺激毛細(xì)血管基底膜基質(zhì)的增長，促進(jìn)血管形成，加速腫瘤生長。血小板進(jìn)入腫瘤脈管系統(tǒng)后，受到腫瘤組織分泌物的影響，容易滯留，導(dǎo)致機(jī)體凝血功能異常。因此，癌癥患者常出現(xiàn)異常出凝血癥狀，同時血栓栓塞事件(如深靜脈血栓和肺栓塞)的發(fā)生風(fēng)險增加。

2 血小板相關(guān)細(xì)胞因子致動脈粥樣硬化作用

血小板在動脈粥樣硬化發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其相關(guān)細(xì)胞因子參與促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成的過程[5-6]。

2.1 CD40/CD40L CD40是與T細(xì)胞和B細(xì)胞功能有關(guān)的一種表面抗原，表達(dá)于B細(xì)胞、活化的單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、造血祖細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞系。CD40可以調(diào)節(jié)非受體型酪氨酸蛋白激酶(如Lyn、Fyn等)的活性，還可以活化PI3K、磷酯酶Cg 2、 Rel/NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)Bcl-xl、Cdk4和Cdk6蛋白表達(dá)。

血小板-血管內(nèi)皮細(xì)胞共聚體形成：CD40L可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放或上調(diào)趨化因子(如CCL2，CCL5)、黏附分子(如ICAM-1，VCAM-1)、金屬蛋白酶(如MMP-1/2/3/9)和組織因子等，促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生或介導(dǎo)血小板-內(nèi)皮細(xì)胞共聚體形成。該共聚體通過招募白細(xì)胞，加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化形成。

血小板-白細(xì)胞共聚體的形成：雖然CD40與血小板激活、聚集無關(guān)，但當(dāng)血小板缺乏CD40時，白細(xì)胞招募明顯受損，血小板-白細(xì)胞共聚體形成并釋放趨化因子CD40L[11]。在Apoe基因敲除小鼠模型中分別注入CD40-和CD40+的血小板，發(fā)現(xiàn)CD40-模型中白細(xì)胞黏附明顯減少，動脈粥樣硬化斑塊及脂質(zhì)核心相對較小，病變處血小板-白細(xì)胞共聚體、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及膠原蛋白少于CD40+模型，IL-1β水平降低(IL-1β主要由血小板刺激白細(xì)胞分泌)[12]。CD40L激活CD40后，二者相互作用，促進(jìn)B細(xì)胞增殖，產(chǎn)生免疫球蛋白，引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)生血小板-血管內(nèi)膜-白細(xì)胞交互反應(yīng)， 促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展[12]。

血小板在血管損傷后會率先應(yīng)答并招募白細(xì)胞到炎癥組織[13]。血小板CD40、CD40L產(chǎn)生不足時，白細(xì)胞黏附血栓的效率明顯降低；用抗CD40L抗體治療血栓時，血栓附近白細(xì)胞招募幾乎停止。當(dāng)機(jī)體缺乏CD40L或CD40時，機(jī)體形成的動脈粥樣硬化病變多為穩(wěn)定小斑塊[8]。

此外，CD40-CD40L復(fù)合物還被視為心肌梗死早期標(biāo)志物。當(dāng)急性心肌梗死發(fā)生時，循環(huán)中CD40-CD40L濃度會迅速升高[10]。

2.2 趨化因子配體4(CXCL4)和趨化因子5(CCL5) CXCL4是由血小板釋放的趨化因子之一，主要激活CXCR3受體發(fā)揮作用。生理狀態(tài)下，血漿CXCL4水平遠(yuǎn)高于其他趨化因子。高濃度CXCL4可抑制先天性和獲得性免疫細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[14]。CXCL4在人動脈粥樣硬化病變的早期和晚期均有表達(dá)，并已證實(shí)其表達(dá)與臨床癥狀嚴(yán)重程度成正比。CXCL4缺乏小鼠模型中，動脈粥樣硬化病變較小且巨噬細(xì)胞浸潤較少[15]。此外，在T細(xì)胞與血小板交互作用中，CXCL4扮演重要角色[15-16]。

