胃腸間質(zhì)瘤新型分子靶向藥物治療研究進(jìn)展

李海金 董良

胃腸間質(zhì)瘤新型分子靶向藥物治療研究進(jìn)展

李海金 董良

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，原發(fā)于胃約60%、小腸約30%，極少數(shù)發(fā)生于結(jié)直腸、闌尾、網(wǎng)膜及腸系膜［1］。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)GIST的生長(zhǎng)是由原癌基因酪氨酸激酶受體（c-kit）或血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGRFA）突變所致，組織學(xué)形態(tài)多表現(xiàn)為梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和混合細(xì)胞，免疫組化檢測(cè)常為CD117、 CD34、Dog-1陽性［2］。雖然80%的GIST伊馬替尼初始治療有效，但多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)伊馬替尼的繼發(fā)性耐藥。本文對(duì)GIST新型分子靶向藥物治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 伊馬替尼

伊馬替尼是一種高效特異性酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能選擇性地結(jié)合c-kit、PDGFRA和Bcr-Abl受體，阻止磷酸基因從三磷酸腺苷向蛋白底物的轉(zhuǎn)移，使其不能催化底物酪氨酸殘基的磷酸化而激活下游效應(yīng)分子的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖，并恢復(fù)細(xì)胞的正常凋亡程序，而GIST是由于c-kit或PDGFRA或Bcr-Abl基因發(fā)生功能獲得性突變，引起受體酪氨酸激酶活化，進(jìn)而導(dǎo)致連續(xù)不受抑制的瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起腫瘤細(xì)胞不受控制的增殖［3］。

2001年Joensuu等［4］首先報(bào)道1例伊馬替尼治療進(jìn)展期GIST患者，口服伊馬替尼400 mg/d，1個(gè)月后腫瘤明顯縮小。隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入778例接受完整手術(shù)的GIST患者，治療組口服伊馬替尼400 mg/d，1年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）98%，而安慰劑組RFS 83%（P＜0.01）［5］。Demetri等［6］應(yīng)用伊馬替尼治療進(jìn)展期GIST 147例，獲得53.7%有效率和27.9%的腫瘤控制率。2002年美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）快速通道批準(zhǔn)伊馬替尼用于GIST的治療。后來研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)伊馬替尼GIST不同的基因突變狀態(tài)療效不同，GIST中基因突變可以發(fā)生在不同的位點(diǎn)，c-kit基因突變可以發(fā)生在第9、11、13或17號(hào)外顯子，PDGRFA基因突變可以發(fā)生在第12或18號(hào)外顯子，而絕大部分GIST基因突變發(fā)生在c-kit基因的第9號(hào)或11號(hào)外顯子，伊馬替尼對(duì)c-kit基因第11號(hào)外顯子突變及PDGRFA非D842V突變則更加有效［7-8］。而c-kit外顯子9突變只有增加伊馬替尼至800mg/d劑量才能顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存率（PFS），PDGRFA D842V突變和野生型GIST則不能從伊馬替尼治療中獲益［9］。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ESMO）及中國(guó)GIST專家共識(shí)均推薦，GIST診治應(yīng)進(jìn)行NIH分級(jí)和基因檢測(cè)，對(duì)于中危GIST術(shù)后輔助伊馬替尼治療不應(yīng)＜1年，對(duì)于高危GIST術(shù)后輔助治療時(shí)間為3年，對(duì)于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及不可切除的GIST患者伊馬替尼是一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，對(duì)于c-kit 11突變者，伊馬替尼用量為400mg/d，對(duì)于c-kit 9突變者伊馬替尼用量應(yīng)增加至800mg/d，而考慮到中國(guó)人耐受性低，初始劑量推薦為600mg/d［10-11］。伊馬替尼常見的不良反應(yīng)有水腫、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣及腹瀉等。對(duì)于伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量治療無效或腫瘤緩解后再次進(jìn)展的GIST，增加劑量可以使部分患者從伊馬替尼的治療中獲益，對(duì)于伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST患者，可以考慮使用二線藥物舒尼替尼［12］。

