早期上皮性卵巢癌術(shù)后輔助化療及療程對其預(yù)后的影響*

魏旭綜述， 張國楠審校

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610071；2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

早期上皮性卵巢癌術(shù)后輔助化療及療程對其預(yù)后的影響*

魏旭1綜述， 張國楠2△審校

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610071；
2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

早期上皮性卵巢癌經(jīng)規(guī)范化治療后5年生存率能達(dá)90%左右。但當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)預(yù)后很差。因此，早期上皮性卵巢癌患者初次是否行規(guī)范化治療與其預(yù)后密切相關(guān)。目前，對于早期上皮性卵巢癌術(shù)后是否化療以及化療多少周期等問題，尚存很大爭議，本文將對相關(guān)問題的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

早期上皮性卵巢癌; 輔助化療; 化療療程

卵巢癌是女性生殖道惡性腫瘤致死率最高的腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2015年里我國約52 100人被新診斷為卵巢癌，約22 500人因卵巢癌死亡，死亡率約占43.1%[1-2]。卵巢癌中上皮性癌(epithelial ovarian cancer，EOC)約占90%[3-4]，其中又有30%屬于早期[1]。早期EOC包括FIGO分期的Ia、Ib及Ic期[5],這部分患者的5年總生存率相對可觀，其中無瘤生存率(disease free survival，DFS)達(dá)79%～91%，腫瘤特異生存(cancer specific survival)達(dá)85%～93%。然而高級(jí)別的早期卵巢癌患者復(fù)發(fā)率仍有20%～50%，且復(fù)發(fā)時(shí)的預(yù)后很差[6-8]。近年來，對早期卵巢癌進(jìn)行全面的分期探查術(shù)(comprehensive staging operation)已達(dá)到共識(shí)，全面手術(shù)分期可排除隱匿的病灶，從而避免將晚期卵巢癌誤診為早期，更能準(zhǔn)確判斷預(yù)后、指導(dǎo)術(shù)后[8-9]?？偟膩碚f，早期上皮性卵巢癌化療與否的前提是全面分期探查術(shù)，它是早期卵巢癌首選的基本治療，在此基礎(chǔ)上可進(jìn)一步制定合理的化療方案。規(guī)范的手術(shù)輔以鉑類為基礎(chǔ)的化療，可使早期EOC患者的5年生存率高達(dá)90%[3]?，F(xiàn)就早期上皮性卵巢癌術(shù)后輔助化療以及療程數(shù)的選擇對其預(yù)后的影響綜述如下。

1 早期上皮性卵巢癌的分類

早期上皮性卵巢癌推薦的術(shù)后輔助化療需要根據(jù)腫瘤的亞型及分級(jí)而定，行個(gè)體化、精準(zhǔn)化、最大化的治療。根據(jù)組織病理學(xué)、免疫組化等分型的不同，將EOC分為五種主要的組織學(xué)亞型，包括[10-13]：高級(jí)別漿液性癌(high grade serous carcinoma,HGSC),約占EOC的70%；低級(jí)別漿液性癌(low grade serous carcinoma,LGSC)，占EOC<5%；透明細(xì)胞癌(clear cell carcinoma,CCC)，約占EOC的10%；子宮內(nèi)膜樣癌(endometrioid carcinoma，EC),約占EOC的10%；粘液性癌(mucinous carcinoma,MC),約占EOC的3%。不同的組織學(xué)亞型對輔助化療的反應(yīng)也各不相同。一般認(rèn)為，與高級(jí)別漿液性癌相比，透明細(xì)胞癌及黏液性癌對以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物敏感性更低，而內(nèi)膜樣癌的敏感性較高[14-16]。近年來根據(jù)卵巢癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和分子特征的不同，對卵巢癌的分類出現(xiàn)了一種新的模型，即“二元分類模型”，將卵巢癌分為I型和II型[17-18]。I型卵巢癌包括低級(jí)別漿液性癌、低級(jí)別內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、內(nèi)膜樣癌和粘液性癌。I型卵巢癌通常生長較慢，被診斷時(shí)期別較早，常伴有B型有絲分裂原激活的蛋白激酶依賴性激酶的激酶(BRAF)基因、鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)和PTEN基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)的突變，但不伴人腫瘤蛋白P53(TP53)基因突變，且對以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案不敏感。II型卵巢癌包括高級(jí)別漿液性腺癌、未分化癌和混合性苗勒管惡性腫瘤，通常被診斷時(shí)期別較晚，常伴有TP53、乳腺癌1號(hào)基因(BRAC1)和乳腺癌2號(hào)基因(BRAC2)突變[19]，且對以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案敏感。EOC還可通過組織學(xué)分級(jí)被進(jìn)一步分類，分級(jí)包括[20]：GX:級(jí)別不能被評(píng)定；G1:分化良好；G2:中度分化；G3：分化不良。早期上皮性卵巢癌的預(yù)后由G1到G3依次變差。國外許多研究表明，更高的組織分級(jí)、高齡(≥65歲)、術(shù)前術(shù)中包膜破裂和腹水細(xì)胞學(xué)陽性分別是預(yù)測早期EOC復(fù)發(fā)和預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)后因素[3，21-26]。除外眾所周知的腫瘤分級(jí)和組織細(xì)胞分型是影響EOC患者總生存期(overall survival,OS )和無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)的風(fēng)險(xiǎn)因素，不完全的手術(shù)分期也是影響預(yù)后的獨(dú)立因素[27]。Kleppe等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入3 337例I期卵巢上皮性癌患者，研究發(fā)現(xiàn)早期EOC患者行完全手術(shù)分期較不完全手術(shù)分期(未行淋巴結(jié)清掃)生存率高，5年生存率分別為89%和82%(95%CI：0.52 ～ 0.77)，研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療可以明顯改善不完全手術(shù)分期患者的生存率。早期上皮性卵巢癌的組織學(xué)亞型、組織分級(jí)都是影響預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，故根據(jù)組織學(xué)亞型、組織分級(jí)以及以往學(xué)者對早期EOC的分類，目前更多地把早期EOC分為：高危組 (Ⅰa 期及Ⅰb 期,G3；Ⅰc 期；透明細(xì)胞癌、未分化癌、混合性癌)和低危組(Ⅰa期及Ⅰb期,G1/2)[28-29]。

