二甲雙胍治療領(lǐng)域的拓展

蘇美梅，蘇偉娟，楊叔禹，3

（1．福建中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350108；2．廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建 廈門(mén) 361001；3．廈門(mén)市糖尿病醫(yī)院/廈門(mén)市糖尿病研究所，福建 廈門(mén) 361001）

二甲雙胍治療領(lǐng)域的拓展

蘇美梅1，蘇偉娟2，楊叔禹2，3

（1．福建中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350108；2．廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建 廈門(mén) 361001；3．廈門(mén)市糖尿病醫(yī)院/廈門(mén)市糖尿病研究所，福建 廈門(mén) 361001）

作為2型糖尿病的一線用藥—二甲雙胍，其作用被不斷地挖掘，近年來(lái)科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅改善胰島素抵抗（IR），還具有抗癌、抗炎、抗血栓形成、抗衰老等功效；其治療的適應(yīng)癥不再局限于糖尿病，在腫瘤、甲狀腺疾病、哮喘、心血管疾病、神經(jīng)退行性病等領(lǐng)域上也開(kāi)辟了新的疆土；現(xiàn)就關(guān)于二甲雙胍對(duì)腫瘤、甲狀腺疾病、哮喘等疾病的相關(guān)研究做一簡(jiǎn)單的綜述。

二甲雙胍；機(jī)制；作用；研究進(jìn)展

作為調(diào)整血糖的常用藥物—二甲雙胍，已有五百年的歷史，早在中世紀(jì)就發(fā)現(xiàn)山羊豆（富含胍類(lèi)）具有降糖作用，直至二十世紀(jì)六十年代二甲雙胍被正式批用于糖尿病的治療；作為T(mén)2DM的一線用藥的二甲雙胍，其主要機(jī)制[1]是通過(guò)AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和Sirtuin（SIRT1）信號(hào)，使胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）結(jié)合蛋白2（IGFBP-2）防止IGF-1與其受體結(jié)合，從而調(diào)節(jié)胰島素敏感性，最終改善T2DM患者胰島素抵抗。近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅僅可降低血糖，還有抗癌、抗衰老、抗炎、抗血栓形成，對(duì)心血管及神經(jīng)退行性病變具有改善及保護(hù)作用。

1 二甲雙胍與腫瘤

Daugan M等人[2]通過(guò)流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)出二甲雙胍可明顯減少癌癥的發(fā)生率和死亡率；如在婦科常見(jiàn)的腫瘤疾病領(lǐng)域里，Paula Cabello[3]等人研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可提高糖尿病病人并發(fā)乳腺癌的生存率，減少乳腺癌和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率；該藥是通過(guò)增加介導(dǎo)miR-26a表達(dá)和減少其靶向、PTEN和ehz2，從而有效降低乳腺癌細(xì)胞的存活率。Obiageli Ezewuiro[4]等人對(duì)是否使用二甲雙胍藥物治療的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行回顧性分析，其結(jié)果顯示使用者比沒(méi)用使用者的子宮內(nèi)膜癌患病率及復(fù)發(fā)率明顯降低，且生存時(shí)間更長(zhǎng)。在泌尿系腫瘤疾病的領(lǐng)域里，加拿大Rashid Khalid Sayyid等人[5]回顧既往相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍可降低前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且與前列腺癌患者整體生存率的提高有關(guān)，可降低生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與膀胱癌及腎癌的患病率降低和改善有關(guān)。

雖然二甲雙胍的抗癌作用相對(duì)明確，但目前的臨床數(shù)據(jù)均居于系統(tǒng)回顧性研究，缺少臨床RCT試驗(yàn)的研究結(jié)果及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去支持該結(jié)論。目前二甲雙胍的抗癌作用機(jī)制還尚未清楚，有科學(xué)家[6]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的抗癌機(jī)制與多個(gè)信號(hào)通路，包括AMP激活的蛋白激酶，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白，胰島素樣生長(zhǎng)因子，c-Jun氨基末端激酶/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）和核因子-kB（NF-kB）通路相關(guān)；二甲雙胍對(duì)癌癥細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)是基于激活A(yù)MPK或抑制下游生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)mTOR的能力；二甲雙胍對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子及其與受體結(jié)合途徑有間接抑制作用，其他途徑如HER2和NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也有間接抑制作用。

