造影劑腎病研究進(jìn)展

樓金霞 朱曉玲

·綜述·

造影劑腎病研究進(jìn)展

樓金霞 朱曉玲?

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，放射診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用及介入治療的不斷深入，造影劑的使用也越來越廣泛，包括冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、外周動(dòng)脈的球囊擴(kuò)張或支架治療等。目前造影劑腎病已成為院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的第3位病因［1］，據(jù)報(bào)道造影劑腎病不僅使1年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.37倍，還增加發(fā)生呼吸衰竭等其他并發(fā)癥的危險(xiǎn)性［2］。依據(jù)造影劑使用者基礎(chǔ)狀況的差異，其發(fā)病率差異較大，約2.3%～12%［3-4］。降低和減少造影劑腎病的發(fā)生越來越被人們所重視。

1 背景及定義

1978年有報(bào)道提出血管造影后引起的腎損害是導(dǎo)致腎功能衰竭的危險(xiǎn)因子之一，并認(rèn)識(shí)到造影劑是導(dǎo)致院內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭的重要原因之一。造影劑腎?。–IN）又稱對(duì)比劑腎病，是指血管內(nèi)注射碘造影劑后72h內(nèi)發(fā)生的急性腎損傷，并排除其他病因引起的腎損傷，一般量化的標(biāo)準(zhǔn)為血清肌酐（SCr）升高至44.2～88.4μmol/L或較基礎(chǔ)值升高25%～50%［5］。目前國外最新研究顯示尿液中纖維蛋白原（Fg）可作為急性腎損傷（AKI）的早期診斷標(biāo)志物［6］，為該疾病的早期診斷提供了更好的依據(jù)。

2 發(fā)病機(jī)制

本病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚無完全明確的相關(guān)報(bào)道及結(jié)論。目前認(rèn)為CIN的發(fā)生機(jī)制為造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用、對(duì)腎血管血流動(dòng)力學(xué)的改變、免疫、氧化應(yīng)激損傷、炎癥損傷等。其中腎血管血流動(dòng)力學(xué)改變及造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用在疾病發(fā)展中起著較為關(guān)鍵的作用。造影劑使用后可短期內(nèi)使腎血流量增加隨后持續(xù)減低，導(dǎo)致髓質(zhì)缺血，同時(shí)腎小管內(nèi)壓力增加、利尿作用、局部血管收縮均可加重腎缺血［7］；造影劑亦可通過激活離子通道導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞活性下降［8］，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［9］。此外，Chiang等對(duì)77例PCI術(shù)后的患者進(jìn)行內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目的降低與造影劑腎病的發(fā)生有關(guān)，但結(jié)果仍需大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證［10］。

3 臨床表現(xiàn)

CIN最典型的臨床癥狀是血清肌酐（SCr）升高，癥狀較輕者無其他任何不適感。主要指使用造影劑后1～2d血清肌酐升高，3～5d達(dá)最高峰，7～10d左右恢復(fù)正常。多數(shù)患者尿量不減，不進(jìn)行檢測(cè)難以發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)?？砂l(fā)現(xiàn)少量蛋白尿、血尿、管型尿、尿酶增高、尿濃縮功能下降；約20%的患者會(huì)出現(xiàn)少尿，甚至無尿，嚴(yán)重者需進(jìn)行透析替代治療。

4 危險(xiǎn)因素

4.1 造影劑相關(guān)的危險(xiǎn)因素 目前臨床常用的造影劑為碘造影劑，其對(duì)腎臟的腎毒性作用與滲透性有關(guān)。造影劑按藥物的滲透壓可分為高滲、低滲和等滲。余淑華［11］將64例接受PCI的慢性腎功能不全患者隨機(jī)均分成2組，研究組給予等滲造影劑，對(duì)照組給予低滲造影劑。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)研究組CIN的發(fā)病率僅6.25%，其結(jié)果顯著低于對(duì)照組34.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），認(rèn)為采用等滲造影劑可顯著降低CIN發(fā)生率。另有學(xué)者認(rèn)為造影劑使用劑量與CIN的發(fā)生呈正相關(guān)，為此，根據(jù)Cigarroa公式計(jì)算，使用造影劑的最大安全劑量（ml）=體重（kg）×5ml/血清肌酐水平（μmol/l）。

4.2 患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素 危險(xiǎn)因素包括原有慢性腎功能不全，糖尿病，高齡，充血性心力衰竭，血脂異常，骨髓瘤，同時(shí)使用某些藥物等，其中糖尿病患者的發(fā)生率最高。M. Haider等［12］認(rèn)為當(dāng)患者eGFR＞70ml/（min·1.73m2），CIN的發(fā)病率相對(duì)較低?；颊弑旧硭哂卸嘀匚ｋU(xiǎn)因素，則發(fā)生CIN的可能性就會(huì)越大。

