感染性休克致急性腎損傷防治的研究進展

鄭春 周發(fā)春

?

·綜述·

感染性休克致急性腎損傷防治的研究進展

鄭春 周發(fā)春

感染性休克； 肺部感染； 膿毒血癥； 急性腎損傷

感染性休克(septic shock)或稱膿毒性休克，是由嚴重感染導(dǎo)致病原微生物及其代謝產(chǎn)物在機體內(nèi)引起微循環(huán)障礙及細胞與器官代謝和功能損害的全身反應(yīng)性綜合征，同時出現(xiàn)了組織低灌注及器官功能障礙[1]。急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是感染性休克常見的一種并發(fā)癥。感染性休克致AKI具有高發(fā)病率和高病死率的特點。研究顯示感染性休克患者AKI的發(fā)病率高達51%～66.9%[2-4]，而不同風(fēng)險等級的病死率也在20.9%～56.8%左右。在感染性休克所致的AKI中，肺部感染一直是最主要的幾個感染來源之一，來源于肺部感染的感染性休克所致的AKI比例高達13.0%～59.1%[5-7]。Poukkanen 等[8]進行的多中心前瞻性、觀察性研究統(tǒng)計了包括血行感染、腹部感染、泌尿系感染、肺部感染以及感染性心內(nèi)膜炎等感染來源，結(jié)果顯示肺部感染、腹部感染、泌尿系感染的膿毒癥合并AKI發(fā)生率明顯增高。肺部感染是膿毒癥AKI的重要感染來源，且肺腎交互作用在膿毒癥AKI中也扮演重要角色。感染性休克致AKI的高發(fā)病率和高病死率已成為重癥醫(yī)學(xué)科面臨的重要難點和挑戰(zhàn)?，F(xiàn)結(jié)合新指南和近年來國內(nèi)外對有關(guān)感染性休克致AKI防治的進展做一綜述。

一、樹立“容量反應(yīng)性”的觀點，制定個體化的復(fù)蘇目標(biāo)

感染性休克患者，AKI發(fā)生的起始因素是腎血管灌注壓降低，低水平的腎血管灌注壓可直接引起腎臟血流減少，從而導(dǎo)致腎缺血。而腎缺血的刺激又會引起腎毛細血管內(nèi)皮細胞水腫、中毒壞死釋放出大量的黏附分子引起白細胞分泌大量的炎性因子，進一步加重血管內(nèi)皮細胞損傷，從而導(dǎo)致血管流速進一步降低甚至停滯、血漿滲出和微血管內(nèi)纖維蛋白沉積[9]，最終導(dǎo)致腎小管缺血壞死。

缺血、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細胞變性壞死在AKI的發(fā)生發(fā)展中都是重要環(huán)節(jié)且相互促進，而平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP)下降所導(dǎo)致的腎灌注壓不足是其共同的起始環(huán)節(jié)，因此，積極的液體復(fù)蘇是改善感染性休克患者血流動力學(xué)穩(wěn)定的首要措施。指南推薦的早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(EGDT)方案推薦在早期復(fù)蘇的6 h內(nèi)要達到中心靜脈壓(central venous pressure, CVP) 8～12 mmHg和MAP>65 mmHg，然而，EGDT方案對AKI的發(fā)生及預(yù)后的影響尚缺乏研究證據(jù)。Prowle等[10]用MRI相位對比技術(shù)對10例膿毒性AKI患者進行檢查，發(fā)現(xiàn)膿毒性AKI患者腎臟血流速度(482 ml/min)和腎臟血流指數(shù)[244 ml/(min·m2)]都明顯低于健康志愿者[1 260 ml/min, 525 ml/(min·m2)](P=0.003，P=0.004)，同時發(fā)現(xiàn)腎臟血流速度對心排量的依賴增強。為了保證足夠的腎灌注，指南建議將MAP維持在65 mmHg以上，但并未明確維持在哪個水平對腎臟更有利。Bourgoin等[11]的小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，與將MAP維持在65 mmHg的患者相比，將患者MAP維持提升至85 mmHg并不能改善腎功能，但也有研究者認為該研究觀察時間僅8 h，可能低估了AKI的發(fā)生。Badin等[12]以72 h為觀察時間的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生AKI的患者第一個24 h的MAP顯著低于未發(fā)生AKI的患者，其結(jié)論建議：為了避免感染性休克患者發(fā)生AKI，將MAP維持在72～82 mmHg較合適。