CCL5是血小板轉(zhuǎn)錄過程中表達(dá)量最多的趨化因子，主要激活CCR5和CCR1受體。血漿CCL5水平升高可使血小板數(shù)增多、平均血小板體積增加，P-選擇素激活，白細(xì)胞-血小板復(fù)合物也隨之增多，從而加速動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[17]。通過藥物阻滯小鼠模型體內(nèi)的CCR5，可以減少動脈硬化的發(fā)生[17]。

今年3月，全國政協(xié)委員、中華全國供銷合作總社黨組成員、理事會副主任楊建平首次將中國鉀鹽產(chǎn)業(yè)發(fā)展提升到“兩會”高度，引起行業(yè)關(guān)注。他建議，統(tǒng)籌利用國內(nèi)國外兩種資源，解決我國“缺鉀”問題。他提出，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)國內(nèi)鉀鹽資源保護(hù)性開發(fā)，加大對“境外找鉀”的戰(zhàn)略統(tǒng)籌和引導(dǎo)扶持，提升我國在國際鉀肥供應(yīng)中的話語權(quán)，保障我國鉀肥長期穩(wěn)定供應(yīng)和農(nóng)業(yè)戰(zhàn)略安全。他建議，依托“一帶一路”國際合作，統(tǒng)籌規(guī)劃、有序引導(dǎo)中國企業(yè)“走出去”實(shí)施境外鉀鹽開發(fā)。

將活化的血小板與炎性細(xì)胞共培養(yǎng)時，一方面，血小板分泌CXCL4、CCL5增加，CXCL4-CCL5復(fù)合物形成增多，促進(jìn)CXCL4誘導(dǎo)CCL5觸發(fā)單核細(xì)胞反應(yīng)；另一方面，炎性細(xì)胞增殖擴(kuò)散等過程受到CXCL4調(diào)節(jié)，CXCL4通過限制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞凋亡以促進(jìn)其生存。缺乏巨噬細(xì)胞集落刺激因子時，單核細(xì)胞表型改變，分化為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。 CXCL4誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)出一個不同亞型，這種類型的巨噬細(xì)胞被稱為4型巨噬細(xì)胞，與動脈粥樣硬化關(guān)系密切[18]。

CD163是血紅蛋白-結(jié)合珠蛋白的清道夫受體復(fù)合物，在清除血紅蛋白中起著重要的作用。血紅素加氧酶-1(HMOX-1)具有預(yù)防動脈粥樣硬化的作用，在HMOX-1缺失小鼠模型中，巨噬細(xì)胞保護(hù)小鼠免受肥胖誘導(dǎo)的炎癥和胰島素抵抗的傷害，動脈硬化發(fā)生減少。CXCL4可通過下調(diào)CD163表達(dá)抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成。而缺乏CD163的巨噬細(xì)胞吞噬血紅蛋白-結(jié)合珠蛋白后不能上調(diào)HMOX-1[19]。因此，CXCL4具有間接調(diào)節(jié)HMOX-1的作用。

此外，CXCL4還可通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞招募脂質(zhì),吸收氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成增多，加速動脈粥樣硬化形成。

2.3 血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa、GPⅠbα、GPⅠb-Ⅸ及vWF因子 活化的血小板發(fā)揮黏附作用時，需要借助其他細(xì)胞因子來完成。整合素GPⅡb /Ⅲa(αⅡbβ3)在血小板黏附過程中起重要作用。Massberg等[20]研究發(fā)現(xiàn)，缺失αⅡbβⅢ時血小板無法黏附到apoE-/-小鼠動脈內(nèi)皮細(xì)胞上。GPⅠb-Ⅸ復(fù)合體與vWF因子結(jié)合是血小板體外激活的關(guān)鍵步驟。GPⅠb-Ⅸ缺乏或功能障礙會導(dǎo)致Bernard-Soulier綜合征，患者表現(xiàn)為出凝血功能紊亂等癥狀。Zhou 等[21]研究表明，在GPⅠbα表達(dá)功能異常的小鼠模型中，動脈粥樣硬化發(fā)生率明顯下降。因此，阻滯GPⅡb/Ⅲa 或 GPⅠbα，均會減少單核細(xì)胞招募，從而減少動脈粥樣硬化發(fā)生。此外，vWF也具有調(diào)節(jié)血小板黏附并參與動脈粥樣化病變形成的功能。注入vWF后，小鼠模型中促炎介質(zhì)表達(dá)增多，ICAM-1、MMP-9和髓過氧物酶升高，中性粒細(xì)胞招募增多。

