亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病危險(xiǎn)因素相關(guān)性研究進(jìn)展

張婷婷，張亞萍

（1．青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2．青海人民醫(yī)院，青海 西寧 810000）

亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病危險(xiǎn)因素相關(guān)性研究進(jìn)展

張婷婷1，張亞萍2

（1．青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2．青海人民醫(yī)院，青海 西寧 810000）

流行病學(xué)顯示亞臨床甲狀腺功能減退的患病人數(shù)逐年上升，并且已有研究論證了亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病存在相關(guān)性。本文通過分析亞臨床甲狀腺功能減退對(duì)血壓、血糖、凝血系統(tǒng)、血脂、血管的影響來評(píng)估其在冠心病發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中的作用，結(jié)果顯示亞臨床甲狀腺功能減退不僅能夠影響上述冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素，而且可能使冠心病的患病率及死亡率升高。

亞臨床甲狀腺功能減退；冠心病；高血壓；糖尿?。荒到y(tǒng)；血脂代謝；血管；心衰；患病率及死亡率

甲狀腺激素調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的每一個(gè)組成部分，是心血管系統(tǒng)發(fā)育和發(fā)揮正常功能所必需的。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心病）是心血管系統(tǒng)疾病中導(dǎo)致人類死亡的主要?dú)⑹?，有研究證明，甲狀腺功能減退時(shí)冠心病的發(fā)生率會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而上升，且甲狀腺功能減退程度與冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，亞臨床甲減（SCH）的根本生理過程為甲狀腺激素合成或釋放障礙，導(dǎo)致血清中甲狀腺激素水平降低，負(fù)反饋調(diào)節(jié)引起促甲狀腺激素（TSH）升高。SCH是否同臨床甲減一樣對(duì)冠心病的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用，目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，為了使醫(yī)療工作者對(duì)冠心病合并亞臨床甲減患者進(jìn)行正確的評(píng)估和治療，本文對(duì)亞臨床甲減和冠心病的相關(guān)性作一綜述。

1 SCH亞臨床甲減與高血壓病的關(guān)系

目前就SCH與高血壓病之間的關(guān)系沒有一致的結(jié)論，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SCH會(huì)引起血壓升高，如Adrees等[1-2]研究顯示隨著 TSH水平的升高，收縮壓與舒張壓均會(huì)升高，且與TSH水平呈線性正相關(guān)，尤其TSH≥10 uIU/mL時(shí)，收縮壓會(huì)顯著升高，經(jīng)替代治療后，患者的血壓水平會(huì)下降。Alfredo等[3]研究發(fā)現(xiàn)不論在正?；顒?dòng)還是在夜間休息狀態(tài)下，SCH患者的24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果也顯示SCH對(duì)血壓有影響。還有研究表明SCH對(duì)收縮壓和舒張壓沒有影響，但能增加高血壓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。近年來有研究發(fā)現(xiàn)[4]，輕度的血清TSH水平異常，即使在正常范圍內(nèi)也可以導(dǎo)致舒張壓升高，這說明正常范圍內(nèi)的TSH水平改變也可能對(duì)血壓產(chǎn)生影響。

目前公認(rèn)的SCH導(dǎo)致血壓升高的主要發(fā)病機(jī)制是使動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，使血液流通阻力增加，且可通過影響心輸出量、腎臟的血流、水鈉平衡及血液粘度等多種因素導(dǎo)致血壓升高。比如亞臨床甲減可使1.腎內(nèi)血管收縮，使腎血流量減少，進(jìn)而引起腎小球?yàn)V過率和肌酐清除率降低，破壞機(jī)體平衡的內(nèi)環(huán)境，致使血壓升高；2.血液粘稠度增加，血流速度減慢，導(dǎo)致腎血流量相對(duì)減少，腎小球?yàn)V過率代償性升高，水鈉潴留等多種因素引起血壓升高。并且，眾所周知，T3可通過降低血管緊張素（Ang）Ⅱ受體的表達(dá)、減少Ca2+細(xì)胞內(nèi)流、通過PI3-K/Akt通路刺激一氧化氮（NO）活化等多種原因?qū)ρ芷交〖?xì)胞產(chǎn)生直接的促進(jìn)松弛作用，而SCH時(shí)上述作用均會(huì)減弱，間接導(dǎo)致血壓升高。有研究顯示TSH受體的多樣性和2型脫碘酶基因均參與了血壓的調(diào)節(jié)。

