結腸癌靶向治療的研究進展

郭文文 茆家定?

結腸癌靶向治療的研究進展

郭文文 茆家定?

結腸癌是最常見且近年發(fā)病率逐漸升高的消化道惡性腫瘤之一，在國內的一項流行病學數據顯示，結腸癌的發(fā)病率已躍居所有惡性腫瘤第4位，病死率居第5位［1］。右半結腸（RSC）和左半結腸（LSC）有明顯不同的組織學和分子生物學特征。Bufill等［2］首次較為系統地從流行病學、 病理學、細胞遺傳學、分子特征、 致癌機制等方面闡述了左右半結腸癌的差異，并且提出左、 右半結腸癌是兩種疾病。手術治療是結腸癌最常用的治療方法，其次是輔助治療，包括化學藥物治療及生物藥物治療即靶向治療。由于近些年，結腸癌位置及靶向藥物治療對于患者生存預后的差異報道不一，且為目前的研究熱點?，F就結腸癌靶向治療進展綜述如下。

1 胚胎來源、解剖結構

左、右半結腸的胚胎來源不同：左、 右半結腸分別發(fā)生于胚胎的后原腸和中原腸［3］。胚胎來源的不同決定了其解剖結構的差異：右半結腸：腸系膜上動脈-右半結腸-腸系膜上靜脈-右半肝。右半結腸管徑較大，管腔壁較薄故而彈性好，主要內容物為小腸來源的水、電解質、糞便。左半結腸：腸系膜下動脈-左半結腸-腸系膜下靜脈-脾靜脈-門靜脈-左半肝。左半結腸因腸道狹小且壁厚，大量吸收糞便中的水及電解質，故腸內容物成形且較干硬。

2 臨床、病理特征

右半結腸癌（RCC）多見于女性，年老患者，有更低的分化程度及5年生存率，惡性程度更高并常在脈管內見到癌栓［4-5］。常見癥狀如體重減輕，明顯貧血或腹腔包塊，就診時腫瘤常已進展至相對晚期的階段且并發(fā)癥多見。左半結腸癌（LCC）多見于年輕的男性患者，多以左下腹包塊、大便帶血、急性腸梗阻為主，一般全身癥狀輕微，分化程度較高［6-7］。RCC的病理類型一般分化程度較低，黏液腺樣癌及脈管內癌栓比LCC更多，LCC多為分化較好的高中分化腺癌，預后較好［8-9］。結腸癌常見的轉移部位是腹膜、肝臟、肺。據相關研究［10］RCC更易腹膜內轉移，LCC及直腸癌更易轉移至肝臟、肺。

3 可能的分子機制

左右結腸黏膜在流行病學、形態(tài)學、分子特征等方面均有顯著差異。大部分結腸癌均為息肉-腺瘤-腺癌的發(fā)生發(fā)展過程，這其中伴隨大量的基因突變。主要機制是CIN途徑、MIS途徑及表觀遺傳學改變。CIN包括p53、KRAS、BRAF等基因的改變，MIS包括錯配基因MLH1及相關調節(jié)基因的突變，表觀遺傳學主要涉及CIMP、MicroRNAs等改變。

3.1 染色體不穩(wěn)定（CIN） 由于染色體結構和數目的異常從而導致了一系列的基因的改變，如控制癌基因激活和抑癌基因失活的雜合子丟失。75%的CIN活化見于LCC，30%的CIN活化見于RCC。另外，在LCC中，CIN較常見。RAS-RAF-MAPK信號通路在表皮生長因子受體（EGFR）及其下游相關物促進腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。RAS包括KRAS、NRAS，是EGFR的關鍵性下游效應物，這個效應物也是在基因突變中表達的，并且在較多結腸癌中過度表達。RCC的KRAS突變的發(fā)生頻率比LCC更高（57.3% vs 40.4%；P＜0.0001）［11］，KRAS突變型與RCC有更高的相關性（OR=2.05；P＜0.01）［12］。

3.2 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI） MSI是由于其啟動子的甲基化導致的DNA錯配修復基因如MLH1/MSH2等的體細胞失活，導致了短重復DNA序列的第二次廣泛突變（既微衛(wèi)星），主要是DNA修復作用的缺乏和異常突變基因的積累，其中有12%～20%發(fā)生于結直腸癌中。通過對245例Ⅱ/Ⅲ期的結直腸癌分析，shin等［13］發(fā)現MSI機制導致的癌基因廣泛存在于右半結腸（90% vs.19.1%；P＜0.0001）。大約有30%～50%的右半結腸癌呈現出MSI表型，而左半結腸癌的MSI表型相對較低。較多研究預示大部分MSI腫瘤均起源于右半結腸。