抑制上述物質(zhì)交互作用，可能會減少動脈粥樣硬化形成[22]。研究[22]模擬了遺傳性血小板疾病，如血小板無力癥[由GPⅡb和(或)GPⅢa異常引起]，導(dǎo)致血小板對多種誘聚劑(如腺苷二磷酸、凝血酶、膠原等)的先天性遺傳性無聚集或反應(yīng)減低。超聲示，血小板無力癥患者中超過半數(shù)出現(xiàn)頸動脈斑塊。結(jié)果提示，減少GPⅡb /Ⅲa并未消除動脈粥樣硬化的發(fā)生。因此，動脈粥樣硬化過程中，由GPⅡb /Ⅲa介導(dǎo)的與血管壁相互作用的血小板似乎可以由其他血小板取代。

2.4 其他細(xì)胞因子 (1)CXCL12又稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α(SDF-1α)，主要存儲于血小板α-顆粒。CXCL12通過CXCR4和CXCR7定位于血管內(nèi)皮和平滑肌祖細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)平衡[23]。血小板激活后通過釋放大量CXCL12，表達(dá)CXCR4和CXCR7增多，促使平滑肌祖細(xì)胞被動員進(jìn)入血管壁，使動脈粥樣硬化斑塊形成加速、新生血管增多。CXCL12的釋放加速膠原蛋白激活或內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和分化。血漿中CXCL12處于較高水平時可以預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗死的易感風(fēng)險。(2)CXCL5具有促進(jìn)血管硬化、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出和調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞形成的能力[24]。(3)巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF) 是類似于CXCL8的二聚體，參與綁定并激活CXC趨化因子受體，存儲于血小板α-顆粒之中，與血小板激活相關(guān)[25]，對動脈粥樣化形成發(fā)揮促進(jìn)作用。(4)CXCL16 是唯一包含1個跨膜域的趨化因子。CXCL16是由多種細(xì)胞表達(dá)的炎癥標(biāo)志物，與動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈綜合征有關(guān)。裂解的CXCL16可以作為T細(xì)胞趨化因子附著于細(xì)胞膜，轉(zhuǎn)變?yōu)轲じ绞荏w和胞飲氧化脂蛋白。敲除CXCL16的小鼠模型中，細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出明顯減少，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞歸巢效應(yīng)增強(qiáng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化[26]。急性冠脈綜合征中，CXCL16在外周血中含量增多，同時活化血小板上調(diào)。

3 血小板促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成的影響因素

3.1 血脂對血小板的影響 血脂是動脈粥樣硬化的危險因素。膽固醇代謝異常會影響血小板數(shù)量和功能。高膽固醇血癥增加動脈粥樣硬化和血栓形成的風(fēng)險。

研究[27]發(fā)現(xiàn)，血漿脂質(zhì)水平特別是非高密度脂蛋白(non-HDL)水平升高可動員骨髓造血祖細(xì)胞，促進(jìn)骨髓造血，使巨核細(xì)胞數(shù)量增加，血小板增多、增大。未脂化的膽固醇增多還可促進(jìn)循環(huán)中的血小板更新和清除，導(dǎo)致新生血小板及未成熟血小板增多。

血漿膽固醇還可以調(diào)節(jié)血小板活化狀態(tài)。高膽固醇血癥患者活化血小板常增多，凝血功能增強(qiáng)，機(jī)制如下：(1)高脂血癥時氧化低密度脂蛋白或氧化磷脂增加，作為血小板CD36配體，激活血小板；(2)脂質(zhì)氧化后促進(jìn)源于單核細(xì)胞的促凝血微粒形成；(3)攝入膽固醇負(fù)荷量增加也可以增加血小板激活概率。高脂血癥還會縮短血小板生存周期[28]。