2 二甲雙胍與甲狀腺疾病

Mozhgan Karimifar等人[7]研究使用二甲雙胍與安慰劑，觀察糖尿病前期患者的甲狀腺激素及甲狀腺體積的變化，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與甲狀腺功能及形態(tài)學(xué)異常有關(guān)，且二甲雙胍具有縮小甲狀腺體積和降低甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生；Chin-Hsiao Tseng等人通過(guò)臺(tái)灣國(guó)民健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，對(duì)T2DM使用二甲雙胍降糖治療的患者并發(fā)甲狀腺癌的趨勢(shì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行Cox回歸分析，其結(jié)果顯示使用二甲雙胍的T2DM患者并發(fā)甲狀腺癌的趨勢(shì)風(fēng)險(xiǎn)明顯下降。其作用機(jī)制有人研究表明是通過(guò)影響insulin/IGF1和 mTOR通路，從而抑制甲狀腺細(xì)胞及不同類(lèi)型甲狀腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)；除此之外，二甲雙胍可能通過(guò)激活A(yù)MPK，增強(qiáng)甲狀腺激素在垂體和腺苷中的作用，從而減少糖尿病患者中促甲狀腺激素（TSH）水平的波動(dòng)。

3 二甲雙胍與哮喘

目前哮喘的發(fā)病機(jī)制尚[8]不清楚，主要是與變態(tài)反應(yīng)、氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)失常、遺傳機(jī)制、呼吸道病毒感染、神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和氣道重構(gòu)及其相互作用等有關(guān)。有動(dòng)物研究[9]表明，二甲雙胍可緩解肥胖小鼠的過(guò)敏性嗜酸性細(xì)胞氣道炎癥，使支氣管肺泡灌洗中的嗜酸細(xì)胞和腫瘤壞死因子（TNF-a）水平正常，并且恢復(fù)肺組織中的AMPK水平，而且還可以通過(guò)AMPK依賴(lài)性通道抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖；為此CHUN-YI LI等人運(yùn)用回顧性隊(duì)列研究方法對(duì)該現(xiàn)象進(jìn)行了臨床研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的使用可顯著降低哮喘患者的發(fā)作率及住院率，同時(shí)也表明二甲雙胍與COPD合并糖尿病患者的生存獲益關(guān)系密切。

4 二甲雙胍與心血管疾病

一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用，如Svensson E等人研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者口服二甲雙胍6個(gè)月，不僅可大幅度降低HbA1c水平，且還可以降低并發(fā)心血管事件與死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Ou HT等人在評(píng)估以二甲雙胍為基礎(chǔ)用藥，對(duì)中國(guó)T2DM并發(fā)CVD事件的成本-效益研究中發(fā)現(xiàn)在二線降糖藥物（TZD和DDP-4抑制劑）中加入二甲雙胍與加入磺脲類(lèi)相比，前者具有明顯降低糖尿病患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率。但二甲雙胍對(duì)心血管的保護(hù)作用機(jī)制還尚不清楚，F(xiàn)enqing Shang等人發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過(guò)對(duì)PARP1-AMPK磷酸化級(jí)聯(lián)在ECs中抑制PARP1的活性和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白parylation的表達(dá)，從而減輕內(nèi)皮功能障礙。

5 二甲雙胍與神經(jīng)退行性疾病

目前關(guān)于二甲雙胍和神經(jīng)退行性疾病的研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。有相關(guān)研究顯示二甲雙胍可降低T2DM患者并發(fā)阿爾茨海默病（AD）的患病率；近期許多科學(xué)家在二甲雙胍與神經(jīng)退行性疾病上進(jìn)行研究，如阿爾茨海默?。ˋD）、遺忘型輕度認(rèn)知障礙、帕金森?。≒D）等，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用二甲雙胍與其他常規(guī)降糖藥物相對(duì)比，使用二甲雙胍的患者具有更好的認(rèn)知功能，從此結(jié)果中可推測(cè)二甲雙胍可能有延緩或改善腦血管的“衰老”；但目前二甲雙胍在神經(jīng)退行性病變的作用機(jī)制尚不清楚，一些科學(xué)家認(rèn)為激活人類(lèi)神經(jīng)干細(xì)胞中AMPK依賴(lài)的途徑可能是二甲雙胍的神經(jīng)保護(hù)作用；同時(shí)也有一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在體內(nèi)可顯著降低β-分泌酶1（BACE1）在細(xì)胞培養(yǎng)模型蛋白的表達(dá)和活性，從而減少BACE1裂解產(chǎn)物和β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生；此外，還有一些證據(jù)表明，二甲雙胍可降低乙酰膽堿酯酶（AChE）的活性，這是乙酰膽堿降解乙酰膽堿（Ach）所需的一種酶，也是參與人體學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中的一種神經(jīng)遞質(zhì)。