3.3 表觀遺傳學 CpG 島甲基化（CIMP）是由于基因啟動子中的CpG島過度甲基化導致抑癌基因的失活，并最終導致發(fā)生癌變作用。CIMP在結腸癌中大約有16.7%～27.8%的發(fā)生率。Simons等［14］研究顯示CIMP與RCC顯著相關（P=0.011）。在Juo等［15］發(fā)表的一篇Meta分析中，CIMP與結直腸癌（CRC）患者更差的預后有獨立相關性（HR=1.7；P=0.0005）。

另一引起重視的是MicroRNAs，在結腸癌不同位置可能存在過度表達和表達低下的情況。Nosho等［16］發(fā)現MiRNAs-31在RCC中有高度表達（P＜0.0001），并與KRAS與BRAF突變有關。Omrane等［17］發(fā)現MicroRNAs-146a與MicroRNAs-147b在LCC的表達率高于RCC。結果預示這兩種MicroRNAs，特別是MicroRNAs-146a可能成為LCC的標記基因。

4 綜合治療

4.1 根治性手術切除 對于結腸癌首選是外科手術切除，術后一般能達到60%～80%的5年生存率。但對于Ⅳ期肝轉移的患者，接受根治術后5年生存率可達到30%［18］。一般對于TNM Ⅰ～Ⅲ期的結腸癌患者均采用和直腸癌的TME相似的完整結腸系膜切除（CME）原則，對于Ⅳ期結腸癌最常轉移的部位是肝臟，結腸癌肝轉移患者應滿足以下條件才能行根治術：（1）患者身體條件許可。（2）剩余肝臟體積≥30%～50%。對于同時性肝轉移患者，剩余肝臟面積≥30%，且Ⅰ期或Ⅱ期手術在預后仍存在爭議。對于異時性肝轉移，剩余肝臟面積≥50%，可根治性切除或新輔助治療［18］。在肝轉移的患者中有80%～90%無法獲得根治性切除，這也為結腸癌的靶向治療提供了契機。

4.2 化學藥物治療 接受化療的結腸癌患者的預后主要受腫瘤的大小和位置影響。對于1期的結腸癌首選手術治療，術后無需輔助化療已達成共識。在NO.147實驗［19］中接受FOLFOX方案的Ⅲ期結腸癌患者，LCC比RCC有更長的生存率（HR=0.82；P＜0.001）。在檢測出大量錯配基因的結腸癌患者中，接受FOLFOX方案化療的RCC患者比LCC生存率更低（HR=1.26；P=0.0047），但在僅有少量錯配基因的結腸癌患者卻得出相反的結果，故認為FOLFOX化療方案對左RCC生存率的影響可能與基因型有關。2016年的NCCN結腸癌指南中也把FOLFOX方案作為首選方案，但由于RCC的MSI-H比LCC出現比例高，左右結腸癌是否要不同處理？目前，單純化療對左RCC的生存預后是否有差異仍缺乏權威的報道。

4.3 分子靶向治療 轉移性結直腸癌被認為具有異質性，與結腸原發(fā)腫瘤具有不同的臨床及分子機制。分子靶向治療被稱為對于失去手術機會的轉移性結直腸癌患者的最后希望。研究表明對于Ⅳ期結腸癌積極治療可以明顯改善生存率，降低病死率，原發(fā)腫瘤位置對于靶向治療效益的影響越來越明顯。Price等［20］發(fā)現Ⅳ期患者接受積極的治療，其RCC患者的中位生存率時間為18.2個月，LCC有29.4個月。腫瘤位置是Ⅳ期結腸癌患者的獨立影響因素［21］。

