血清白蛋白對晚期卵巢癌NACT-IDS治療模式的影響*

趙云平 綜述， 張國楠審校

610071成都，成都中醫(yī)藥大學(xué)(趙云平)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院(張國楠)

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血清白蛋白對晚期卵巢癌NACT-IDS治療模式的影響*

趙云平 綜述， 張國楠△審校

610071成都，成都中醫(yī)藥大學(xué)(趙云平)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院(張國楠)

新輔助化療聯(lián)合中間性腫瘤細胞減滅術(shù)給不適合初次腫瘤細胞減滅術(shù)的晚期卵巢癌患者帶來新的希望，但術(shù)前篩選恰當(dāng)?shù)幕颊哂枰孕螺o助化療是婦科腫瘤醫(yī)生的一大挑戰(zhàn)。低白蛋白血癥是卵巢癌初次腫瘤細胞減滅術(shù)術(shù)后并發(fā)癥高發(fā)的獨立危險因素之一。本文將就低白蛋白血癥對卵巢癌新輔助化療加中間性腫瘤細胞減滅術(shù)(neoadjuvant chemotherapy & interval debulking surgery，NACT-IDS)治療模式的影響進行綜述。

卵巢癌；NACT-IDS；血清白蛋白

卵巢癌是死亡率最高的女性生殖道惡性腫瘤[1]。上皮性癌是卵巢癌主要的病理類型(約占90%左右)，且因其難于早發(fā)現(xiàn)，超過75%的卵巢癌患者就診時已屆晚期(FIGO分期的IIIc/IV期)[2]，常伴腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移，浸及腹膜后淋巴結(jié)、大網(wǎng)膜、闌尾、大小腸甚至肝脾等實質(zhì)性臟器。初次腫瘤細胞減滅術(shù)(primary debulking surgery，PDS)聯(lián)合鉑類為主的術(shù)后輔助性化療是晚期上皮性卵巢癌(advanced epithelial ovarian cancer，AEOC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，若PDS不能達到“理想”腫瘤細胞減滅(R0)，AEOC患者的無進展生存期(progression free survival ，PFS)及總生存期(overall survival ,OS)將得不到明顯改善[3-8]。為達到理想的腫瘤細胞減滅，就要最大限度地切除可切除的轉(zhuǎn)移病變及器官，包括受侵的大小腸腸段，甚至肝、脾等[9]，這不僅要求手術(shù)醫(yī)生具有精湛的技藝和超乎尋常的耐心，還要求患者體質(zhì)能夠承受手術(shù)[10]。研究表明：AEOC初次腫瘤細胞減滅術(shù)存在著圍手術(shù)期并發(fā)癥高發(fā)的風(fēng)險[11-13]，故有學(xué)者提出針對AEOC新的治療方案-新輔助化療加中間性腫瘤細胞減滅術(shù)(neoadjuvant chemotherapy & interval debulking surgery，NACT-IDS)。新輔助化療能有效提高AEOC患者的腫瘤切除率，并能明顯降低手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險及圍手術(shù)期死亡率，盡管未能提高生存期，但仍是初次腫瘤細胞減滅術(shù)無法順利進行的AEOC患者的另一種選擇[10, 12, 14-16]。但臨床上如何篩選適合NACT-IDS治療方案的患者以及如何評估新輔助化療療效都是亟待解決的問題。

1 血清白蛋白對臨床選用NACT-IDS治療方案的影響

1.1 PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險高的AEOC患者應(yīng)該首選NACT-IDS治療方案

術(shù)前仔細評估AEOC患者病情及PDS可行性，盡可能準(zhǔn)確地篩選出不適合PDS的患者，盡早予以NACT-IDS治療方案是目前針對新確診AEOC患者的最佳診療思路。但術(shù)前選擇恰當(dāng)?shù)幕颊哂枰孕螺o助化療，是婦科腫瘤醫(yī)生的一大挑戰(zhàn)，諸多學(xué)者也積極探討建立術(shù)前篩選適合NACT-IDS治療方案患者的標(biāo)準(zhǔn)，但均未得以統(tǒng)一和推廣。2016年美國婦科腫瘤協(xié)會(Society of Gynecologic Oncology, SGO)臨床實踐指南指出[2]，主要有兩種不適合PDS的AEOC患者應(yīng)該首選新輔助化療,一是PDS很難達到殘余腫瘤體積<1cm(理想狀態(tài)是達到無肉眼可見殘余瘤，R0)的AEOC患者；二是PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險高的患者。同時，指南指出高齡或身體狀況差、合并多種慢性疾病、營養(yǎng)不良、低白蛋白血癥和新近發(fā)生的靜脈血栓形成等都是導(dǎo)致PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險增高的危險因素。但是，這些因素中，很多因素都很難基于個體的臨床判斷進行風(fēng)險分級和標(biāo)準(zhǔn)化，不利于臨床實際應(yīng)用。迫切需求一個基于客觀檢測值的指標(biāo)來協(xié)助臨床統(tǒng)一地、標(biāo)準(zhǔn)化地評估PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險[17]。