2014年The New England Journal of Medicine發(fā)表的SEPSISPAM結(jié)果顯示更高水平的MAP(80～85 mmHg)并不比較低水平MAP(65～70 mmHg)的患者有更多獲益[13]。但根據(jù)有無高血壓病史分層分析，對既往有高血壓的患者，較高MAP的患者有更低的腎功能損傷發(fā)生率。

Deruddre等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，將患者血壓由65 mmHg升至75 mmHg時，只有腎動脈阻力指數(shù)下降的患者尿量有明顯增加。Thooft等[15]的研究提示，將MAP由65 mmHg升高至85 mmHg后局部組織反應(yīng)性及微循環(huán)功能有所改善，但是該研究同樣發(fā)現(xiàn)，提升MAP時，只有部分患者受益，而另一部分患者無效甚至有害。Dubin等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)同樣的現(xiàn)象。液體正平衡(positive fluid balance)通常被認為與患者病死率相關(guān)，但最近研究結(jié)果顯示，僅當(dāng)液體正平衡發(fā)生在24～48 h時才與患者病死率有關(guān)，且液體正平衡與AKI的發(fā)生無關(guān)，既不是保護因素也不是危險因素[17]。

最近另有一項以感染性休克模型綿羊為對象的研究顯示，感染性休克發(fā)生AKI時，腎皮質(zhì)與髓質(zhì)的灌注及氧合存在很大的“失諧(mismatch)”現(xiàn)象，即腎皮質(zhì)的灌注和氧供尚可，而缺血缺氧主要發(fā)生在腎髓質(zhì)。應(yīng)用去甲腎上腺素之后，雖然能提高MAP以及增加腎臟的整體血流量，但是因為不同組織對去甲腎上腺素的縮血管效應(yīng)的反應(yīng)程度不同，這卻進一步加重了腎皮質(zhì)與髓質(zhì)之間的不平衡，從而加重了腎髓質(zhì)的缺血缺氧。研究還發(fā)現(xiàn)尿氧含量和腎髓質(zhì)組織氧分壓有直接關(guān)系，檢測導(dǎo)尿管中尿液的氧含量可以反映腎髓質(zhì)的氧分壓水平[18-19]。該研究認為檢測尿氧含量是一個能評估AKI發(fā)生風(fēng)險的指標(biāo)，且具有無創(chuàng)、實時的優(yōu)點，值得應(yīng)用。

諸多研究結(jié)果越來越傾向于支持對患者采取個體化的目標(biāo)血壓。但是對患者而言，具體的血壓目標(biāo)制定依據(jù)尚缺乏公認標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，將患者血壓提高到患者平時水平有助于改善微循環(huán)[20], 也有研究提示，將血壓維持在接近患者平時水平可能對預(yù)防AKI的發(fā)生更有利[21]。

綜合各研究結(jié)果來看，在對感染性休克所致AKI的防治中，目前并無統(tǒng)一公認有效的復(fù)蘇方案，而應(yīng)該將救治重心放在對患者的“容量反應(yīng)性”的監(jiān)測上，樹立“對容量有無反應(yīng)(volume responsive or non-responsive)”的觀點，積極開展動態(tài)的血流動力學(xué)監(jiān)測是降低患者AKI的發(fā)生率和病死率的有效手段。通過監(jiān)測中心靜脈壓(central venous pressure, CVP)、肺動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)，尤其是動脈血壓變異率(pulse pressure variation, PPV)、每搏量變異 (stroke volume variation, SVV)等動態(tài)指標(biāo)來綜合衡量患者對容量復(fù)蘇的反應(yīng)程度，精確控制輸液量，防止輸液過度或不足。

二、抗生素的早期正確應(yīng)用

針對病因早期正確應(yīng)用抗生素，積極行抗感染治療并控制感染源、清除膿性病灶往往能夠逆轉(zhuǎn)病情的走勢。指南推薦首劑抗生素應(yīng)在休克后1 h內(nèi)應(yīng)用。Kumar等[22-23]的研究結(jié)果顯示，確診后1 h內(nèi)應(yīng)用抗生素能顯著提高患者生存率，且6 h內(nèi)，每推遲1 h給予抗生素，患者的生存率就會降低7.6%。有研究顯示，未發(fā)生AKI組患者的抗生素應(yīng)用時間早于發(fā)生AKI組，表明感染性休克患者開始抗生素應(yīng)用時間的滯后會增加發(fā)生AKI的風(fēng)險[23]。另一項回顧性研究結(jié)果也顯示，在低血壓確診后2 h內(nèi)應(yīng)用抗生素，AKI的發(fā)生率最低，而隨著首次抗生素應(yīng)用時間的推遲，AKI的發(fā)生率逐漸增高[24]。