西妥昔單抗是一種最常見的表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑。在CO.17臨床試驗在對轉移性結直腸癌患者接受西妥昔單抗治療的研究中發(fā)現，LCC患者其無進展生存期（PFS）及總生存時間（OS）均顯著延長，但RCC并未有所改變［22］。2013年ASCO會議上公布的報告也顯示LCC在應用西妥昔單抗時 PFS明顯長于RCC。進一步研究表明KRAS狀態(tài)及腫瘤位置對抗EGFR治療療效都會產生影響。在接受FOLFOX + 西妥昔單抗的輔助治療的Ⅲ期結腸癌患者中，KRAS基因型并不影響RCC患者的無病生存時間、腫瘤進展時間（TTR）和無病進展時間（DFS），但卻影響LCC的DFS，并且KRAS突變型12密碼子（HR=1.96；P＜0.0001）與KRAS突變型13密碼子（HR=1.59；P=0.051）均顯著增加復發(fā)風險。王鈺等［23］報道K-ras 基因野生型的RCC與LCC患者應用西妥昔單抗，其近期的療效有顯著的差異，LCC組的 PFS為7.7個月，RCC組PFS為5.0個月，其差異有統計學意義。Brule等［22］通過對野生型轉移性結直腸癌的研究發(fā)現對于單純的支持治療，腫瘤位置對PFS（HR=1.07；P=0.67）和 OS（HR=0.96，P=0.78）并無明顯影響。但接受西妥昔單抗治療的患者，LCC比RCC有更好的生存率（P=0.002）。

抗血管內皮生長因子（VEGF）治療是另一種抗癌策略，主要抑制為腫瘤細胞提供營養(yǎng)物質及氧氣的新生血管，最常用的是貝伐珠單抗。Teitar S等［24］通過對 CRYSTAL和FIRE-3 實驗進行回顧性分析發(fā)現對于KRAS野生型的mCRC患者接受一線化療+貝伐珠單抗治療，LCC的患者有更好的預后，但RCC會從治療中獲益。Wong等［10］通過對636例轉移性結直腸癌接受貝伐珠單抗治療的患者進行Meta分析，發(fā)現所有患者均表現出更長的PFS（HR=0.46，P≤0.001），但右半結腸獲益最大；總生存期上直腸最長，其次是左半結腸，最后是右半結腸（26.2個月vs.23.6月vs.18.2月，P=0.0004）。2016年ASCO大會上的80405研究通過比較一線化療+貝伐珠單抗/西妥昔單抗對轉移性結直腸癌的療效，結果顯示兩組患者的OS和PFS均無明顯差異，鑒于兩種研究的差異，故提出兩種方案均可為mCRC的一線方案。但對80405數據進一步研究，結果顯示腫瘤位于左半結腸的患者中位OS高于右半結腸（33.3個月vs.19.4個月）。對于LCC，西妥昔單抗比貝伐單抗有更長的OS（36個月 vs. 31.4個月）；對于RCC，貝伐珠單抗則擁OS更長（24.2個月 vs.16.7個月）。

此外還有備受關注的程序性死亡受體-1（PD-1/CD279）及其配體PD-L1（PD-L1）的抑制劑那武單抗（Nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab）。在NCT02060188實驗中在大多數患者中，Nivolumab和Nivolumab+ipilimumab方案耐受性良好，并在MSI-H表型mCRC患者中表現出可喜的臨床活性和生存期。有研究［25］顯示，LCC中PD-L1的表達率明顯高于RCC（76.1% vs. 23.9%，P=0.017）。

5 預后

2016年的一項來自國外的薈萃分析顯示：在LCC與RCC在OS的比較中，LCC明顯高于RCC［26］。在Ⅰ、Ⅱ期患者預后類似，5年生存率比較差異無統計學意義，而上述研究中Ⅲ、Ⅳ期RCC 5年生存率分別為 67.0%和29.3%，低于LCC的 76.3%和 40.1%，提示兩者預后差異主要體現在期別較晚的患者，這可能是與RCC的 CIMP及BRAF基因突變的發(fā)生率更高有關。在2016年ASCO上的SEER實驗通過SEER數據庫中對原始位置特征結合相關實驗，發(fā)現在Ⅲ期和Ⅳ期結直腸癌患者中，右半原發(fā)性腫瘤患者表現出較差的生存期。

6 展望

綜上所述，LCC、RCC由于上述存在的差異，完全可以看成是兩種疾病。對于LCC而言，首選西妥昔單抗，但若為KRAS野生型患者，則有更好的預后。對于RCC，貝伐珠單抗可能具有更好的效果?？傮w上，臨床醫(yī)師在結腸癌的治療中，需轉變臨床思維，充分考慮腫瘤位置的影響，結合基因檢測，做到個體化，綜合治療。

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*通信作者