1.2 血清白蛋白概述

血清白蛋白(serum albumin，ALB)是人類血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)[18]。其主要功能是維持血管內(nèi)膠體滲透壓，還能與脂肪酸、卟啉類化合物和多種藥物等一系列內(nèi)源性和外源性物質(zhì)相結(jié)合，起著存儲和轉(zhuǎn)運的作用[19]。此外，白蛋白還具有解毒和再加工代謝產(chǎn)物以及抗氧化、抗炎、清除自由基等多種生理功能[20-22]。

血清白蛋白水平是判斷惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良、腫瘤惡病質(zhì)的可靠指標(biāo)[23-24]，且能很好地反映婦科腫瘤患者的營養(yǎng)狀況[25]。營養(yǎng)不良在婦科腫瘤患者中的發(fā)生率為20%[26]，但在卵巢癌患者中的發(fā)生率卻高達67%[25]。低白蛋白血癥還能反映機體炎癥活性。在癌癥發(fā)展過程中，腫瘤通過釋放白細胞介素-6(interleukin-6 ，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor ，TNF)等細胞因子刺激肝臟產(chǎn)生急性時相反應(yīng)蛋白[如C-反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原等]，這增加了必需氨基酸的消耗，導(dǎo)致肝臟合成白蛋白的原料不足而白蛋白合成減少；另外，TNF可增加微血管的通透性，從而增加白蛋白的滲透，進一步導(dǎo)致血清白蛋白水平下降。因此，癌癥的早期階段有輕度或無低蛋白血癥存在，隨著癌癥的進展，血清白蛋白水平明顯下降[27]。

1.3 低白蛋白血癥的定義

目前國內(nèi)主要采用溴甲酚綠法檢測血清白蛋白含量，正常范圍(成人)為：40～55g/L。臨床上將ALB <25g/L(溴甲酚綠法)定義為低白蛋白血癥[28]。但很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ALB<35g/L時相關(guān)惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)癥及死亡風(fēng)險就明顯增高。Huang等[29]以35g/L作為閾值將591例接受腫瘤細胞減滅術(shù)的腹膜癌患者分為ALB<35g/L組和ALB≥35g/L組，發(fā)現(xiàn)術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率分別為57.9%和37.3%(P<0.001)；Chiang等[30]將3 732例結(jié)直腸癌手術(shù)患者分為ALB<35g/L組和ALB≥35g/L組，發(fā)現(xiàn)ALB<35g/L組ALB每增高0.1g/dL，結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及手術(shù)死亡率分別降低8.7%(P<0.001)和17.7%(P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；而ALB≥35g/L組ALB每增高0.1g/dL，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及手術(shù)死亡率分別降低2.7%(P=0.112)和11.6%(P=0.092)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；Djaladat等[31]發(fā)現(xiàn)ALB<35g/L與ALB≥35g/L的膀胱癌患者膀胱癌根治術(shù)后90天總并發(fā)癥(任何手術(shù)相關(guān)的導(dǎo)致患者術(shù)后90天內(nèi)住院時間延長或再次住院的事件)發(fā)生率分別為42%vs 34%(P=0.03)。同時，Gregg等[32]發(fā)現(xiàn)ALB<35g/L的膀胱癌術(shù)后患者90天死亡率明顯增高(P<0.01)。