綜上所述，SCH可作為高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素通過多種途徑導(dǎo)致血壓升高，給予臨床干預(yù)尤其是TSH明顯增高（≥10 uIU/mL）時(shí)對(duì)于降低血壓及延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展具有重要的意義。

2 SCH與糖尿病的關(guān)系

冠心病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素就是糖尿病。TSH增高與糖耐量異常在心血管疾病發(fā)生中扮演著舉足輕重的角色，糖耐量異常人群對(duì)TSH增高所介導(dǎo)的心血管疾病敏感性增高，而TSH水平增高易會(huì)引起糖代謝紊亂，并加重糖尿病患者微血管病變程度[5]，研究顯示隨著TSH水平升高，胰島素水平及胰島素抵抗程度均會(huì)隨之升高，TSH水平在參考范圍內(nèi)與冠心病事件呈線性正相關(guān)，且女性患者死亡率較男性患者死亡率高[6]。有調(diào)查顯示2型糖尿病合并SCH時(shí)罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對(duì)照組。

SCH引起糖代謝紊亂可能通過以下機(jī)制：1.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4易位導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率降低；2.炎癥；3.機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性下降。Kara等[7]研究顯示SCH時(shí)腸道葡萄糖吸收率降低，腎上腺素能活性下降導(dǎo)致肝臟和肌肉中糖原分解及糖異生下降，但機(jī)體酶活性下降，且酶合成不足，導(dǎo)致血糖分解量下降，并且機(jī)體此時(shí)處于低代謝狀態(tài)，對(duì)碳水化合物的消耗減少，另一方面，胰島素的合成速度也會(huì)下降，最終結(jié)果使血糖升高。有研究顯示合并有亞臨床甲減的糖尿病腎病患者，與未合并者相比，其冠心病患病率要高，且TSH水平與冠脈病變程度呈正相關(guān)。

3 SCH與凝血系統(tǒng)的關(guān)系

凝血功能異常及血小板活化和聚集可促使血栓形成和發(fā)展，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要機(jī)制之一。多項(xiàng)研究指出研究[8]指出，SCH患者血小板分布寬度及血小板平均體積（MPV）值比正常對(duì)照組更高，SCH患者M(jìn)PV與TPO抗體陽(yáng)性顯著相關(guān)，表明SCH患者血小板更易被激活，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

Muller等研究顯示SCH時(shí)Ⅶ因子活性顯著升高，Ⅶ因子激活并使血液處于高凝狀態(tài)，尤其TSH＞6 uIU/mL時(shí)，Ⅶ因子激活程度更明顯[9]。SCH患者抗凝酶的活性降低，而纖維蛋白原、纖溶酶的活性增高，使血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血管內(nèi)膜受損，且SCH可誘使血清中血脂水平升高，增大血液粘稠度，使血液中的纖維蛋白原與血小板粘連，形成血栓，以上因素均可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[10]，給與甲狀腺激素替代治療后血液的高凝狀態(tài)能得到改善，延緩動(dòng)脈硬化的發(fā)展。