高膽固醇血癥時，外周血中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的數(shù)量增加，促膽固醇流出受體增加；oxLDL刺激血小板，形成血小板單核細(xì)胞聚合物(PMA)，PMA吞噬oxLDL后形成動脈粥樣硬化泡沫細(xì)胞；促使血小板黏附于平滑肌細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，促進(jìn)血小板綁定、修飾和胞飲低密度脂蛋白粒子。高密度脂蛋白(HDL)作為膽固醇受體，具有促進(jìn)膽固醇流出的作用。HDL通過減少內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)發(fā)揮抗血栓形成的作用。

3.2 糖尿病對血小板的影響 2型糖尿病患者常伴有動脈粥樣硬化。血糖激活血小板的主要機(jī)制可能有：(1)影響蛋白酶激活受體1(PAR-1)介導(dǎo)的血小板反應(yīng)[29]，促進(jìn)血小板活化；(2)高血糖癥使血小板表面糖化，影響其膜流動性，從而增強(qiáng)血小板黏附；(3)促進(jìn)蛋白激酶C(PKC)活化，加速氧化應(yīng)激，進(jìn)一步增強(qiáng)糖尿病患者血小板活化，加速血小板更新率[30]；(4)糖尿病患者胰島素缺乏，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，導(dǎo)致內(nèi)皮受損、一氧化氮升高和高血小板反應(yīng)性，促進(jìn)血小板脫粒；(5)上調(diào)血小板依賴的P2Y12反應(yīng)途徑[31]；(6)糖尿病患者代謝紊亂，尤其是肥胖、高脂血癥和全身炎癥反應(yīng)，都可獨(dú)立或協(xié)同影響血小板功能。

3.3 吸煙對血小板的影響 吸煙可以促進(jìn)血小板活化，使血漿內(nèi)血小板活化標(biāo)志物β-血栓球蛋白和血小板因子4明顯增加。尼古丁可促進(jìn)兒茶酚胺釋放，加速氧化應(yīng)激效應(yīng)，這可能是吸煙引起血小板活化的主要機(jī)制。已有研究[32]表明，抗氧化劑可以對吸煙誘導(dǎo)的損傷發(fā)揮保護(hù)作用。

吸煙可以提高血小板聚集功能。香煙煙霧暴露率增加時，血小板計(jì)數(shù)、體積均增加[33]；血脂異常進(jìn)一步增強(qiáng)血小板氧化脂質(zhì)產(chǎn)物與血小板清道夫受體CD36的結(jié)合；循環(huán)中血小板激活因子(PAF) 增加；促炎性分子增加，包括GPⅡb /Ⅲa；單核細(xì)胞表達(dá)CD40和血小板CD40L均增加。因此，吸煙可導(dǎo)致凝血功能異常[34]。

4 血小板相關(guān)分子成像

冠狀動脈造影是診斷冠狀動脈粥樣硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，超聲、MRI和CT也廣泛應(yīng)用于臨床。目前的影像手段無法在急性心血管事件發(fā)生前或斑塊破裂早期對其加以診斷。將血小板與相關(guān)細(xì)胞因子結(jié)合的特異性分子成像技術(shù)有助于提高對高危易損斑塊的發(fā)現(xiàn)[35-36]。

動脈粥樣硬化斑塊是否破裂和由此引起的心血管事件的嚴(yán)重程度取決于斑塊的特征。易損斑塊的特點(diǎn)是薄纖維帽下有較大的脂質(zhì)核心，較穩(wěn)定斑塊易重塑,尤其是多發(fā)斑塊內(nèi)易出血、新生血管形成。超聲分子成像 (UMI) 技術(shù)具有良好的空間分辨率,無電離輻射，較其他成像方式具有明顯的優(yōu)勢。微泡在生物體液和組織間可導(dǎo)致聲阻抗不同, 以此對組織顯影[37]。超聲波具有檢測單個微泡的能力。新生血管被認(rèn)為是預(yù)測斑塊破裂和內(nèi)出血的獨(dú)立因子。微泡靶向新生微血管使UMI能夠顯示動脈粥樣硬化斑塊中的出血血管。