ALB在卵巢癌手術(shù)中的相關(guān)研究較少，起步也晚。Patankar等[33]將受試的2 870例接受初始腫瘤細胞減滅術(shù)的卵巢癌患者分為ALB>40g/L組、35～40g/L組和<35g/L組，發(fā)現(xiàn)相對于35～40g/L組和ALB>40g/L組，ALB<35g/L組總并發(fā)癥(包括肺炎、急性腎功衰等所有術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生的并發(fā)癥)發(fā)生率更高(RR=0.73; 95%CI：0.55～ 0.98，P<0.05和RR=0.47; 95%CI：0.34～ 0.66，P<0.001)。Ataseven等[17]將ALB<35g/L定義為低白蛋白血癥，將術(shù)后并發(fā)癥按Clavien-Dindo分級(clavien-dindo classificatio，CDC)分為5級：1級(無需處理)；2級(僅需藥物治療)；3級(需手術(shù)、內(nèi)鏡或介入治療)；4級(危機生命，需入住ICU)；5級(死亡)。發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥組與非低白蛋白血癥組的卵巢癌手術(shù)患者術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥(CDC：3～5級)發(fā)生率分別為52.0%和22.9%(P=0.011)。Kumar等[34]發(fā)現(xiàn)ALB<35g/L組AEOC患者較ALB≥35g/L組術(shù)后90天死亡率明顯增高(OR4.31;95%CI:2.00～9.28,P<0.001)。

因此，目前研究低白蛋白血癥與惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)癥及死亡風(fēng)險之間關(guān)系的報道中，主要將ALB<35g/L定義為低白蛋白血癥。

1.4 低白蛋白血癥是惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)癥及死亡風(fēng)險高的獨立危險因素

在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，由于白蛋白合成的不足、分解代謝增加以及血管外滲漏等因素，易導(dǎo)致白蛋白含量降低[35]。低白蛋白血癥會導(dǎo)致多種惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)癥高發(fā)及圍手術(shù)期死亡風(fēng)險增高。Huang等[29]將就診于悉尼圣喬治醫(yī)院接受同一手術(shù)團隊進行腫瘤細胞減滅術(shù)的591例腹膜癌患者，分為ALB<35g/L組和ALB≥35g/L組，發(fā)現(xiàn)兩組之間術(shù)后死亡率無明顯差異(P=0.433)，ALB<35g/L組嚴(yán)重并發(fā)癥(CDC：3、4級)發(fā)生率為57.9%，明顯高于ALB≥35g/L組的37.3%(P<0.001)。利用logistic回歸模型分析ALB、年齡、手術(shù)持續(xù)時間等因素對圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥的影響，發(fā)現(xiàn)ALB<35g/L是腹膜癌腫瘤細胞減滅術(shù)術(shù)后并發(fā)癥高發(fā)的獨立危險因素之一(HR：1.65;95%CI：1.09～2.50;P=0.018)。Chiang等[30]認(rèn)為ALB<35g/L是結(jié)直腸癌患者術(shù)后30天內(nèi)感染以及心肺等內(nèi)科合并癥高發(fā)的危險因素之一(OR:0.43,95%CI:0.339～0.537,P<0.001)；同時發(fā)現(xiàn)術(shù)前低白蛋白血癥與結(jié)直腸癌患者術(shù)后住院時間延長顯著相關(guān)(P=0.013)[36]；Munteanu等[37]報道，合并低白蛋白血癥的胃癌患者術(shù)后心臟驟停、肺栓塞等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險顯著增高(P=0.018)。低白蛋白血癥患者與非低白蛋白血癥患者膀胱癌根治術(shù)后非癌癥性死亡率分別為33%vs.12%(P=0.005)[38]。Dasenbrock等[39]研究的11 510例接受開顱手術(shù)的患者中，低白蛋白血癥患者術(shù)后30天死亡率較白蛋白正常組明顯增高(OR:1.91,95%CI:1.41～2.60,P<0.001)。Uppal等[40]對婦科惡性腫瘤(包括卵巢癌、宮頸癌、宮體癌)患者術(shù)后資料分析后發(fā)現(xiàn)，相對于白蛋白正常的患者，低白蛋白血癥患者術(shù)后肺炎、傷口不愈合、深靜脈血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生率更高(OR:2.95%CI:1.47～2.73,P<0.0001)，且術(shù)后30天死亡率也增高(OR:6.52,95%CI:2.51～16.95,P<0.0001)。從以上研究中可以看出，低白蛋白血癥能較好地預(yù)測惡性腫瘤患者手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥及死亡風(fēng)險[41]。