抗生素的應(yīng)用除了強調(diào)早期，另一方面需要強調(diào)正確應(yīng)用。有研究結(jié)果顯示，抗生素經(jīng)驗性地、不正確地應(yīng)用可能會導(dǎo)致患者生存率降低[25-26]。而抗生素正確應(yīng)用的原則是：①早期應(yīng)用，即懷疑膿毒癥后1 h內(nèi)應(yīng)用；②大劑量靜脈給藥，保證抗感染用藥的力度；③應(yīng)該選用廣譜抗生素或者多種抗生素聯(lián)合用藥，盡量保證能殺滅或者抑制所有可疑的致病菌種[27]。另外，對感染病灶或者膿性病灶的清除以及考慮抗感染藥物是否能有效達到感染源也是非常重要的一個環(huán)節(jié)，感染源未得到有效清除或者藥物達不到受感染的組織，抗生素的劑量再大也沒有效果[27]。

三、傳統(tǒng)藥物效果不盡人意，新藥研發(fā)有賴于對膿毒癥機制的深入探索

碳酸氫鈉在糾正內(nèi)環(huán)境紊亂尤其是糾正酸中毒方面有確切的效果。感染性休克患者多伴有因低灌注導(dǎo)致的高乳酸血癥。但是碳酸氫鈉是否對預(yù)防AKI的發(fā)生有作用尚缺乏證據(jù)支持。一項系統(tǒng)分析結(jié)果顯示碳酸氫鈉可減少腎臟替代治療的需求并降低病死率，但該差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[28]。指南中也不推薦使用碳酸氫鈉來改善因低灌注導(dǎo)致的高乳酸血癥(pH≥7.15)患者的血流動力學(xué)，也不建議用碳酸氫鈉來減少縮血管藥物的需求。指南中不建議應(yīng)用碳酸氫鈉主要是因為其糾正堿剩余和pH值之后會掩蓋酸中毒程度，影響對病情的判斷，從而干擾對休克的糾正。在有嚴密的組織灌注監(jiān)測手段監(jiān)測下使用碳酸氫鈉是否能夠使患者在降低AKI發(fā)生風(fēng)險中受益，目前還缺乏研究證據(jù)的支持。

感染性休克致AKI患者往往伴有少尿，臨床上在對感染性休克患者進行容量復(fù)蘇時，為了避免容量負荷過大，很多時候會給予大量利尿劑。一項對文獻報道病例的回顧性系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，利尿劑在減少容量過多導(dǎo)致的肺水腫方面有確切效果，但是對預(yù)防AKI的發(fā)生或?qū)Ω纳埔寻l(fā)生的AKI方面并沒有效果。因此，目前利尿劑事實上并不針對于AKI的治療，而只是用于處理患者體內(nèi)的過多液體。

感染性休克患者因為機體的代謝紊亂和感染性應(yīng)激導(dǎo)致的應(yīng)激性高血糖，以及可能誘發(fā)的胰島素抵抗，往往導(dǎo)致血糖水平升高。有實驗研究證實，高血糖會誘發(fā)AngⅡ的過度生成，而高血糖和AngⅡ共同作用可損害腎臟的微循環(huán)，加重細胞凋亡并抑制細胞增殖，從而推斷有高血糖的感染性休克患者的血糖得到控制可能會防止或者減少對腎臟的損害。有臨床研究報道，血糖得到嚴格控制的ICU感染性休克患者病死率較低，且隨血糖上升，患者病死率也增加。但是這種病死率的降低是否是由減少AKI的發(fā)生或者改善AKI患者的腎功能而帶來的尚沒有證據(jù)。指南中對血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)推薦將血糖上限定為10.0 mmol/L，而不是6.0 mmol/L，以避免同樣有很大危害的低血糖的發(fā)生。

而其他例如抗凝藥物、糖皮質(zhì)激素、血管活性藥物、非甾體類抗炎藥、他汀類藥物等也都沒有證據(jù)顯示對感染性休克致AKI有明確的預(yù)防和治療效果。正如KDIGO指南陳述的“沒有藥物被推薦用于預(yù)防和治療成人AKI”。

而目前針對單一病原分子(如LPS)的單克隆抗體類藥物，以及針對模式識別受體的新藥的研發(fā)，雖然理論上有較充分的依據(jù)，但是在臨床試驗效果尚未取得滿意效果。