2 早期上皮性卵巢癌術(shù)后是否化療的抉擇

目前，對于早期上皮性卵巢癌患者術(shù)后是否予以化療，尚存許多爭議。Collinson等[30]回顧性分析了ICON3實(shí)驗(yàn)中120例I期卵巢癌患者單用卡鉑和卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療的預(yù)后。研究結(jié)果顯示聯(lián)合化療可以改善患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)(HR=0.71,95%CI0.39～1.32，P=0.28)，但對患者的OS卻沒有影響(HR=0.98,95%CI0.49～1.93,P=0.94)。作者支持對早期卵巢癌患者進(jìn)行化療，且主張單用鉑類藥物。和ICON3實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致的是Adams等[31]進(jìn)行的一項(xiàng)小型回顧性研究，該研究結(jié)果表明沒有證據(jù)支持單用卡鉑和卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療對患者的OS有影響。

臨床研究資料表明，Ⅰa期高分化的卵巢癌患者，90%以上可以無瘤生存，不需要輔助化療[27,32-34]。ICON1的一項(xiàng)大型III期試驗(yàn)在第10年的調(diào)查研究表明，低危的I期卵巢癌患者很少從化療獲益(RFS增加2%，OS增加2%)，但輔助化療對高危I期卵巢癌患者卻有很大的益處[7,35-37]。早在1990年，Yang等[29]就主張對進(jìn)行全面分期手術(shù)后的低危(Ⅰa/Ⅰb期，G1/2)上皮性卵巢癌患者不予任何的輔助治療。作者將81例Ⅰa/Ⅰb期的G1/2卵巢癌患者隨機(jī)分為兩組，一組不用輔助化療，另一組采用口服馬法蘭(左旋苯丙氨酸氮芥)治療12個(gè)療程，平均隨訪6年，治療組與觀察組的OS分別為94%vs.98%(P=0.43)，無瘤生存率分別為9l%vs.98%(P=0.41)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果表明：輔助化療對低?；颊?分期Ia/Ib，G1/2)的生存沒有益處。按照循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)級(jí)別，美國國立綜合癌癥網(wǎng)(The National Comprehensive Cancer Network, NCCN)2016年版通用指南推薦[38]：Ⅰa/Ⅰb期G1或低級(jí)別卵巢癌患者，術(shù)后可僅觀察隨訪；Ⅰa/Ⅰb期的G2患者既可以考慮3～6周期化療，也可考慮觀察隨訪(采用手術(shù)分期程序)；Ⅰa/Ⅰb期G3和所有Ic期的患者術(shù)后須化療。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)會(huì)的卵巢癌診治指南推薦[33]，F(xiàn)IGO Ia和Ib期腫瘤分化好的患者，全面的分期手術(shù)是最重要的，術(shù)后大部分患者不需要進(jìn)一步治療，90%以上患者可長期無瘤存活[34]。Ia和Ib期中低分化癌和Ic期癌以及所有透明細(xì)胞癌的化療，均應(yīng)以紫杉醇和鉑類藥物為主，優(yōu)先采用較為簡便的化療方案，療程以3～6個(gè)療程為宜。目前國內(nèi)的共識(shí)是I期卵巢癌只要具備以下1個(gè)以上高危因素，即應(yīng)予以化療：①無精確手術(shù)分期；②組織學(xué)上屬預(yù)后不良類型，如透明細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌等；③中、低分化腫瘤；④Ⅰc期(表面有乳頭、破裂或包膜不完整、腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性)；⑤腫瘤周圍有粘連；⑥腫瘤細(xì)胞DNA倍體分析為非二倍體。