1.5 低白蛋白血癥是EOC患者PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險高的獨立危險因素

為了探討低白蛋白血癥能否很好地預(yù)測卵巢癌PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險，Ataseven等[17]地回顧性分析了604例接受初次腫瘤細胞減滅術(shù)的EOC患者術(shù)后病例資料，發(fā)現(xiàn)低白蛋白血癥(ALB<35g/L)組術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥(CDC：3～5級)發(fā)生率明顯高于白蛋白正常組(OR:3.65,95%CI:1.59～8.39,P=0.002)。同樣的，Aletti等[42]發(fā)現(xiàn)低白蛋白血癥是導(dǎo)致晚期卵巢癌術(shù)后30天內(nèi)深靜脈栓塞或栓子形成、膿腫、肺炎等并發(fā)癥高發(fā)的獨立危險因素之一(P<0.001)；Langstraat等[43]報道：血清白蛋白含量≤30g/L是高齡(≥65歲)AEOC患者圍手術(shù)期不良事件(需要介入治療、再次手術(shù)或者臟器衰竭等事件)高發(fā)的危險因素之一(P<0.05)。

1.6 低白蛋白血癥是預(yù)測EOC患者PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險最敏感指標(biāo)

前面提到，高齡或身體狀況差、合并多種慢性疾病、營養(yǎng)不良、低白蛋白血癥和新近發(fā)生的靜脈血栓形成等都是導(dǎo)致PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險增高的危險因素，為了研究這些因素預(yù)測PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險的敏感性之間存不存在分級，Patankar等[33]從美國外科醫(yī)師協(xié)會國家手術(shù)質(zhì)量提高計劃(the American College of Surgeons′ National Surgical Quality Improvement Program，NSQIP)數(shù)據(jù)庫選取2005年到2012年間接受手術(shù)的2 870例卵巢癌患者作為研究對象，利用多元回歸模型分析患者年齡、血清白蛋白含量、手術(shù)麻醉分級(ASA)等因素對術(shù)后并發(fā)癥、圍手術(shù)期死亡率的影響，結(jié)果顯示，低白蛋白血癥、年齡和機能狀態(tài)是導(dǎo)致PDS術(shù)后休克、心臟驟停、心肌梗死等并發(fā)癥高發(fā)最主要的獨立危險因素(P均<0.05)。作者進一步建立了模型擬合統(tǒng)計，以確定每個因素的重要性，結(jié)果顯示，相比于偶然，分析術(shù)前白蛋白時，模型預(yù)測嚴(yán)重并發(fā)癥(CDC：>4級)的能力增加了30.2%，分析年齡時增加了13.4%，分析功能狀態(tài)時增加了6.6%。

綜上，低白蛋白血癥(ALB<35g/L)是AEOC患者PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險高的獨立危險因素，且相比于高齡等其他因素預(yù)測PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險的敏感性更高，同時其含量測定方法成熟可靠，有明確的閾值，臨床監(jiān)測方便，所以，低白蛋白血癥應(yīng)該作為評估AEOC患者不適合PDS而該首選NACT-IDS治療方案的重要指標(biāo)。

2 血清白蛋白對NACT-IDS治療模式實施過程的影響

2.1 化療前補充白蛋白可使化療患者明顯獲益

低白蛋白血癥的AEOC患者應(yīng)該首選NACT-IDS治療方案，但在予以新輔助化療前是否應(yīng)該補充白蛋白呢？目前尚無血清白蛋白對AEOC新輔助化療影響的相關(guān)研究，但有學(xué)者研究了其他惡性腫瘤化療后血清白蛋白水平變化，或可借鑒。Wang等[44]將49例不能手術(shù)的非小細胞肺癌患者根據(jù)化療前是否補充人血白蛋白分為未補充白蛋白組和補充白蛋白組兩組，前一組化療前ALB均>30g/L,后一組ALB均<30g/L。補充白蛋白組化療前每天予以10g人血白蛋白(CSL Behring 公司，德國)靜脈滴注，共3天，直到患者ALB>35g/L?；煼桨妇鶠榧魉麨I(GEM)(1 600mg，靜脈滴注，第1天和第8天)加順鉑(DDP)(30mg，靜脈滴注，第1～3天)。觀察兩組血清白蛋白水平及全身炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response ，SIR) 參數(shù) [包括CRP，中性粒細胞淋巴細胞比率(NLR)和血小板淋巴細胞比率(PLR)]的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)未補充白蛋白組化療后白蛋白含量明顯減少(P<0.05)。CRP明顯增高(P<0.05)，進一步分析發(fā)現(xiàn)化療后白蛋白降低與CRP增高(r=0.533，P<0.05)、NLR≥5(r=0.574，P<0.01)以及PLR>250(r=0.467，P<0.05)之間均存在顯著相關(guān)性，NLR≥5又與總白細胞減少密切相關(guān)(r=0.428，P<0.05)，說明低白蛋白血癥患者化療后更容易出現(xiàn)總白細胞減少。補充白蛋白組化療后白蛋白無明顯下降[化療前后血清白蛋白含量均值分別為(36.50±1.11)g/L和(35.22±3.12)g/L，P>0.05]，CRP未明顯增高，且該組化療前后NLR均<5，PLR均<250。前一組60%產(chǎn)生惡性嘔吐等胃腸道癥狀，后一組產(chǎn)生胃腸道癥狀的患者占20%。由此，作者得出結(jié)論：合并低白蛋白血癥的惡性腫瘤患者化療前補充白蛋白不僅能降低化療毒副作用，同時減輕化療后全身炎性反應(yīng)，使化療患者明顯獲益。