5 預(yù)防與治療

5.1 適應(yīng)證選擇與預(yù)防用藥 嚴(yán)格掌握造影指征，對(duì)高?；颊弑M量避免使用碘造影劑的檢查，必須使用碘造影劑者，應(yīng)在檢查前對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素評(píng)分，充分做好準(zhǔn)備。盡可能停用腎毒性藥物（如雙嘧達(dá)莫）可通過提高腺苷水平阻斷造影劑對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)的影響；氨基糖苷類抗生素可引起腎小管損害，加重造影劑損傷可能等［1］。此外，選擇理想的造影劑，減少造影劑劑量；藥物預(yù)防，如非諾多泮［13］可通過增加腎髓質(zhì)血流量、還原性谷胱甘肽［14］可通過氧化分解體內(nèi)的超氧基團(tuán)，中和氧自由基組織的腎臟損害，穩(wěn)定腎小管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)等預(yù)防CIN；血液濾過也可通過清除體內(nèi)造影劑來預(yù)防CIN的發(fā)生。

5.2 水化、堿化 目前常規(guī)的靜脈水化的標(biāo)準(zhǔn)方案是在造影前12h靜脈滴注生理鹽水1ml/（kg·h），直至使用造影劑后12h，充分水化可明顯降低CIN的發(fā)病率。臨床以靜脈補(bǔ)液較口服補(bǔ)液多見，Shiv Kumar Agarwal等［15］通過對(duì)477例臨床病例資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)口服補(bǔ)液的效果與靜脈補(bǔ)液的效果相當(dāng)，但口服補(bǔ)液更便宜，性價(jià)比更高。柴玉瓊等［16］將552例PCI術(shù)后患者隨機(jī)均分成碳酸氫鈉（NaHCO3）組、生理鹽水（NS）組、N-乙酰半胱氨酸（NAC）組，結(jié)果顯示，NaHCO3組血肌酐水平升高幅度及CIN發(fā)生率均顯著低于另外2組（P＜0.05），因此認(rèn)為NaHCO3水化方案對(duì)預(yù)防CIN具有顯著效果，同時(shí)，對(duì)N-乙酰半胱氨酸的抗氧化療效尚存在爭(zhēng)議。Eric Chongab等［17］亦通過NAC+NaHCO3組合方案預(yù)防患者腎功能損害發(fā)生CIN的研究提示不優(yōu)于個(gè)別方案，且趨勢(shì)表明12h的持續(xù)氯化鈉預(yù)水化方案比＜1h的快速NaHCO3水化方案更具保護(hù)性。

5.3 中醫(yī)中藥 川芎嗪是從活血藥物川芎中提取的一種活性生物堿—四甲基吡嗪，具有較多有益的藥理作用，是一種有廣闊應(yīng)用前景的藥物。王詠梅［18］認(rèn)為川芎嗪具有擴(kuò)冠、強(qiáng)心，改善微循環(huán)，抗氧化、抗自由基、抗缺氧，抗炎免疫等作用，經(jīng)過對(duì)360例PIC術(shù)后患者隨機(jī)分組對(duì)比觀察，15例發(fā)生CIN（4.16%），其中充分水化治療組4例（3.33%），常規(guī)治療組11例（9.17%），而川芎嗪治療組未發(fā)現(xiàn)CIN，故認(rèn)為在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用中藥制劑川芎嗪，可有效抑制CIN的發(fā)生。中藥黃芪具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、保肝利尿、降壓和抗炎等作用，符會(huì)妮等［19］研究證實(shí)氨氯地平片聯(lián)合黃芪注射液可有效減少CIN的發(fā)生，其機(jī)制可能與降低血漿及腎臟局部ET-1水平、抑制ET系統(tǒng)表達(dá)有關(guān)。

5.4 加強(qiáng)宣教 制定完整的治療方案，履行告知義務(wù)，利用專業(yè)知識(shí)積極與家屬溝通，明確檢查的意義、過程。明確告知檢查過程中可能出現(xiàn)的各種不適癥狀，可能引起的各種嚴(yán)重后果，取得家屬的配合，加強(qiáng)患者的依從性。防止CIN的方式多種多樣，可概括為四個(gè)基本概念［20］：水化、造影劑的類型與劑量、藥物治療和檢查后監(jiān)測(cè)。

6 小結(jié)

目前造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，具體情況尚不明確，仍有待進(jìn)一步的研究，對(duì)CIN尚無明確的治療方法，關(guān)鍵在預(yù)防。尿中的纖維蛋白原可幫助早期診斷CIN。對(duì)使用碘造影劑的患者，可選用適合的等滲造影劑，并盡量減少使用劑量。造影前充分水化、堿化，同時(shí)加用川芎嗪注射液等中藥制劑，對(duì)減少CIN的發(fā)生具有顯著的預(yù)防作用。

［1］ Mohammad NM,Mahfouz A,Achkar K,et al.Contrast-induce nephropathy. Heart Views,2013,4： 106-116.

