侵襲性纖維瘤病的非手術治療

羅恒 綜述，張石川，樊晉川 審校

646000四川 瀘州，西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 腫瘤科(羅恒，張石川，樊晉川)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心·電子科技大學醫(yī)學院(張石川，樊晉川)

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侵襲性纖維瘤病的非手術治療

羅恒 綜述，張石川，樊晉川△審校

646000四川 瀘州，西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 腫瘤科(羅恒，張石川，樊晉川)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心·電子科技大學醫(yī)學院(張石川，樊晉川)

侵襲性纖維瘤病(aggressive fibromatosis，AF)是介于良惡性之間的交界性腫瘤，以局部浸潤和高復發(fā)率為特點。AF的治療既往以手術切除為主，但單純手術復發(fā)率較高，盲目的手術往往造成患者機能或外形的損傷。近年來，包括內(nèi)分泌治療、手術、放療、化療、非甾體抗炎藥物治療、靶向藥物、干擾素等多種治療手段得到嘗試，并取得一定療效。此外，鑒于AF的惰性特征，觀察等待也是多個行業(yè)指南推薦的一線方案。在AF的治療決策上，必須綜合考慮患者需求，注重機體功能和外形的保全，將非手術手段放到與手術同等地位加以考慮。

侵襲性纖維瘤病;非手術治療;藥物治療;放療

侵襲性纖維瘤病(aggressive fibromatosis，AF)，或稱硬纖維瘤(desmoid tumor，DT)、韌帶樣型纖維瘤病(desmoid type fibromatosis，DTFT)、肌腱膜纖維瘤病(musculoaponeurotic fibromatosis，MF)，是介于良惡性之間的交界性腫瘤。侵襲性纖維瘤病的治療長期以手術為主，但單純手術的復發(fā)率高達40%～80%[1]。近年來，隨著對該疾病生物學行為的進一步認識，以及對患者功能保全的強調(diào)，各種非手術治療方式的地位得到提高。本文結合美國和歐洲的新版軟組織腫瘤指南，復習相關文獻，就包括內(nèi)分泌治療、非甾體抗炎藥治療、化療、放療等在內(nèi)的非手術治療手段在目前的地位和前景做一綜述。

1 目前對侵襲性纖維瘤病的認識

WHO將侵襲性纖維瘤病定義為在深部軟組織中形成的克隆性纖維母細胞增生性腫瘤，具有浸潤性生長、局部易復發(fā)、無遠處轉(zhuǎn)移的特點[2-3]，根據(jù)其發(fā)生部位分為腹外型(70%)、腹內(nèi)型(10%)和腹壁型(20%)3種[4]。

AF發(fā)病率占腫瘤發(fā)病率的0.03%、軟組織腫瘤發(fā)病率的3%[5-6]。該病好發(fā)于年輕女性，男女比例接近1∶2(34%～30% vs. 66%～70%)[7-8]。AF按基因型發(fā)病可分為兩類：第一類為散發(fā)AF，其中CTNNB1基因上3號外顯子突變被認為與發(fā)病相關[3]；第二類常作為如家族性腺瘤性息肉病(FAP)與加德納綜合征(Gardner綜合征，一種FAP相關綜合征)等遺傳性綜合征的一部分發(fā)生，其發(fā)病被認為與5號染色體上APC基因突變[9]相關。CTNNB1和APC都是Wnt信號通路的組成部分，該通路介導β-連環(huán)蛋白的降解和流失，AF患者中β-連環(huán)蛋白降解被抑制，導致成纖維細胞通過細胞核信號轉(zhuǎn)導通路增殖[3、10-12]。25%的AF患者腫瘤部位既往有創(chuàng)傷史。該病在女性懷孕期間和妊娠后發(fā)病率較高，在閉經(jīng)及使用內(nèi)分泌治療后消退，支持激素或許在該病的發(fā)生和維持中起著一定的作用[13]。

2 侵襲性纖維瘤病非手術治療方式

AF的治療既往以手術切除為主，但單純手術術后復發(fā)率很高(40%～80%)[1]，且可能導致機體形態(tài)和功能損害。近年來，各種非手術治療方式和治療策略得到大量探索，并取得良好效果。以下為各種具體治療手段回顧和總結。

