應(yīng)用生物材料促進脊髓損傷修復(fù)的研究進展

張峻 季欣然 唐佩福

應(yīng)用生物材料促進脊髓損傷修復(fù)的研究進展

張峻 季欣然 唐佩福

脊髓損傷；組織工程；神經(jīng)再生；綜述

脊髓損傷復(fù)雜的自然病理過程表明損傷多個方面需要得到最大限度的修復(fù)[1]。受損病灶產(chǎn)生的細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)構(gòu)成的微環(huán)境不利于修復(fù)進行。星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞增生性瘢痕的形成，瘢痕里有大量抑制軸突再生的硫酸軟骨素蛋白聚糖。因此，獨立的神經(jīng)元再生軸突與周圍神經(jīng)元重新建立聯(lián)系不易成功[2]。脊髓損傷治療策略的一個主要限制是藥物運輸?shù)膯栴}，包括多種治療方案：不同途徑的藥物注射，置入藥物泵或鞘內(nèi)導(dǎo)管，使用病毒載體，置入纖維母細(xì)胞或者其它基因工程細(xì)胞。這些藥物運輸方法侵襲性較大，可能會進一步激發(fā)炎癥反應(yīng)和瘢痕形成，有潛在增加神經(jīng)損傷風(fēng)險的可能。而且，病毒載體的使用和植入能夠運輸神經(jīng)生長因子和硫酸軟骨素酶 ABC ( chondroitinase ABC，cABC ) 基因工程細(xì)胞是不受控制的藥物治療方法，同時具有潛在的致腫瘤風(fēng)險[3-5]。使用微型泵和鞘內(nèi)注射是一種非特異性治療方法，缺點是容易堵塞或者感染。所以，使用生物材料能夠協(xié)助藥物的運輸和釋放，在脊髓損傷治療方面具有廣闊的前景。

目前，用于脊髓損傷修復(fù)材料的最佳特性還沒有達(dá)成一致意見[6-8]。臨床上許多高分子材料已經(jīng)用于治療脊髓損傷，但是在這些生物材料工程學(xué)開發(fā)階段還有許多待解決的關(guān)鍵問題不能忽視[9]。首先，材料生物相容性的問題。成熟的材料不會誘發(fā)免疫反應(yīng)或者長期對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。如果材料是可降解的，降解產(chǎn)物同樣不可以對周圍組織產(chǎn)生毒性作用[10]。其次，任何生物材料設(shè)備可以容易地置入脊髓并且不會產(chǎn)生進一步的損傷。第三，材料裝置長期保持固定位置以便提供神經(jīng)生長的條件。這點對于用于藥物運輸?shù)募{米顆粒特別的重要。最重要的一點是，生物材料結(jié)合促神經(jīng)生長分子或細(xì)胞的能力，并將其以生物活性的形式運輸?shù)綋p傷部位促進組織修復(fù)。單獨使用支架能不充分使受損病灶得到最大修復(fù)?，F(xiàn)筆者對脊髓損傷治療有開發(fā)應(yīng)用前景的生物材料進行綜述。

一、生長導(dǎo)管和支架

生長導(dǎo)管是一個用來封閉的神經(jīng)兩斷端的空心管，目的是直接引導(dǎo)新的軸索向遠(yuǎn)端神經(jīng)殘端再生[11]。神經(jīng)導(dǎo)管已經(jīng)成功修復(fù)了周圍神經(jīng)損傷，尤其在較大的神經(jīng)，可以相對容易地將兩神經(jīng)斷端分開。但是，當(dāng)生長導(dǎo)管用于脊髓損傷時，它的適應(yīng)證更多的是橫斷傷而不是挫傷。不幸的是，大部分脊髓損傷是不完全挫傷[12]，神經(jīng)殘端沒有完全離散不能得到有效的密封。而且，挫傷病灶形狀一般不規(guī)則，最終會形成囊樣結(jié)構(gòu)。因此，需要憑借促生長基質(zhì)來填充或連接不規(guī)則缺損進行修復(fù)。同樣，能夠置入受損病灶的支架也常常用于修復(fù)脊髓挫傷病灶。