［2］ Dangas G, Iakovou I, Nikolsky E, et al. Contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in relation to chronic kidney disease and hemodynamic variables. Am J Cardiol, 2005,95： 13-19.

［3］ Thomsen HS, Morcos SK. Risk of contrast-medium-induced nephropathy in high-risk patients undergoing MDCT-a pooled analysis of two randomized trials.Eur Radiol,2009,19(4)： 891-897.

［4］ Stacul F, vander Molen AJ, Reimer P, et al. Contrast induced nephropathy： updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines. Eur Radiol,2011,21： 2527-2541.

［5］ 陳灝珠,林果為,王吉耀主編.造影劑腎病與急性腎損傷.實(shí)用內(nèi)科學(xué),2013,19(2)： 2094-2096.

［6］ Hoffmann D,Bijol V,Krishnamoorthy A,et al.Fibrinogen excretion in the urine and immunoreactivity in the kidney serves as a translational biomarker for acute kidney injury.Am J Pathol,2012,181(3)：818-828.

［7］ Mauricio Sendeski, Andreas Patzak, Thomas L, et al. Iodixanol, constricition of medullary descending vasa recta,and risk for contrast medium-induced nephropathy.Radiology,2009,251： 697-704.

［8］ Andreucci M,Faga T,Russo D,et al.Differential activation of signaling pathways by low-osmolar and iso-osmolar radiocontrast agents in human renal tubular cells.J Cell Biochem,2014,115： 281-289.

［9］ Quintavalle C,Brenca M,De Micco F,et al.In vivo and in vitro assessment of pathways involved in contrast media-induced renal cells apoptosis.Cell Death Dis,2011,2： e155.

［10］ Chiang CH,Huang PH,Chiu CC,et al.Reduction of circulating endothelial progenitor cell level is associated with contrastinduced nephropathy in patients undergoing percutaneous.PLoS One,2014,9： e89942.

［11］ 余淑華.等滲及低滲造影劑對(duì)高?；颊甙l(fā)生造影劑腎病對(duì)比.中國傷殘醫(yī)學(xué),2015,23(5)： 81-82.

［12］ M Haider, L Yessayan, KK Venkat, et al. Incidence of Contrastinduced Nephropathy in Kidney Transplant Recipients. Transplantation Proceedings,2015,47(2)： 379-383.

［13］ Teimtein PS,Price MJ,Mathur VS.Differential eriecIs between intravenous and targeted renal delivery of fcnoldolmm on m hal funotion and blood pressure in patients undergoing cardiac catheterization.Am J Cardiol,2006,97(7)： 1076-1081.

［14］ 趙瑛瑛,王建生,歐陽軍,等.還原性谷胱甘肽對(duì)造影劑腎病預(yù)防作用的臨床研究.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(12)： 2008-2010.

［15］ Shiv Kumar Agarwal,Sameh Mohareb,Achint Patel,et al.Original research article： Systematic oral hydration with water is similar to parenteral hydration for prevention of contrast-induced nephropathy： an updated meta-analysis of randomised clinical data. Open Heart,2015,2： e000317.

［16］ 柴玉瓊.不同水化護(hù)理干預(yù)方案預(yù)防冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后造影劑腎病效果比較.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,24(36)：4090-4092.

［17］ Eric Chongab, Kian-Keong Pohac, Qingshu Lud, et al. Comparison of combination therapy of high-dose oral Nacetylcysteine and intravenous sodium bicarbonate hydration with individual therapies in the reduction of Contrast-induced Nephropathy during Cardiac Catheterisation and Percutaneous Coronary Intervention (CONTRAST)： A multi-centre, randomised, controlled trial. Int J Cardiol, 2015,201： 237-242.

［18］ 王詠梅.中藥對(duì)造影劑腎病防治作用探討.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2011,3(96)： 1-2.

［19］ 符會(huì)妮,呂樹志,王同昂.氨氯地平聯(lián)合黃芪注射液對(duì)腎功能不全者造影劑相關(guān)性腎病的影響.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2012,21(2)： 193-195.

［20］ Aurelio A, Durante A. Contrast-induced nephropathy in percutaneous coronary interventions： pathogenesis, risk factors, outcome, prevention and treatment. Cardiology, 2014, 128(1)：62-72.

國家自然科學(xué)基金（81173426）；杭州市科技局（2010 0733Q29）

310007 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院

*通信作者