6 二甲雙胍與多囊卵巢綜合征

國(guó)內(nèi)外應(yīng)用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）已有10余年的歷史，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推薦，二甲雙胍可作為PCOS合并T2DM/IGT患者，在生活方式干預(yù)失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無(wú)法使用避孕藥的情況下的一種治療藥物。在該推薦下，Tagliaferri V等人進(jìn)行了一項(xiàng)二甲雙胍與MYO藥物對(duì)比治療肥胖型PCOS的RCT研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種藥物均可改善PCOS的胰島素敏感性，且使用二甲雙胍組的患者不僅可減輕體重，調(diào)整月經(jīng)周期和改善Ferriman-Gallwey評(píng)分，還可降低黃體生成素、雌二醇、雄激素等激素水平，而這些結(jié)果在使用MYO藥物組上并未發(fā)現(xiàn)?？梢?jiàn)二甲雙胍在臨床治療PCOS的作用明確，然而一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示二甲雙胍雖然可顯著改善PCOS的臨床預(yù)后，但不支持二甲雙胍對(duì)PCOS的代謝及內(nèi)分泌的影響；這結(jié)果可能與樣本量小、隨機(jī)抽樣誤差大及臨床試驗(yàn)間的異質(zhì)性高有關(guān)。而目前我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)未批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療PCOS。

7 結(jié) 論

二甲雙胍視為一“神藥”，在內(nèi)科系統(tǒng)疾病的治療占有十分重要的地位，除上述腫瘤、甲狀腺疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性病變等領(lǐng)域外，有資料顯示該藥還對(duì)腎功能不全患者的腎小管上皮細(xì)胞具有保護(hù)作用；并且對(duì)婦科PCOS、皮膚科化膿性汗腺炎（HS）、荷爾蒙痤瘡和黑棘皮病等疾病有益。但萬(wàn)物都有兩面性，二甲雙胍雖然神奇，但也不可避免的存在著副作用，眾所周知的是胃腸道的不良反應(yīng)，McCreight LJ等人發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可增加腸道對(duì)葡萄糖的攝取和乳酸生產(chǎn)，增加GLP-1濃度和腸道內(nèi)膽汁酸，從而改變腸道菌群；胃腸道的不良反應(yīng)，在初次服用二甲雙胍的人群中易發(fā)，但大部分人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期服用后該反應(yīng)可減輕，甚至消失；還有更嚴(yán)重的副作用，如乳酸酸中毒，Renda F等人報(bào)告了二甲雙胍與乳酸性酸中毒的相關(guān)性，報(bào)告顯示在近10年來(lái)二甲雙胍的不良反應(yīng)有650例，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)事件占18.2%，二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒有59例（死亡率25.4%）。近期有多次臨床報(bào)告顯示二甲雙胍與固定性藥疹相關(guān)，如Steber CJ等人報(bào)告二甲雙胍所導(dǎo)致的固定性藥疹（FDE）的臨床病例。

作為T(mén)2DM一線用藥的二甲雙胍，一種神奇的藥物，從最初的降糖作用，到現(xiàn)在的抗癌、抗衰老、減肥等；從最初的治療糖尿病，到現(xiàn)在對(duì)腫瘤、甲狀腺疾病、哮喘等，但上述作用均居于系統(tǒng)回顧性分析，還需要完善一個(gè)大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照性臨床試驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這將是我們下一步需要完成的工作。

[1]Kang HS,Cho HC,Lee JH,et al.Metformin stimulates IGFBP-2 gene expression through PPARalpha in diabetic states.Sci Rep.2016 Mar 24;6:23665.

[2]Daugan M,Dufa? Wojcicki A,d'Hayer B,et al.Metformin:An antidiabetic drug to fight cancer.Pharmacol Res.2016 Nov;113(Pt A):675-685.

[3]Cabello P,Pineda B,Tormo E,et al.The Antitumor Effect of Metformin Is Mediated by miR-26a in Breast Cancer.Int J Mol Sci.2016 Aug 10;17(8).

[4]Ezewuiro O,Grushko TA,Kocherginsky M,et al.Association of Metformin Use with Outcomes in Advanced Endometrial Cancer Treated with Chemotherapy.PLoS One.2016 Jan 20;11(1).

[5]Sayyid RK,Fleshner NE.Potential role for metformin in urologic oncology.Investig Clin Urol.2016 May;57(3):157-64.

[6]Lei Y,Yi Y,Liu Y,et al.Metformin targets multiple signaling pathways in cancer. Chin J Cancer.2017 Jan 26;36(1):17.

[7]Mozhgan Karimifar,Ashraf Aminorroaya,Masoud Amini,et al.Effect of metformin on thyroid stimulating hormone and thyroid volume in patients with prediabetes:A randomized placebo-controlled clinical trial.J Res Med Sci.2014 Nov;19(11):1019-1026.

[8]謝 華.哮喘抗原免疫治療進(jìn)展困惑及策略[J].臨床軍醫(yī)雜志.2016,44(9):978-981.

[9]鐘 薇,吳 聰.二甲雙胍對(duì)哮喘小鼠的氣道炎癥的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2016,33(4):588-591.

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ISSN.2095-6681.2017.26.31.02

本文編輯：劉欣悅