在周圍神經(jīng)損傷中，有一些神經(jīng)導(dǎo)管用來修復(fù)直徑＜30 nm 的缺損[13-14]。這些導(dǎo)管幾乎全部由可降解材料構(gòu)成，材料包含聚乙醇酸 ( poly glycolic acid，PGA ) 和聚乳酸己內(nèi)酯 P ( LLA-CL ) 等和人工合成聚合物，膠原蛋白 I。各種各樣的支架用于臨床脊髓損傷后出現(xiàn)的空洞，除了起著橋接神經(jīng)的作用外，主要是提供了一個促軸突生長的環(huán)境。和導(dǎo)管相似的是，支架可以由天然材料構(gòu)成，比如膠原蛋白 I，瓊脂糖或纖黏連蛋白；也可以是人工合成分子，比如聚乳酸 ( polylacticacid，PLA )，PGA，聚甲基丙烯酸羥乙酯樹脂 ( poly 2-hydroxyethylmethacrylate，pHEMA )。這些支架的結(jié)構(gòu)差異較大，可以是圓柱形，矩形，或者像一個多通道導(dǎo)管，或是海綿狀，有無數(shù)的分散孔[15]。

支架和導(dǎo)管可以通過把促生長分子和多種細(xì)胞結(jié)合或許可以加速軸突的生長。生長因子能夠整合或者貼附到支架中[4]。更多情況下，支架可設(shè)計為基質(zhì)填充滿各種能夠產(chǎn)生神經(jīng)生長因子的細(xì)胞，比如施旺細(xì)胞，轉(zhuǎn)基因成纖維細(xì)胞，神經(jīng)干細(xì)胞[16-17]。所有支架設(shè)計的多孔結(jié)構(gòu)為移植細(xì)胞長期存活的提供了最佳微環(huán)境，并且能夠灌注營養(yǎng)物質(zhì)，氧氣，同時為新血管的形成提供生物環(huán)境。

將不利于軸突再生的病灶區(qū)橋接起來是支架的一個優(yōu)勢。大量的研究證明支架可以促進軸突生長，甚至促進運動功能的恢復(fù)[18]。靜電紡絲纖維和自組裝肽 ( selfassembly peptides，SAPs ) 是制造生物型多功能支架的新方法，其涉及分子合成，材料科學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)和臨床應(yīng)用研究多個方面[19]。已經(jīng)有大量研究致力于通過提高全部材料屬性或者添加促進神經(jīng)再生的其它成分來制造一種改良的靜電紡絲合成物。Downing 等[20]用載有不同劑量的哈利普蘭治療無胸腺的鼠脊髓損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量處理的鼠有更好的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。Xia 等[21]描述了聚 ( 碳酸丙烯酯 ) 靜電紡絲 ( poly propylene carbonate，PPC ) 纖維作為一種工具，局部緩釋雙丁酰環(huán)磷酸腺苷促進恢復(fù)脊髓損傷后的運動功能恢復(fù)的體內(nèi)研究。已采用同軸共紡靜電紡絲封裝生物成分 ( 如生物制劑、藥物或分子 )，以其為芯材的纖維矩陣制造出了量身定制的核殼結(jié)構(gòu)。這種設(shè)計不僅提供了理想的纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，也可以釋放必要的生物成分提高神經(jīng)再生率。建立 3D 纖維導(dǎo)管作為細(xì)胞黏附的神經(jīng)導(dǎo)管和為軸突再生并與靶向目標(biāo)建立適當(dāng)連接提供管道。例如，多個并行通道用來增加表面積和增加引導(dǎo)神經(jīng)和施旺細(xì)胞生長的路徑數(shù)量。黏附在納米多孔纖維外層的神經(jīng)細(xì)胞可以滲透到支架內(nèi)部，生長方向與纖維排列方向一致[22]。這些靜電紡絲內(nèi)置物已經(jīng)被用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生的較為有潛力的支架。

由于 SAPs 作為治療脊髓損傷有前景的生物材料早在20 世紀(jì)已經(jīng)被廣泛地被研究，例如它可以較容易的注射到脊髓病灶并且能為再生神經(jīng)組織提供物理支撐。Gelain的研究小組[23]在鼠的脊髓挫傷模型中評估兩種不同黏彈性屬性自主裝多肽的治療效果，在脊髓損傷早期兩組材料都表現(xiàn)出較好地止血效果，還可以增加軸突再生，為宿主細(xì)胞提供物理支撐。實驗還表明在脊髓損傷后，兩種自組裝多肽都可以較容易地注入脊髓形成支架[24]。