3 高危早期上皮性卵巢癌化療療程數(shù)的探索

盡管對于高危早期卵巢癌應(yīng)用化療已經(jīng)得到普遍的認(rèn)可，但是對于最佳化療療程的選擇卻不明確。Dinkelspiel等[28]從SEER-Medicare (The Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER)數(shù)據(jù)庫選取自1992年到2009年診斷為I期卵巢癌的1 394例≥65歲的婦女作為研究對象，中位隨訪時(shí)間為73個(gè)月。SEER-Medicare 數(shù)據(jù)庫不包括患者化療的療程數(shù)，而根據(jù)醫(yī)療保險(xiǎn)結(jié)算數(shù)據(jù)很難準(zhǔn)確了解具體療程數(shù)，所以作者用化療持續(xù)時(shí)間代替療程數(shù)作為研究[39]。研究分為低危組(Ia/Ib期，G1/2)和高危組(Ic期，G3或透明細(xì)胞癌)，低危組中有32.9%的患者接受了化療，高危組中有71.9%的患者接受了化療。通過線性回歸模型分析化療的應(yīng)用及持續(xù)時(shí)間對預(yù)后的影響以及COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估化療應(yīng)用及持續(xù)時(shí)間對生存期的影響。研究表明，對于低危患者，化療的應(yīng)用與生存無關(guān)，化療的應(yīng)用并不改善總體生存(HR=0.93;95%CI:0.65～1.33)或疾病特異的生存(HR=1.62;95%CI:0.74～3.56)。對于高?；颊撸熆梢愿纳瓶傮w生存率(HR=0.70; 95%CI:0.53～0.91)，卻不能改善腫瘤特異生存率(HR=0.93;95%CI:0.61～1.42)，并且進(jìn)一步得出結(jié)果：化療持續(xù)時(shí)間并不影響高?；颊叩目傮w生存率(HR=0.93;95%CI:0.67～1.27)或腫瘤特異生存率(HR=0.93;95%CI:0.61～1.42)。由此作者得出結(jié)論：應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的化療可以改善早期高危卵巢癌患者的生存期，但更長的時(shí)程對高?；颊叩纳嫫谒坪醪]有影響；對于低危的卵巢癌患者，化療的益處尚不明確。

與Dinkelspiele等報(bào)道一致的是美國婦科腫瘤學(xué)組(gynecologic oncology group，GOG)157 號(hào)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[35]。該試驗(yàn)入組457例患者，其中427例患者符合納入條件，比較以鉑類聯(lián)合紫杉醇的3療程及6療程化療。I期EOC患者有293例(69%)，接受3療程和6療程化療的患者分別有141例和152例，中位年齡為55.5歲，平均隨訪時(shí)間6.8年。接受3程和6程化療的患者分別有2%和11%出現(xiàn)了3～4級(jí)的神經(jīng)毒性反應(yīng)(P<0.01)。3程與6程化療5年復(fù)發(fā)率分別為24%與20.1%(RR:0.761;95%CI:0.512～1.13,P=0.18)，但總死亡率相似(HR:1.02;95%CI:0.662～1.57)。此項(xiàng)研究得出結(jié)論：額外的3程以鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療與標(biāo)準(zhǔn)的3程化療相比，不能明顯減少早期高危卵巢癌的復(fù)發(fā)率，反而會(huì)增加嚴(yán)重毒性反應(yīng)(包括神經(jīng)毒性、粒細(xì)胞減少、貧血)。所以，對早期卵巢上皮性癌患者全面手術(shù)分期后要嚴(yán)格掌握化療指征，減少對這部分患者的過度治療。

4 高危早期上皮性卵巢癌的化療策略

早期高危組EOC患者包括Ⅰa/Ⅰb期G3的漿液性癌、粘液性癌、內(nèi)膜樣癌患者和所有IC期以及所有透明細(xì)胞癌、未分化癌、混合性癌患者。越來越多的研究證據(jù)表明上皮性卵巢癌是由各種具有獨(dú)特的病理和分子特征以及不同的臨床行為的亞型組成的一個(gè)群體[16]。由于這種異質(zhì)性的存在，各種亞型的腫瘤對抗腫瘤藥物的反應(yīng)各異。因此，根據(jù)細(xì)胞分型不同選擇更合適的治療或能改善預(yù)后[40]。