2.2 新輔助化療后血清白蛋白水平可協(xié)助評估化療療效

在癌癥晚期，由于營養(yǎng)不良以及腫瘤引起的全身性慢性炎癥抑制血清白蛋白合成，導(dǎo)致患者低白蛋白血癥的發(fā)生。Asher等[45]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IGO分期的III/IV期EOC患者低白蛋白血癥發(fā)生率明顯高于I/II期患者(P<0.001),Gupta等[46]也發(fā)現(xiàn)，EOCⅢ/Ⅳ期組白蛋白含量均值明顯低于I/II期組；同時，Bizzo等[47]報道，AEOC患者腫瘤體積大小與血漿血管生長因子濃度正相關(guān)(P=0.03)，而血清白蛋白水平與血漿血管生長因子濃度負相關(guān)(P=0.004)。因此，血清白蛋白水平可以反映卵巢癌腫瘤大小及進展情況。

目前判斷新輔助化療療效的指標(biāo)也存在較大爭議，CA125是目前判斷新輔助化療療效的常用指標(biāo)[48]。化療本身的毒副作用會引起白蛋白的降低，但對于AEOC患者，腫瘤的消耗及其引起的全身炎癥反應(yīng)抑制白蛋白合成才是導(dǎo)致血清白蛋白降低的主要原因。血清白蛋白水平是反映AEOC患者營養(yǎng)狀況、評估PDS術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險的可靠指標(biāo)。研究表明，新輔助化療能改善患者營養(yǎng)狀況，增加手術(shù)耐受力，減輕術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險及死亡風(fēng)險[49]。因此理論上，新輔助化療敏感的患者，由于腫瘤被大量殺滅，減輕了腫瘤引起的全身炎性反應(yīng)對白蛋白合成的抑制作用，能明顯提高血清白蛋白含量。新輔助化療后，白蛋白水平若明顯增高，同時伴隨著CA125的下降，說明化療有效，可以繼續(xù)實施NACT-IDS治療方案。若白蛋白水平無明顯增高甚至連續(xù)下降，同時伴隨著CA125持平甚至升高，可能預(yù)示著化療低效或無效，應(yīng)及時停止化療或更換化療方案。

新輔助化療敏感的AEOC患者血清白蛋白水平能夠明顯提高[27]。期待更多的相關(guān)研究為臨床利用血清白蛋白水平評估AEOC患者新輔助化療療效提供依據(jù)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，低白蛋白血癥(ALB<35g/L)會導(dǎo)致AEOC患者PDS術(shù)后并發(fā)癥高發(fā)，應(yīng)該首選NACT-IDS治療方案。予以新輔助化療前需補充血清白蛋白直至ALB>35g/L，以降低化療毒副作用，并減輕化療后全身炎癥反應(yīng)。新輔助化療對于AEOC患者是把雙刃劍，希望更多的相關(guān)研究為臨床更好地應(yīng)用NACT-IDS治療模式造福AEOC患者提供依據(jù)。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

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A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.03.015

Zhao YP, Zhang GN . The influence of serum albumin level on the NACT-IDS treatment mode for the advanced ovarian cancer [J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(3):232-237.[ 趙云平，張國楠. 血清白蛋白對晚期卵巢癌NACT-IDS治療模式的影響[J].腫瘤預(yù)防與治療，2017,30(3):232-237.]