二、水凝膠

水凝膠是能夠被用于模仿宿主環(huán)境的三維物理屬性的水飽和的聚合物。這種聚合物可以直接注射到脊髓病灶隨后在體內(nèi)聚合，從而起到內(nèi)置支架的作用[25-26]。這種支架可塑性大，通過吸收水分，擴張，形成一個可塑的類似于細(xì)胞外基質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，從而填充不規(guī)則的空腔病灶。在特定的生理學(xué)環(huán)境中，肽鏈可以發(fā)生自組裝從而形成水凝膠支架。該水凝膠也可以裝載促軸突生長分子來刺激軸突生長和組織修復(fù)，甚至與支架一起使用最大限度地刺激軸突生長的潛能[26]。

水凝膠分為天然和合成兩大類。因其生物相容性并且是自然形成的細(xì)胞外基質(zhì)的一部分，哺乳動物細(xì)胞外基質(zhì)的天然聚合物如膠原蛋白、纖連蛋白，透明質(zhì)酸，或組合常常用于水凝膠的制作。它可以用作促進軸突生長的細(xì)胞傳遞的工具和為組織再生提供結(jié)構(gòu)性支撐[5,27]。殼聚糖、海藻酸鈉、瓊脂、甲基纖維素等其它自然產(chǎn)生的多糖在治療脊髓損傷方面也表現(xiàn)出了較好前景。合成水凝膠在蛋白形狀，細(xì)胞結(jié)合，降解速度方面得到了優(yōu)化。pHEMA 和其派生物，聚乙二醇 ( poly-ethyleneglycol，PEG ) / 聚氧化乙烯 ( poly-ethylene oxide，PEO )，聚 α-羥基酸等制成的水凝膠已經(jīng)用來修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。合成的水凝膠比天然分子具有內(nèi)在的優(yōu)點。它制造方便，按照預(yù)期功能個性化定制聚合物的性能。合成凝膠表面的優(yōu)化可以使細(xì)胞貼服充分。降解速度的控制能夠保護或釋放植入水凝膠的細(xì)胞，這一過程取決于修復(fù)過程中這些細(xì)胞的角色需要。因為合成水凝膠不是來源于動物，所以人體對它的免疫排斥反應(yīng)是很微弱的[25]。像支架一樣，天然和合成水凝膠通過改變結(jié)構(gòu)能夠運輸一系列分子，如神經(jīng)營養(yǎng)因子，軸突生長抑制因子拮抗劑[28]。

雖然水凝膠作為一種促進脊髓損傷修復(fù)的潛在方法具有明顯前景，但是還沒有一種明顯的適合應(yīng)用的聚合物或聚合物組合材料。水凝膠的機械強度不足以支撐病灶，以及因為它們迅速降解，水凝膠具有比組合支架較差的耐久性。更重要的是，體內(nèi)聚合作用后形成的微通道沒有方向性。如果水凝膠含有豐富的促生長分子，軸突再生過程可以延伸到水凝膠。

三、納米微粒

納米微粒是治療脊髓損傷的新途徑，能夠管控病灶中的生長因子，神經(jīng)營養(yǎng)因子，神經(jīng)抑制因子拮抗劑。納米微粒和微球是最終會降解釋放包裹的內(nèi)容物的聚合物衍生顆粒。大量的藥物運輸測試應(yīng)用在多種組織疾病的治療，比如減輕器官移植后組織排斥反應(yīng)，靶向作用癌細(xì)胞[29-31]。并且通過改變細(xì)胞表面屬性達(dá)到靶向作用特定組織的目的，體內(nèi)注射藥物后對靶向組織產(chǎn)生特定的局限效應(yīng)。注射的計量可以個性化計算給藥?；谝陨系膬?yōu)點，納米微粒成為藥物運輸領(lǐng)域的熱點。

通過納米微球運輸生長因子和其它藥物成功地治療脊髓病灶。但是由于喪失了血管化和治療藥物的不穩(wěn)定性，所以增加了脊髓損傷后藥物運輸?shù)睦щy。cABC 可以降解抑制軸突生長的附硫酸軟骨素蛋白多糖殘基，中和抑制效應(yīng)。然而，cABC 在溶液中極度不穩(wěn)定，隨著時間活性會丟失。在治療脊髓損傷的動物模型中，它可以有效促進軸突生長并提高功能恢復(fù)，表現(xiàn)出良好的治療前景[31-32]。但是轉(zhuǎn)化到臨床中還需要研發(fā)出新的藥物運輸方法。包含cABC 的納米微球已經(jīng)運用到鼠脊髓挫傷的模型中。納米微球能夠持續(xù)釋放供應(yīng)提供活性酶，并刺激大量軸突生長穿過病灶。它對人體沒有毒性并且不會誘發(fā)脊髓內(nèi)炎癥反應(yīng)。通過微球表面結(jié)構(gòu)的調(diào)制可以確保它在損傷部位的固定位置。