針對感染性休克AKI的藥物，無論是傳統(tǒng)藥物還是研發(fā)中的新藥都效果不盡人意，分析原因還是因為感染性休克AKI病情本身的復(fù)雜性造成的。感染性休克AKI病情進展快、變化大，涉及的器官多，病理生理過程極其復(fù)雜，而且目前針對感染性休克AKI的病理生理學(xué)機制的研究還不夠深入，研究中發(fā)現(xiàn)的諸多因子和靶點在疾病進程中的地位和作用并不完全清楚，這可能導(dǎo)致上述針對某單一系統(tǒng)或某單一靶點的藥物難以取得成功的原因。

另外有一些新的治療手段值得引起關(guān)注。IL-17分子在動物模型上對膿毒癥動物的保護作用已經(jīng)得到證實，體外實驗中IL-17也能增強膿毒癥患者T細胞功能。而最新有研究也提示IL-17與感染性休克所致AKI有特殊的關(guān)系[4]。一家以色列公司研發(fā)的T細胞輔助受體CD28的超抗原拮抗劑AB103還在臨床試驗中，初步證實有較好的前景，但尚需更多的臨床證據(jù)驗證。

Liu等[30]在動物試驗中證實，在液體復(fù)蘇早期吸入含2%氫氣的氣體(2% H2，21% O2，77% N2)對防止膿毒癥模型大鼠發(fā)生AKI有保護效果，文中分析可能是因為氫氣發(fā)揮了清除氧自由基、改善AKI動物的組織氧合并修復(fù)了ROS誘導(dǎo)的組織損傷。

四、感染性休克致AKI的病理生理過程中肺腎交互作用的新認識及其臨床意義

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distresssyndrome, ARDS)患者合并AKI的發(fā)生率為44.3%，而AKI合并ARDS的病死率高達80%。Darmon等[31]評估8029例患者的一項研究顯示，ARDS與AKI獨立相關(guān)，ARDS是AKI的獨立危險因素。肺腎交互作用在感染性休克患者的救治中越來越受到重視。

傳統(tǒng)觀點認為的AKI水鈉潴留導(dǎo)致毛細血管靜水壓升高從而發(fā)生腎源性肺水腫引起ARDS。而新近研究發(fā)現(xiàn)AKI初期動物肺血管內(nèi)皮及上皮屏障功能已經(jīng)受損，該階段事實上已經(jīng)形成ARDS。AKI通過細胞因子介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡、損害肺泡液體轉(zhuǎn)運通道等途徑影響肺功能。同時，ARDS也通過多種途徑影響著腎功能：①呼吸衰竭患者的機械通氣導(dǎo)致的胸腔負壓減小，靜脈回心血量減少。同時機械通氣壓縮肺血管系統(tǒng)也可導(dǎo)致心輸出量減少。綜合因素最終影響腎臟灌注量。并且機械通氣對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響減少抗利尿激素、心房利鈉肽等激素的產(chǎn)生，最終結(jié)果也是導(dǎo)致腎血流減少、腎小球率過濾下降、水鈉潴留。有證據(jù)表明機械通氣是AKI的危險因素，但是不同潮氣量和PEEP對AKI發(fā)生的風(fēng)險沒有顯著影響，也就是說尚沒有證據(jù)證明調(diào)整潮氣量和PEEP能減少AKI發(fā)生的風(fēng)險；②低氧血癥和高碳酸血癥也對腎功能產(chǎn)生顯著影響，腎臟細胞缺氧可導(dǎo)致線粒體功能被抑制，而高碳酸血癥在直接刺激腎血管收縮減少腎臟血液灌注的同時還可以導(dǎo)致全身血管擴張進一步降低腎臟有效灌注。

肺腎交互在感染性休克所致的AKI發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，多途徑、多機制參與了感染性休克患者AKI的病理過程，對患者預(yù)后有顯著的影響。但是目前仍然缺乏深入的研究，臨床上應(yīng)該給予足夠重視，救治過程中應(yīng)充分考慮肺腎器官功能的互相影響。