4 SCH與血脂代謝的關(guān)系

脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中最重要的一點(diǎn)，現(xiàn)有許多文獻(xiàn)表明，SCH與脂質(zhì)紊亂密切相關(guān)，其主要表現(xiàn)為總膽固醇（Tc）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）三者的增高以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的降低，即使輕微的TSH水平變化易可引起脂質(zhì)代謝紊亂。Razvi S等[11-13]對(duì)73例SCH合并冠心病的患者檢測(cè)其血脂及甲功，結(jié)果示實(shí)驗(yàn)組的TG、TC、LDL-C水平較高，脂蛋白（a）水平在SCH患者中也較高，當(dāng)TSH＞10 uIU/mL，SCH組血脂水平明顯高于甲狀腺功能正常組。經(jīng)甲狀腺激素替代治療后，脂蛋白（a）水平明顯減低，Tc水平降低0.21 mmol/L，LDL-C水平降低0.21 mmol/L。有學(xué)者通過冠狀動(dòng)脈造影術(shù)了解病變與TSH水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊數(shù)量與TSH水平呈正相關(guān)[14]。

甲狀腺激素能增強(qiáng)骨骼肌中脂蛋白酯酶的活性，加快血清TG清除的速度，可促進(jìn)Tc生成膽汁酸和加強(qiáng)組織對(duì)兒茶酚胺與胰高血糖素的敏感性從而促進(jìn)脂質(zhì)的分解，SCH時(shí)上述功能減弱，最終結(jié)果使血脂濃度上升[15]，血液中大量脂質(zhì)物質(zhì)游離和沉積，并通過氧化作用形成脂質(zhì)過氧化自由基，游離在血漿或粘附在血管壁上，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管壁硬化，增加冠心病的發(fā)生率。

5 SCH與血管的關(guān)系

血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）在血流刺激、損傷應(yīng)激、炎癥改變、血管壓力作用下可以合成和分泌數(shù)十種血管活性物質(zhì)。包括一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）等內(nèi)皮依賴性舒張因子；血管內(nèi)皮素（ET-1）、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）等內(nèi)皮依賴的收縮因子，正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞所分泌的各種因子處于平衡狀態(tài)[16]；甲狀腺激素對(duì)血管的影響，一般會(huì)導(dǎo)致血管張力降低和維持正常的動(dòng)脈重構(gòu)。眾所周知，T3對(duì)血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生直接的促進(jìn)松弛作用，其機(jī)制主要有：T3通過降低AngII受體的表達(dá)、減少Ca2+細(xì)胞內(nèi)流、通過內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）介導(dǎo)PI3-K/Akt通路刺激NO形成。而高TSH水平可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞NO的形成和分泌減少，PGI2分泌下降[17]。研究表明[18]，T3也促進(jìn)血管生成和增加小動(dòng)脈密度，包括冠狀動(dòng)脈，在冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重缺血及心肌缺血修復(fù)過程中T3會(huì)刺激冠脈小動(dòng)脈重塑，而SCH情況下T3作用減弱，并且紅細(xì)胞內(nèi)2，3-DPG水平在甲狀腺功能減退時(shí)是下降的，導(dǎo)致其攜氧能力下降，內(nèi)皮功能受損，血小板聚集、粘附能力增加[19]。在Vlzke的研究[20]中顯示，TSH在3～4.5 mU/L以后發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退可能性高，TSH在2.0～4.0 mU/L者已存在血管內(nèi)皮損傷，心血管疾病發(fā)病率增加。