2.1 觀察等待

AF生長緩慢，自然病程中可能出現(xiàn)生長停滯甚至自發(fā)消退的現(xiàn)象。Lewis等[14]對44例復發(fā)且不宜手術的AF患者采取觀察等待策略，結果顯示一些病人在沒有任何治療介入的情況下即可保持疾病穩(wěn)定狀態(tài)。法國/意大利協(xié)作組[15]研究的142例AF患者中，83例接受“觀察”，59例接受積極治療，兩組的5年無進展生存率沒有明顯差異(49.9%vs. 58.6%，P=0.31)。目前，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)[16]、歐洲肉瘤網(wǎng)絡工作組(ESNWG)[17]、意大利和法國肉瘤協(xié)作組(IFSG)[1]、歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)[18]均將觀察等待作為沒有危及生命的AF患者的一線選擇。

2.2 內(nèi)分泌治療

AF在女性懷孕期間和妊娠后發(fā)病率較高，在閉經(jīng)及使用內(nèi)分泌治療后部分患者腫瘤出現(xiàn)消退，且腫瘤組織雌激素受體常為陽性[19]，均表明腫瘤生長可能有激素依賴性。Brooks等[20]進行的一項研究中，20例AF患者進行平均200mg/d的托瑞米芬治療，其中12例將托瑞米芬作為一線治療的病人總反應率為50%(1例完全消退、5例部分消退、5保持穩(wěn)定)，6例將托瑞米芬作為二線治療的病人反應率為33%(2例反應、1例穩(wěn)定)。Marco等[21]回顧了2005年到2012年間共計44例接受托瑞米芬180mg/d口服處理的患者，結果顯示患者兩年無進展生存期為89.6%，25%的患者部分反應，65%穩(wěn)定，10%疾病進展，75%癥狀緩解。平均反應時間為4個月，總臨床受益為86%。Joseph等[22]進行的個案報道顯示男性AF患者激素治療同樣有效。目前IFSG[1]將內(nèi)分泌治療作為AF的一線治療方案，常用藥包括托瑞米芬和他莫昔芬,但對絕經(jīng)前和有生育要求的婦女應謹慎使用。

2.3 非甾體抗炎藥治療

環(huán)氧合酶-2(COX-2)參與的通路在AF發(fā)病中可能起著一定的作用[23]，因此抑制COX-2的非甾體抗炎藥(NSAIDs)也在臨床上用于治療AF。此外，NSAIDs對于β-連環(huán)蛋白通路也有一定的阻斷作用[23]。Hamada等[24]在2003年到2012年間，對33例腹外AF患者進行以美洛昔康作為初始全身藥物治療的前瞻性試驗。試驗共計33例患者，其中1例完全緩解(CR)，7例部分緩解(PR)，12例疾病穩(wěn)定(SD)，13例進展(PD)。Janinis等[25]分析了以往研究，共計29例患者對單獨的舒林酸、秋水仙、吲哚美辛有反應，其中14例患者(48%)腫瘤消退，8例保持穩(wěn)定(28%)，4例(14%)疾病進展。

2.4 內(nèi)分泌治療聯(lián)合非甾體抗炎藥治療

Hansmann等[26]對8例非FAP相關AF患者運用他莫昔芬120mg/d加舒林酸300mg/d進行治療，結果顯示2例穩(wěn)定，2例緩解；在13例FAP相關AF患者中，10例緩解。Gluast等[27]統(tǒng)計了經(jīng)治的134例AF患者，其中64例(47.8%)確診與FAP相關，69(51.5%)例散發(fā)，均采用內(nèi)分泌治療聯(lián)合非甾體抗炎藥療法，結果顯示：114例(85.1%)患者腫瘤消退或疾病穩(wěn)定，消退或穩(wěn)定后，69例(60.5%)患者逐漸減少用藥，只有一名患者在>10年后復發(fā)，觀察者中無死亡病例。