活化血小板在血小板聚集、凝血級聯(lián)活化和血栓形成過程均發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究[38]顯示，在體內(nèi)誘導(dǎo)血栓形成模型中或體外高剪應(yīng)力條件下，微泡對GPⅡb /Ⅲa均具有靶向性，證實(shí)靶向微泡對GPⅡb/Ⅲa有高親和性。UMI可顯示動脈粥樣斑塊內(nèi)新生血管[39]，檢測活化血小板[38]，從而使動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊在造成嚴(yán)重臨床事件之前即被發(fā)現(xiàn)，這對于預(yù)防卒中或心肌梗死等嚴(yán)重心血管事件有重要作用。

磁分子磁共振成像(mMRI)使用分子靶向造影劑，可以特異性識別活化血小板[40]。mMRI 可以清晰顯示血管壁和管腔內(nèi)病變及斑塊特征，如纖維帽、斑塊內(nèi)出血、脂質(zhì)壞死核心(LRNC)、新生血管等。其中，破裂纖維帽與LRNC相關(guān)，而LRNC中高水平的膽固醇能使T2加權(quán)像增強(qiáng)，進(jìn)而提高對破裂薄纖維帽的識別。這有助于mMRI發(fā)現(xiàn)易損斑塊。

因此，分子成像不僅能提高臨床對動脈硬化形成的生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識，還可以用于監(jiān)測心臟亞臨床事件的發(fā)生發(fā)展，對于降低心血管疾病發(fā)病率和患者死亡率有潛在的應(yīng)用價值。

5 小 結(jié)

血小板作為機(jī)體重要的血細(xì)胞，除參與機(jī)體出凝血反應(yīng)、血管損傷修復(fù)等過程外，還通過與多種細(xì)胞及因子相互作用，參與炎癥級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而影響動脈粥樣硬化的形成。雖已進(jìn)行了大量的研究，血小板致動脈粥樣硬化相關(guān)分子機(jī)制尚未明確，仍需要進(jìn)一步探索。血小板相關(guān)分子影像學(xué)雖然有助于不穩(wěn)定斑塊以及急性心血管事件的早期發(fā)現(xiàn)，但尚未應(yīng)用于臨床，仍需要深入研究。

[ 1 ] GOTO S, HASEBE T, TAKAGI S. Platelets: small in size but essential in the regulation of vascular homeostasis-translation from basic science to clinical medicine [J]. Circ J, 2015,79(9): 1871-1881.

[ 2 ] XU X R, ZHANG D, OSWALD B E, et al. Platelets are versatile cells: New discoveries in hemostasis, thrombosis, immune responses, tumor metastasis and beyond [J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2016,53(6): 409-430.

[ 3 ] JENNE C N, KUBES P. Platelets in inflammation and infection[J]. Platelets, 2015,26(4): 286-292.

[ 4 ] SABRKHANY S, GRIFFIOEN A W, OUDE EGBRINK M G. The role of blood platelets in tumor angiogenesis[J]. Biochim Biophys Acta, 2011,1815(2): 189-196.

[ 5 ] PFENNIGER A, CHANSON M, KWAK B R. Connexins in atherosclerosis[J]. Biochim Biophys Acta, 2013,1828(1): 157-166.

[ 6 ] REINHART W H. Platelets in vascular disease[J]. Clin Hemorheol Microcirc, 2013,53(1-2): 71-79.

[ 7 ] TUTTOLOMONDO A, DI RAIMONDO D, PECORARO R, et al. Atherosclerosis as an inflammatory disease [J]. Curr Pharm Des, 2012,18(28): 4266-4288.

[ 8 ] LIEVENS D, ZERNECKE A, SEIJKENS T, et al. Platelet CD40L mediates thrombotic and inflammatory processes in atherosclerosis[J]. Blood, 2010,116(20): 4317-4327.

[ 9 ] VAN GILS J M, ZWAGINGA J J, HORDIJK P L. Molecular and functional interactions among monocytes, platelets, and endothelial cells and their relevance for cardiovascular diseases [J]. J Leukoc Biol, 2009,85(2): 195-204.

[10] GERDES N, SEIJKENS T, LIEVENS D, et al. Platelet CD40 exacerbates atherosclerosis by transcellular activation of endothelial cells and leukocytes [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2016,36(3): 482-490.