2 舒尼替尼

舒尼替尼是一種新型TKI，是多靶點(diǎn)治療藥物，其作用靶點(diǎn)包括c-kit、PDGRFA α/β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFR 1-3）、fms樣酪氨酸激酶3受體（FLT-3）和ret原癌基因（RET）編碼的膠質(zhì)細(xì)胞源性營(yíng)養(yǎng)因子［13］。Demetri等［14］開展的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照RCT研究，把伊馬替尼耐藥或不能耐受的GIST患者312例，以2：1比例分為舒尼替尼治療組207例和安慰劑組105例，舒尼替尼的用法是50 mg/d連續(xù)服藥4周停藥2周，結(jié)果治療組部分緩解（PR）6.8%，疾病穩(wěn)定（SD）17.4%，而安慰劑組無患者達(dá)到PR，SD 1.9%，研究也顯示舒尼替尼治療組腫瘤中位進(jìn)展時(shí)間明顯優(yōu)于安慰劑組，分別為27.3wk和6.4wk。就是基于該項(xiàng)RCT研究結(jié)論，2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)舒尼替尼用于伊馬替尼耐藥或不能耐受的GIST二線治療。

George等［15］研究比較舒尼替尼37.5 mg/d連續(xù)服藥與50 mg/d用4周停2周的差異，兩者獲得的療效相近，而前者不良反應(yīng)減輕，故國(guó)內(nèi)大多推薦37.5 mg/d連續(xù)服藥方案。同樣，舒尼替尼的療效與GIST基因突變的類型密切相關(guān)，治療原發(fā)c-kit外顯子9突變和野生型GIST患者的生存獲益優(yōu)于c-kit外顯子11突變的患者，治療繼發(fā)c-kit外顯子13、14突變患者的療效優(yōu)于c-kit外顯子17、18突變的患者［16］。對(duì)于c-kit基因9外顯子突變和wt-GIST，特別是PDGRFA基因18號(hào)外顯子D842V突變者，可直接使用舒尼替尼治療［17］。舒尼替尼的常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、乏力、腹瀉和皮膚色素沉著，偶見凝血功能異常。

3 瑞戈非尼

瑞戈非尼是一種新型的口服多靶點(diǎn)磷酸激酶抑制劑，具有廣泛的抗腫瘤活性，其靶向作用涉及腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖的多個(gè)蛋白激酶，包括：VEGFR 1-3、酪氨酸蛋白激酶受體-2（Tie-2）、c-kit、RET、c-RAF、PDGRFA-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1（FGFR-1）等，瑞戈非尼通過阻斷和抑制上述激酶的活性發(fā)揮抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖的多重抗腫瘤作用［18］。

George等［19］的一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床研究，觀察瑞戈非尼治療伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的轉(zhuǎn)移性或不可切除的GIST患者33例，瑞戈非尼160 mg/d，用藥3周停藥1周，4周為1周期，至少接受2個(gè)周期（2～17個(gè)周期）的治療，結(jié)果顯示，臨床獲益率（CBR）79%，PR 12.12%（4/33），SD 66.67%（22/33），PFS 10mo，最常見的治療相關(guān)三級(jí)不良反應(yīng)包括高血壓（36%）、手足皮膚反應(yīng)（24%）和低磷血癥（15%），腫瘤基因型分析，c-kit外顯子11突變患者的PFS優(yōu)于c-kit外顯子9突變者，研究證明瑞戈非尼對(duì)伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的進(jìn)展期GIST患者有明確作用?；谏鲜觫蚱谂R床研究，Demetri等［20］開展了GRID研究，是一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，17個(gè)國(guó)家的57家醫(yī)院參與，共入組199例，均為經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性或不可切除的既往接受伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的GIST患者，以2：1比例隨機(jī)分為瑞戈非尼組133例和安慰劑組66例，瑞戈非尼用法是160mg/d，用藥3周停1周，4周為1周期，結(jié)果顯示瑞戈非尼組相對(duì)于安慰劑組，主要研究終點(diǎn)中位PFS 4.8mo vs 0.9mo，延長(zhǎng)3.9mo，DCR顯著提高52.6%vs 9.1%（P＜0.01）。在對(duì)GRID研究中入組患者的基線特征進(jìn)行亞組分析，瑞戈非尼在各組中均能帶來PFS獲益，且不受c-kit突變狀態(tài)的影響［21-22］?；贕RID研究結(jié)果，2013年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼用于伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的進(jìn)展期GIST治療。瑞戈非尼的主要不良反應(yīng)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)、腹瀉和疲乏等。