2.5 化 療

常用化療方案包括低劑量的甲氨蝶呤(和/或)長春堿/長春瑞濱以及傳統(tǒng)的阿霉素聯(lián)合達卡巴嗪[28-32]。Skapek等[29]用甲氨蝶呤和長春堿〔甲氨蝶呤(30mg/m2)+長春堿 (5mg/m2)〕對不宜手術和放療的26例兒童患者進行治療，前26周每周1次，后26周隔周一次。其中8例部分緩解，10例疾病穩(wěn)定，這18例患者的無進展生存期為9.1個月。樊征夫等[33]對2009年至2013年間52例不可手術的AF患者采取長春瑞濱聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤〔長春瑞濱(6～10mg/m2)+小劑量甲氨喋呤3～6mg/(m2·d)，5次/周〕，預計持續(xù)1年。結果顯示l例CR，18例PR，27例SD，6例PD，總有效率為88．5%。Poritz等[34]用阿霉素聯(lián)合達卡巴嗪〔阿霉素(60～90mg/m2)+達卡巴嗪(1 000mg/m2)〕治療病人，28天一個周期，共6～7個周期，結果顯示5/7例有效。AF化療有效率接近手術加術后放療，但治療時間較長，且具有肝臟毒性、外周神經(jīng)病變等副反應，在治療選擇上應充分考慮對患者生活質(zhì)量的影響。

2.6 放 療

放療一直是AF治療的重要手段。有大量的證據(jù)顯示手術加術后放療優(yōu)于單純手術。Kirschner等[35]分析了13項研究中的698例患者，發(fā)現(xiàn)17%的患者在安全邊界術后予以輔助放療比單純手術局控率提高。Walther等[36]報道術后輔助至少50Gy的放療較單純手術局部復發(fā)率從80%降至10%。近年來，多個研究發(fā)現(xiàn)，單純放療也可以取得與手術加術后放療相同的治療結果。Kriz等[4]回顧性分析了多篇論文,共納入52例患者，數(shù)據(jù)分析顯示：37例病人接受術后放療，15例病人接受單純放療，術后放療組中位劑量50Gy(范圍50～60 Gy)，單純放療組中位劑量55 Gy(范圍55～65 Gy)，兩組局控率均為79%。2005年Micke等[37]報道345例AF患者接受放療，其中204例為單純放療，141例為術后放療，兩組局控率為81.4%與79.6%，中位放療劑量60Gy。

目前，NCCN[16]、EORTC[18]和英國肉瘤組織(BSG)[38]均推薦放療作為有癥狀的、不可手術的AF患者的一線治療方案；ESNWG[17]認為放療應應用于觀察失敗后；IFSG[1]較為保守，認為放療應在不可手術的AF患者觀察、藥物治療失敗后選擇。放療可能影響兒童生長發(fā)育，且有二次致癌風險，因此兒童一般不推薦使用。

2.7 靶向治療

靶向用藥如伊馬替尼、索拉非尼等目前正處于研究中，有AF患者使用靶向藥物后疾病緩解或保持穩(wěn)定的案例。Heinrich等[39]進行了一項用伊馬替尼治療AF的Ⅱ期臨床試驗：患者共計19例，3例部分反應，4例疾病穩(wěn)定超過1年，總反應率為36.8%。Gounder等[40]進行的一項研究中，索拉非尼被應用于17例患者，其中6例部分起效，10例保持穩(wěn)定，1例進展并死亡，65%的患者觀察到疼痛及活動能力改善。Kasper等[41]進行的一項臨床Ⅱ期試驗表明，在用伊馬替尼治療具有CTNNB1基因突變的AF患者中，S45F基因突變成為預測預后的一個因素，含有該基因突變的AF患者效果更好。