[11] KUIJPERS M J, MATTHEIJ N J, CIPOLLA L, et al. Platelet CD40L modulates thrombus growth via phosphatidylinositol 3-kinase β, and notviaCD40 and IκB kinase α[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2015,35(6): 1374-1381.

[12] KING S M, MCNAMEE R A, HOUNG A K, et al. Platelet dense-granule secretion plays a critical role in thrombosis and subsequent vascular remodeling in atherosclerotic mice[J]. Circulation, 2009,120(9): 785-791.

[13] JACKSON S P. Arterial thrombosis--insidious, unpredictable and deadly[J]. Nat Med, 2011,17(11): 1423-1436.

[14] VON HUNDELSHAUSEN P, PETERSEN F, BRANDT E. Platelet-derived chemokines in vascular biology [J]. Thromb Haemost, 2007,97(5): 704-713.

[15] KOENEN R R, VON HUNDELSHAUSEN P, NESMELOVA I V, et al. Disrupting functional interactions between platelet chemokines inhibits atherosclerosis in hyperlipidemic mice[J]. Nat Med, 2009,15(1): 97-103.

[16] LI N. CD4+T cells in atherosclerosis: regulation by platelets [J]. Thromb Haemost, 2013,109(6): 980-990.

[17] KARSHOVSKA E, WEBER C, VON HUNDELSHAUSEN P. Platelet chemokines in health and disease[J]. Thromb Haemost, 2013,110(5): 894-902.

[18] TILLMANN S, BERNHAGEN J, NOELS H. Arrest functions of the MIF ligand/receptor axes in atherogenesis [J]. Front Immunol, 2013,4: 115.

[19] HOPKINS P N. Molecular biology of atherosclerosis [J]. Physiol Rev, 2013,93(3): 1317-1542.

[20] MASSBERG S, SCHüRZINGER K, LORENZ M, et al. Platelet adhesionviaglycoprotein Ⅱb integrin is critical for atheroprogression and focal cerebral ischemia: aninvivostudy in mice lacking glycoprotein Ⅱb [J]. Circulation, 2005,112(8): 1180-1188.

[21] ZHOU H, RAN Y, DA Q, et al. Defective association of the platelet glycoprotein Ⅰb-ⅠX complex with the glycosphingolipid-enriched membrane domain inhibits murine thrombus and atheroma formation[J]. J Immunol, 2016,197(1): 288-295.

[22] OH C H, SHIN J I, MO S J, et al. Antiplatelet activity of L-sulforaphane by regulation of platelet activation factors, glycoprotein Ⅱb/Ⅲa and thromboxane A2 [J]. Blood Coagul Fibrinolysis, 2013,24(5): 498-504.

[23] IVINS S, CHAPPELL J, VERNAY B, et al. The CXCL12/CXCR4 axis plays a critical role in coronary artery development [J]. Dev Cell, 2015,33(4): 455-468.

[24] JICKLING G C, LIU D, ANDER B P, et al. Targeting neutrophils in ischemic stroke: translational insights from experimental studies [J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2015,35(6): 888-901.

[25] VON HUNDELSHAUSEN P, SCHMITT M M. Platelets and their chemokines in atherosclerosis-clinical applications[J]. Front Physiol, 2014,5: 294.

[26] SEIZER P, STELLOS K, SELHORST G, et al. CXCL16 is a novel scavenger receptor on platelets and is associated with acute coronary syndrome [J]. Thromb Haemost, 2011,105(6): 1112-1114.

[27] WANG N, TALL A R. Cholesterol in platelet biogenesis and activation[J]. Blood, 2016,127(16): 1949-1953.

[28] MAGWENZI S, WOODWARD C, WRAITH K S, et al. Oxidized LDL activates blood platelets through CD36/NOX2-mediated inhibition of the cGMP/protein kinase G signaling cascade[J]. Blood, 2015,125(17): 2693-2703.

[29] GREMMEL T, KOPP C W, SEIDINGER D, et al. Impact of diabetes on platelet activation in different manifestations of atherosclerosis[J]. Swiss Med Wkly, 2013,143: w13800.