4 尼洛替尼

尼洛替尼屬于第二代TKI，是一種小分子TKI口服膠囊劑，主要作用靶點(diǎn)為c-kit、PDGRFA和Bcr-AbL，因其甲基哌啶部分加入新的結(jié)合基因，同時(shí)保留一個(gè)酰胺藥效基團(tuán)以保持對(duì)Glu286和Asp381的H鍵相互作用，能夠選擇性抑制Bcr-Abl自磷酸化，降低野生型Bcr-Abl和伊馬替尼耐藥突變細(xì)胞的增殖和發(fā)育能力，即尼洛替尼與Bcr-Abl蛋白的結(jié)合更緊密、效應(yīng)更強(qiáng)，能夠克服突變引起的耐藥［23］。而在同時(shí)給予尼洛替尼和伊馬替尼之后，對(duì)于伊馬替尼敏感和耐藥的Bcr-Abl表達(dá)細(xì)胞有相加和協(xié)同作用［24］。于2007年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的二線藥物。隨后一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共248例伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的晚期GIST患者入組，以2：1隨機(jī)分為尼洛替尼組（400mg 2次/d）和最佳支持治療組，結(jié)果顯示兩組PFS相似，分別為109d和111d（P=0.56），而尼洛替尼中位生存時(shí)間較最佳支持組顯著延長(zhǎng)，分別是405d和208d（P=0.02），且尼洛替尼耐受性良好［25］。基于上述臨床研究，尼洛替尼尚不作為GIST治療常規(guī)推薦藥物，但對(duì)部分耐藥基因突變有效，且較伊馬替尼副作用小，可作為耐藥GIST及不可耐受伊馬替尼、舒尼替尼患者的替代選擇。

5 索拉非尼

索拉非尼為多靶點(diǎn)TKI，能夠同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF、VEGFR-2、PDGRF、c-kit和FLT-3、TET，也具有抗腫瘤血管生成的作用，即雙重抗腫瘤效應(yīng)［26］。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，903例Motzer評(píng)分為中低度、過去8個(gè)月經(jīng)一項(xiàng)系統(tǒng)抗癌治療失敗的晚期腎透明細(xì)胞癌，以1：1隨機(jī)分組，451例接受索拉非尼治療，452例為安慰劑組，結(jié)果顯示兩組客觀有效率分別為10%和2%，索拉非尼組有1例CR，臨床獲益率分別為74%和55%，無進(jìn)展生存期分別為5.8mo和2.8mo（P＜0.01），且索拉非尼組較安慰劑組顯著改善了患者的生活質(zhì)量［27］。美國(guó)FDA正是基于這一Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果于2005年12月20日快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎細(xì)胞癌的治療藥物。隨后，Montemurro等［28］回顧性分析歐洲和美國(guó)13家中心關(guān)于索拉非尼治療124例晚期GIST患者的數(shù)據(jù)，所有患者均為伊馬替尼、舒尼替尼治療失敗，其中68例患者為尼洛替尼三線治療失敗，索拉非尼起始劑量為400mg，2次/d，結(jié)果顯示，索拉非尼治療有效率10%（12例），疾病穩(wěn)定57%（70例），中位PFS 6.4mo，中位總生存時(shí)間（OS）13.5mo，患者生活質(zhì)量提高，且索拉非尼副作用能夠耐受，其中56%的患者出現(xiàn)皮疹，1/3患者因副作用減少劑量，但減少劑量并未影響PFS（P=0.15），該研究證明索拉非尼對(duì)伊馬替尼、舒尼替尼及尼洛替尼治療失敗的晚期GIST有效，但有待前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

6 展望

除c-kit、PDGRFA基因突變以外，GIST的發(fā)病可能與其他一些基因突變有關(guān)，如BRAF等，因此多靶點(diǎn)的TKI或者針對(duì)不同信號(hào)通路的抑制劑對(duì)于GIST的治療可能有效。目前在GIST治療中已初露顯現(xiàn)的分子靶向治療藥物包括：第2代TKI達(dá)沙替尼（Dasatinib），抗血管生成藥物莫特塞尼（Motesanib），作用于下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）和熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑等，這些藥物大部分已在體外實(shí)驗(yàn)或Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中顯示出較好的前景。這不僅使GIST治療發(fā)生顯著性改變，同時(shí)為其他腫瘤的治療提供新的思路。

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