6 SCH與心力衰竭

心臟是甲狀腺激素主要靶器官之一，甲狀腺功能影響心臟的每一個(gè)結(jié)構(gòu)及其專門的傳導(dǎo)系統(tǒng)，心肌的舒張功能基本取決于甲狀腺素水平，SCH時(shí)心肌細(xì)胞的形態(tài)、功能以及心肌收縮和舒張?zhí)匦园l(fā)生改變，心肌的舒張速度取決于Ca2+降低的水平，心肌細(xì)胞中，降低Ca2+水平主要是通過Ca2+泵將Ca2+泵入肌漿網(wǎng)中，在甲狀腺功能減退的動(dòng)物模型上的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明甲減時(shí)Ca2+泵水平及活性明顯下降，而抑制蛋白增加，這些Ca2+泵和相應(yīng)蛋白的變化導(dǎo)致心肌舒張率降低[21]，且SCH可通過抑制Na+-K+泵、β1受體還有其他許多通道，引起心功能受損[22]，但這種受損是可逆的，通過甲狀腺素替代治療后可以逆轉(zhuǎn)[23]。Cooper DS[24]等對(duì)超過3000名受試者進(jìn)行12年的心血管疾病隨訪發(fā)現(xiàn)SCH患者會(huì)增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，并且心臟超聲結(jié)果異常概率更大，尤其TSH大于10 uIU/mL時(shí)，代表舒張功能指標(biāo)的E波速度及影響舒張功能非常重要的左室質(zhì)量均隨之上升，但此項(xiàng)研究中提到SCH不能預(yù)測(cè)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。健康人休息時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)為65%，給與甲狀腺素替代治療后無(wú)明顯變化，而SCH患者運(yùn)動(dòng)后射血分?jǐn)?shù)61%，予甲狀腺素替代治療后可增至68%，并且沒有明顯提升心率、增加心肌耗氧量。心功能受損時(shí)可加重心肌缺血、缺氧，導(dǎo)致冠心病死亡率明顯升高。

7 SCH與冠心病的患病率及死亡率

Coceani等[25-26]在調(diào)整傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)高TSH水平與冠心病患病率呈正相關(guān)。Ertas等[27]對(duì)119例穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)發(fā)現(xiàn)TSH水平與冠心病的發(fā)生及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。研究顯示[28]，合并冠心病比沒有冠心病患者的TSH水平明顯增高[（7±0.7）比（5±0.6）uIU/mL，P＜0.001]，且TSH水平越高，冠狀動(dòng)脈病變程度越重。TSH大于10 uIU/mL時(shí)預(yù)測(cè)冠心病的敏感性為69%，特異性為71%（下面積曲線0.744，95%CI 0.653-0.834，P＜0.001），而在冠心病嚴(yán)重程度上其敏感性和特異性分別為75%、67%，（曲線下面積0.733，95%CI 0.642～0.824，P＜0.001）。一項(xiàng)Meta分析顯示，當(dāng)TSH水平＜10 uIU/mL時(shí)，冠心病事件的發(fā)生率及死亡率比TSH水平在10.0～19.9 mIU/L時(shí)明顯下降[29]。Grais M[30]在20年里對(duì)超過2000例進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)對(duì)合并冠心病的SCH患者進(jìn)行替代治療其死亡率會(huì)下降。綜上我們可看出SCH與冠心病患病率及死亡密切相關(guān)，給與替代治療后其死亡率會(huì)隨之下降。

8 結(jié) 論

甲狀腺激素在維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)上起著基石作用，毫無(wú)疑問，甲狀腺疾病會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病，大量研究表明SCH的臨床表現(xiàn)不是那么鮮明，即使甲減患者單純從臨床癥狀體征易很難診斷，其記憶力減退、疲乏無(wú)力、神情淡漠、體重增加、大便硬結(jié)等癥狀也經(jīng)常在甲狀腺功能正常的老年人中看到，因心血管表現(xiàn)比較隱匿，即使輕微的甲狀腺激素水平變化均會(huì)影響心血管疾病的發(fā)生和預(yù)后，并且SCH導(dǎo)致的病理改變多可通過替代治療逆轉(zhuǎn)，這是SCH一大特點(diǎn)，因此大部分專家建議對(duì)于冠心病高危人群進(jìn)行甲狀腺功能的測(cè)定，提高SCH的篩查率，從而為冠心病的早期干預(yù)提供靶點(diǎn)。

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R541.4

A

ISSN.2095-6681.2017.26.10.03

青海省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2013-Z-919）

張亞萍（1962-），女，青海西寧人，主任醫(yī)師，研究方向：心血管內(nèi)科

本文編輯：劉欣悅