[30] GUTHIKONDA S, ALVIAR C L, VADUGANATHAN M, et al. Role of reticulated platelets and platelet size heterogeneity on platelet activity after dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with stable coronary artery disease[J]. J Am Coll Cardiol, 2008,52(9): 743-749.

[31] UENO M, FERREIRO J L, TOMASELLO S D, et al. Functional profile of the platelet P2Y12 receptor signalling pathway in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease[J]. Thromb Haemost, 2011,105(4): 730-732.

[32] CSORDAS A, BERNHARD D. The biology behind the atherothrombotic effects of cigarette smoke[J]. Nat Rev Cardiol, 2013,10(4): 219-230.

[33] YARLIOGLUES M, ARDIC I, DOGDU O, et al. The acute effects of passive smoking on mean platelet volume in healthy volunteers[J]. Angiology, 2012,63(5): 353-357.

[34] LUPIA E, BOSCO O, GOFFI A, et al. Thrombopoietin contributes to enhanced platelet activation in cigarette smokers[J]. Atherosclerosis, 2010,210(1): 314-319.

[35] DUERSCHMIED D, MEISSNER M, PETER K, et al. Molecular magnetic resonance imaging allows the detection of activated platelets in a new mouse model of coronary artery thrombosis[J]. Invest Radiol, 2011,46(10): 618-623.

[36] VON ELVERFELDT D, MEISSNER M, PETER K, et al. An approach towards molecular imaging of activated platelets allows imaging of symptomatic human carotid plaques in a new model of a tissue flow chamber[J]. Contrast Media Mol Imaging, 2012,7(2): 204-213.

[37] UNGER E, PORTER T, LINDNER J, et al. Cardiovascular drug delivery with ultrasound and microbubbles [J]. Adv Drug Deliv Rev, 2014,72: 110-126.

[38] WU W, WANG Y, SHEN S, et al. In vivo ultrasound molecular imaging of inflammatory thrombosis in arteries with cyclic Arg-Gly-Asp-modified microbubbles targeted to glycoprotein Ⅱb/Ⅲa[J]. Invest Radiol, 2013,48(11): 803-812.

[39] TEN KATE G L, SIJBRANDS E J, VALKEMA R, et al. Molecular imaging of inflammation and intraplaque vasa vasorum: a step forward to identification of vulnerable plaques? [J]. J Nucl Cardiol, 2010,17(5): 897-912.

[40] VON ELVERFELDT D, VON ZUR MUHLEN C, WIENS K, et al. In vivo detection of activated platelets allows characterizing rupture of atherosclerotic plaques with molecular magnetic resonance imaging in mice[J]. PLoS One, 2012,7(9): e45008.

[本文編輯] 姬靜芳

Mechanisms of platelets induced atherosclerosis: research progress

CHEN Jing, SONG Ya-nan, HUANG Zhe-yong*

Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Shanghai 200032, China

Platelets are important blood cells, which are derived from bone marrow megakaryocytes, mainly involved in hemostasis, coagulation, thrombosis, graft rejection, maintaining vasculature balance, and maintaining homeostasis. Platelets are also associated with a variety of cells and cytokines and are involved in cascade inflammatory responses, and then promote the formation of atherosclerosis. The functions of platelets are achieved by a variety of surface receptors, intracellular signal transduction molecules, and a variety of cytokines. The research and application of platelets and related molecules are very important to elucidate the pathogenesis of atherosclerosis, and have potential application prospects in monitoring the occurrence and development of cardiovascular events.

platelets; atherosclerosis; cytokines; molecular imaging

R 543

A

2017-01-06 [接受日期] 2017-02-22

國家自然科學(xué)基金(81570223, 81370003, 81500201)，國家自然基金青年基金(81600199), 上海市科學(xué)技術(shù)委員會基礎(chǔ)處自然科學(xué)基金(15ZR1434100). Supported by National Natural Science Foundation of China (81570223, 81370003, 81500201), National Natural Younth Foundation of China(81600199), and Shanghai Science and Technology Commission Nature Foundation (15ZR1434100).

陳 婧，碩士生. E-mail:jingchen1279@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990， E-mail:zheyonghuang@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170016