2.8 干擾素治療

AF腫瘤組織的免疫組織化學顯示干擾素受體在大多數(shù)成纖維細胞中原位表達[42]，提示干擾素可能有效。體外研究和動物實驗數(shù)據(jù)也表明，α-干擾素在成纖維細胞中有抗增殖的作用。Raguse等[43]報道了一名48歲AF的女性患者在放療后疾病出現(xiàn)復發(fā)進展，隨后接受了6個月α-干擾素治療，用藥后觀察到病人病灶穩(wěn)定并緩慢消退，臨床癥狀消失，停藥后保持了16個月的疾病穩(wěn)定狀態(tài)。Hardell[44]等報道了一名23歲的右肩AF患者，因不能行手術遂行干擾素治療，腫瘤體積在治療開始1年間逐漸消退，1年后MRI上無腫瘤顯示。

3 結語與展望

在NCCN指南中，手術仍然是侵襲性纖維瘤病重要的治療手段，但觀察、根治性放療和系統(tǒng)化療是與手術并列的一線選擇。歐洲的專業(yè)組織則更為保守。IFSG對無癥狀患者一律建議觀察，對伴隨癥狀或腫瘤出現(xiàn)進展患者則首選內(nèi)分泌治療。對于發(fā)生在頭頸部、盆腔、軀干的AF，內(nèi)分泌治療如果無效，應遵循低劑量化療-系統(tǒng)化療-放療或手術的先后順序進行治療。發(fā)生在肢體和腹內(nèi)的AF內(nèi)分泌治療失敗后，能夠完整切除且不影響功能的腫瘤可予手術切除，否則應給與低劑量化療。腹壁的AF在內(nèi)分泌治療失敗后可立即施行手術，化療的重要性排在手術之后。非甾體抗炎藥治療、干擾素治療以及靶向治療等由于臨床報道多為患者數(shù)量較少的回顧性研究或個案報道，目前NCCN和IFSG未做推薦。但可以作為二線治療失敗后的選擇之一。

AF發(fā)病率雖然較低，但臨床上并不罕見，且常常影響年輕女性。盲目的手術往往造成患者機能或者外形的損傷，同時伴隨極高的復發(fā)率。近年來，多種手術以外的治療方式有效性得到驗證。鑒于侵襲性纖維瘤病的惰性發(fā)展特征，甚至單純的等待觀察，也可以達到接近手術的局部控制率。新版的NCCN指南和歐洲的專家共識均強調(diào)了非手術手段的重要性，觀察、內(nèi)分泌治療、放療等可以作為一線處理方案。在臨床上遇到侵襲性纖維瘤患者，應充分考慮患者的需求，以及腫瘤的可切除性。對無法做到R0切除的患者應仔細評估手術價值，盡量采取保守的治療措施。對于手術后復發(fā)的腫瘤，處理原則仍以保守治療為主，結合患者的身體狀況、美容需求、以及治療手段的可獲取性，靈活采用內(nèi)分泌治療、化療、放療、靶向、干擾素等多種方式進行個體化治療。應慎重進行二次手術，盡量減少對腫瘤局部擾動，保證器官功能得到保護。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)學術不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

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Non-surgicalTreatmentofAggressiveFibromatosis

Luo Heng1，Zhang Shichuan1,2，F(xiàn)an Jinchuan1,2△

(1.DepartmentofOncology,AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China; 2.SichuanCancerHospital&Institute,SichuanCancerPreventionandControlCenter;UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China)

Multiple modalities including endocrine therapy, surgery combined with radiotherapy, chemotherapy, non-steroidal anti-inflammatory drug treatment,targeted drugs, and interferon treatment have been tried and achieved comparable success in AF treatment. In addition, based on the indolent nature of AF, follow-up observation is also recommended as first-line treatment by several guidelines.For the treatment decision of AF,the patients’expectation must be considered. Function preservation and cosmetic requirement need to be emphasized,and non-surgical treatment should be considered as important as surgery.

Aggressive Fibromatosis； Non-surgical Treatment; Medical Treatment； Radiotherapy

2017- 01- 20 [

] 2017- 03- 25

△樊晉川，Email：fanjch@hotmail.com

R730.262；R730.5

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.01.010

Luo H,Zhang SC,Fan JC. Non-surgical Treatment of Aggressive Fibromatosis[J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(3):203-207.[羅恒,張石川，樊晉川. 侵襲性纖維瘤病的非手術治療[J].腫瘤預防與治療，2017,30(3):203-207.]