納米微粒和微球能夠運輸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性營養(yǎng)因子，腦源性營養(yǎng)因子用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和脊髓損傷[33-34]。其它藥物也可以通過微球運輸?shù)郊顾?，包括甲潑尼龍和雌激素，可以降低全身副反?yīng)而起到局部抗炎作用[30,35]。許多納米微粒由合成聚合物構(gòu)成，比如聚乳酸－羥基乙酸共聚物 ( poly lactic-co-glycolic acid，PLGA )和 PGA，可以滴定調(diào)節(jié)釋放動力學(xué)。然而，微球也可以用天然聚合物合成，如殼聚糖。目前，納米顆粒必須直接注射到脊髓中起作用。但是，通過改變微粒表面結(jié)構(gòu)允許其穿過血腦屏障進入腦組織和脊髓組織，實現(xiàn)這一過程不需要必須直接注射到脊髓組織。盡管如此，直接注射納米微粒比將支架置入病灶的侵襲性要小。

納米微粒運輸治療性藥物分子治療脊髓損傷的優(yōu)勢：侵襲性小，提供持續(xù)的局部藥物釋放，藥物在局部濃度增高避免全身副作用。再者，多種因子的使用可通過注射含有生長因子，cABC 和神經(jīng)生長抑制因子拮抗劑的納米微球混合物來實現(xiàn)。然而，納米顆粒藥物釋放的速度和濃度有待于解決。例如，需要多少藥物劑量才能起到治療的作用，藥物釋放到病灶需要多久。所以，藥物微粒治療脊髓損傷的最佳劑量和釋放時間需要進一步優(yōu)化。

四、展望

促進脊髓損傷患者功能恢復(fù)的干預(yù)措施有中和抑制性蛋白聚糖，保護神經(jīng)元存活，刺激軸突再生和髓鞘再生。目前沒有哪種單一的治療方法可以有效解決這些問題，損傷后運動功能的最大恢復(fù)需要結(jié)合多種治療措施。生物材料不僅用來運輸藥物，還為損傷組織提供物理支撐。此外，天然和合成的聚合物都可以為個性化釋放動力學(xué)的藥物提供不同的設(shè)計結(jié)構(gòu)。目前沒有文獻(xiàn)可以得出一致的結(jié)論證明哪種材料是修復(fù)脊髓的最佳選擇。各種治療措施需要持續(xù)多久，在體內(nèi)的半衰期和生物活性如何，材料何時置入損傷的脊髓才能獲得最佳治療效果等等一系列問題還有待于解決。最終，脊髓損傷修復(fù)的生物學(xué)需求被明確時，專門治療脊髓損傷的材料研究，需要考慮到每一個需求在自然損傷反應(yīng)過程中的作用和在功能恢復(fù)中的潛能。

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( 本文編輯：裴艷宏 )

Advances in the application of biomaterials in the repair of spinal cord injury

ZHANG Jun, JI Xin-ran, TANG Pei-fu.
Department of Orthopaedics, Chinese People’s Liberation Army ( PLA ) General Hospital, Beijing, 100853, China

TANG Pei-fu, Email: pftang301@163.com

Currently, there are 3 kinds of biomaterials used for treatment of spinal cord injury: Guidance Channels and Scafolds, Hydrogels, Nanoparticles. Each material is made of different chemical materials and has different uses and biocompatibility. Biomaterials are used not only to assist in the transportation and regulation of drug release, but also to provide physical support for the regeneration of injured tissues. Although biological materials have broad prospects in the treatment of spinal cord injury, there is no consistent conclusion to prove which material is the best choice for the repair of spinal cord injury. A series of problems need to be further studied, which include how long treatment measures should persist based on different materials, how long the in vivo half-life is and how is the biological activity of materials when placed in injury of spinal cord in order to obtain the best therapeutic effects and so on.

Spinal cord injury; Tissue engineering; Nerve regeneration; Review

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.04.017

R683.2

北京市科委重大項目 ( 課題編號：D161100002816005 )

100853 北京，解放軍總醫(yī)院骨科 ( 張峻、季欣然、唐佩福 )；010010 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科 ( 張峻 )

唐佩福，Email: pftang301@163.com

2016-05-19 )