五、在CRRT的治療時機和劑量的持續(xù)爭議中，SLED可能替代其用于AKI患者的治療

血液凈化技術(shù)是治療AKI的重要手段，而腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT)是對嚴重AKI患者進行救治的最重要的血液凈化技術(shù)。與傳統(tǒng)的間斷性血液透析相比，持續(xù)性RRT(CRRT)治療時間長、單位時間治療劑量小、血流動力學(xué)干擾輕，在膿毒癥AKI治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。其治療目的已不僅僅局限于替代功能受損的腎臟，已從單純的腎臟替代擴展到多器官系統(tǒng)支持治療，并且在清除炎癥介質(zhì)、消除液體過負荷及肺水腫、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等方面亦有一定優(yōu)勢。在CRRT治療的啟動時機上，急性透析質(zhì)量倡議小組(ADQI)曾建議在肌酐升高2倍、GFR降低>50%或尿量超過12 h<0.5 ml/(h·kg)時予以RRT。2012年提高腎臟病整體預(yù)后工作組(KDIGO)發(fā)布的AKI指南并未作出對開始RRT的指征有明確規(guī)定，而是建議臨床醫(yī)師依患者情況調(diào)整，基于患者病情的嚴重程度、液體負荷、尿量、全身器官功能情況以及病情變化而定。而對終止時機，CRRT具體指征也未明確。臨床上主要以24 h尿量>1 500 ml及血肌酐<30 mg/L作為停止CRRT指標(biāo)，但是尿量易受到患者年齡和是否使用利尿劑的影響，且血肌酐在CRRT過程中能被CRRT清除，也會影響判斷。Uchino等[32]研究發(fā)現(xiàn)，未使用利尿劑時尿量>400 ml/d可考慮終止CRRT，其曲線下面積為0.81，而血肌酐曲線下面積為0.64。KDIGO的AKI指南建議患者腎功能已恢復(fù)或擬姑息治療時終止CRRT。

而事實上，對RRT的治療時機、模式和劑量的爭議持續(xù)存在，至今仍然沒有形成定論。諸多研究結(jié)論不一的原因可能源于研究之間異質(zhì)性太大，大部分針對RRT治療AKI的臨床研究中，都以主觀設(shè)定的指標(biāo)(如血清肌酐、尿素水平、尿量、住ICU時間等)作為研究截斷點，而且因為ICU臨床的具體實際和倫理問題，很難開展隨機對照試驗。由于患者的具體病程以及合并其他臟器衰竭的情況差異很大，某一個治療時機到底是早期還是延遲對每個患者來說可能并不一樣。因此，針對有效的AKI的生物標(biāo)記物的研究是該領(lǐng)域發(fā)展的一個方向，用生物標(biāo)記物的客觀指標(biāo)來指導(dǎo)何時介入RRT可能是臨床研究的重點。對于治療劑量，同樣應(yīng)該強調(diào)個體化的劑量處方。

另外，CRRT在臨床應(yīng)用上還存在花費較高、大劑量抗凝劑以及長期留置導(dǎo)管帶來的凝血功能異常、導(dǎo)管相關(guān)性感染等風(fēng)險。而與之相比，持續(xù)慢速低效血液透析(sustained low efficiency dialysis, SLED)具有明顯優(yōu)勢。它綜合了CRRT和間斷血透的優(yōu)點，采用低超濾率、低血流量、低透析液流量的方式，在血流動力學(xué)穩(wěn)定性上能與CRRT接近，卻又比普通透析有更高的溶質(zhì)清除率。尤其是與CRRT相比，使用的抗凝藥劑量低、費用低。有研究顯示，CRRT和SLED在治療AKI患者的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示SLED可以替代CRRT用于感染性休克所致AKI患者的治療。

膿毒癥AKI具有相當(dāng)高的發(fā)病率和病死率，隨著膿毒癥的嚴重程度而逐漸上升，感染性休克患者AKI發(fā)生率和病死率都居高不下。膿毒癥AKI的發(fā)生機制是多因素的，腎臟低灌注是引起AKI的主要原因。其次，炎性因子損傷、細胞凋亡也是膿毒癥AKI發(fā)生的重要因素。膿毒性AKI的治療在于早期液體復(fù)蘇，改善腎臟低灌注，同時應(yīng)避免液體過負荷；早期控制原發(fā)感染，抑制炎癥反應(yīng)損傷，以及CRRT的規(guī)范化治療有助于防止AKI的發(fā)生，以及改善已發(fā)生AKI患者的預(yù)后。目前，感染性休克致AKI的機制并未完全清楚，但是在臨床中進行個體化的精細治療并重視各系統(tǒng)臟器間的交互影響有助于更好地預(yù)防和治療AKI，并提高AKI患者的存活率。

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(本文編輯：王亞南)

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400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科

周發(fā)春， Email: zhou_fachun@yahoo.com.cn

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