4.1 高級(jí)別漿液性癌

高級(jí)別漿液性癌(HGSC)是上皮性卵巢癌中最多的一種亞型，約占70%，屬于II型卵巢癌，對以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物敏感。早期的HGSC標(biāo)準(zhǔn)的治療是手術(shù)后行以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。對于化療療程的探討，在GOG157號(hào)試驗(yàn)研究基礎(chǔ)上，GOG又進(jìn)行了另一項(xiàng)臨床研究[41]，進(jìn)一步探討了早期高危EOC的哪種亞型可能獲益于更多的化療,資料均來源于GOG 157號(hào)試驗(yàn)，該試驗(yàn)將高危早期上皮性卵巢癌分為漿液性和非漿液性，研究結(jié)果顯示：6程化療后漿液性上皮性癌較非漿液性癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR=0.33，CI=0.14～0.77;P=0.04)，漿液性上皮性卵巢癌行6程化療與3程化療后5年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為82.7%vs.60.4%(P=0.007)。由此該研究得出結(jié)論：較長療程的化療可能減少漿液性上皮性卵巢癌的復(fù)發(fā)。

4.2 低級(jí)別漿液性癌

低級(jí)別漿液性癌(LGSC)只占EOC的小部分，不足5%，具有惡性程度低、侵襲性弱和預(yù)后好等I型卵巢癌的特征[10]。以鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療依然是標(biāo)準(zhǔn)治療，6程化療可能減少LGSC的復(fù)發(fā)[41]。但是由于LGSC對化療藥物的耐藥，再加上LGSC表達(dá)豐富的雌孕激素受體，激素治療或者更加有益[42-43]。

4.3 透明細(xì)胞癌

卵巢透明細(xì)胞癌(OCCC)約占上皮性卵巢癌的10%，常見于60歲以下的女性,被診斷時(shí)常處于早期(FIGO I)，與其他類型的卵巢上皮性癌一樣，OCCC采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療[44-45]。NCCN指南推薦對于已行全面手術(shù)分期的早期(FIGO I)OCCC患者給予3個(gè)周期的以鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療，但對于手術(shù)分期不完全或中晚期的患者仍推薦6個(gè)周期的化療[38]。GOG157號(hào)實(shí)驗(yàn)表明[35]：與6程化療相比，OCCC患者更多受益于以鉑類為基礎(chǔ)的3程化療。Chan等[34]進(jìn)行的研究也表明：3療程以鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療或許更適合I期OCCC患者，對于手術(shù)分期不完全的患者6程化療更恰當(dāng)。

4.4 子宮內(nèi)膜樣癌

子宮內(nèi)膜樣癌(EC)約占上皮性卵巢癌的10%，EOC分化往往較好且被診斷時(shí)多為早期，常與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)[40]。NCCN指南推薦，所有的Ia期G3的EC患者或Ib/Ic期的G1～G2的EC患者均應(yīng)給予3～6周期順鉑聯(lián)合紫杉醇的靜脈化療。Chan等[41]研究表明對于非漿液性上皮性卵巢癌(包括EC患者)，3程與6程化療的病人5年無復(fù)發(fā)生存率相似，分別為78.7%vs.78.6%(P=0.806)。ACTION的研究[46]也表明對早期EC患者給予額外的3周期化療沒有意義。

4.5 粘液性癌

粘液性癌(MC)約占上皮性卵巢癌的3%左右，其中約80%的MC屬于良性腫瘤，其余約20%的MC中絕大部分屬于交界性腫瘤[10]。MC對鉑類極度耐藥，再者由于其他部位(胃、腸)的粘液性癌對奧沙利鉑和5-FU敏感[47]，Groen等[40]建議給予術(shù)后MC患者6程的奧沙利鉑聯(lián)合5-FU或卡培他濱的靜脈化療。

4.6 其它類型

上皮性卵巢癌的其它類型包括：未分化癌、神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌以及混合性癌等，在卵巢癌中十分罕見，所占比例不到3%[48]。一般認(rèn)為屬于卵巢癌的高危因素，術(shù)后應(yīng)該給予足夠療程的以鉑類為基礎(chǔ)的化療[49-50]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，早期上皮性卵巢癌的治療除了要依據(jù)指南，還要根據(jù)患者的具體情況(高危因素、組織學(xué)亞型、手術(shù)情況等)進(jìn)行輔助化療。重視個(gè)體化，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，利用最好的治療讓病人得到最大化的結(jié)果，同時(shí)可以減少化療藥物對患者的毒副作用，節(jié)約醫(yī)療資源。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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2016- 12- 29

2017- 03- 31

*國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81470117)

魏旭(1990-)，女，四川人，在讀碩士研究生，主要研究方向：婦科腫瘤中西醫(yī)結(jié)合治療的基礎(chǔ)與臨床研究。

△張國楠，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail：zhanggn@hotmail.com。

R737.31；R730.53

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.015