PD-1/PD-L1與食管鱗癌治療和預(yù)后的相關(guān)性研究進展*

李琦綜述, 李濤,2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放療科，成都 610041)

PD-1/PD-L1與食管鱗癌治療和預(yù)后的相關(guān)性研究進展*

李琦1綜述, 李濤1,2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放療科，成都 610041)

PD-1(programmed cell death-1，程序性死亡受體1)與其配體PD-L1(programmed cell death-ligand 1，程序性死亡配體1) 是一對共刺激分子，對機體免疫反應(yīng)起負性調(diào)節(jié)作用。阻斷PD-1/PD-L1信號通路可以增強T細胞免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前有研究顯示PD-1/PD-L1自身的分子生物學(xué)特性及在食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma ,ESCC)組織中的表達水平可能與患者的預(yù)后有一定的相關(guān)性，本文就PD-1/PD-L1的生物結(jié)構(gòu)、分子作用機制以及與ESCC治療和預(yù)后的相關(guān)性進行探討。

食管腫瘤；PD-1/PD-L1；預(yù)后；治療

食管癌是我國的高發(fā)病，全球每年食管癌新發(fā)病人數(shù)約32萬[1]，大約70%發(fā)生在我國[2]。其中食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占我國食管癌的90%[3]。約80%的食管癌患者在就診時分期晚，預(yù)后差，5年生存率僅20%～35%[2]。目前免疫治療已成為腫瘤治療的新方向，它能通過刺激機體免疫系統(tǒng)提高抗腫瘤免疫效應(yīng)。PD-L1(programmed cell death-ligand 1，程序性死亡配體1) 對T細胞的活化起到重要作用，可抑制T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，有助于腫瘤細胞逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和殺傷。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對免疫調(diào)控通路的研究也有新的進展。研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點分子PD-1(programmed cell death-1，程序性死亡受體1)及PD-L1與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其共同組成的PD1/PD-L1信號通路，能夠抑制生長因子的生成和細胞增殖，并對T細胞的活化及調(diào)控免疫應(yīng)答起到重要作用[4]。

1 PD-1及其配體PD-L1的生物學(xué)結(jié)構(gòu)

PD-1是由Ishida等[5]在1992年發(fā)現(xiàn)，因其與細胞凋亡相關(guān)被命名為程序性死亡受體-1。PD-1是一種跨膜糖蛋白，其胞外區(qū)的IgV樣結(jié)構(gòu)域可負性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。胞質(zhì)區(qū)的兩個酪氨酸：免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)及免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM)在與其配體結(jié)合后均可發(fā)生磷酸化。在B細胞中，磷酸化的ITSM會募集SHP-2磷酸酶(Src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase,SHP-2)，使下游的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，Syk)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol-3-kinase，PI3K) 發(fā)生去磷酸化，從而傳遞抑制性信號。在T細胞中，磷酸化的ITSM可以募集SHP-2和SHP-1磷酸酶(Src homology 1 domain-containing tyrosine phosphatase,SHP-1)，抑制淋巴細胞增殖[6]。PD-1在機體感染時可限制炎癥反應(yīng)周圍的T細胞活性，從而限制自身免疫[7-8]，PD-1表達可見于激活的T細胞、B細胞、單核細胞及巨噬細胞等[9]。

PD-L1和程序性死亡受體2(programmed cell death-ligand 2，PD-L2)是PD-1的兩個配體，同屬于B7家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白[10]，雖然這兩種分子有34%的氨基酸相同，但是調(diào)控表達有差異[11-12]。PD-L1普遍表達于活化的T細胞、B細胞、巨噬細胞、抗原提呈細胞及多種腫瘤細胞等。PD-L2表達則比較局限，主要在巨噬細胞、樹突狀細胞及肥大細胞中表達[13]。

2 PD-1/PD-L1信號通路作用機制

目前PD-1/PD-L1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機制還未明確，可能包括以下幾個方面：①抑制T細胞增殖：PD-1在細胞G1期抑制轉(zhuǎn)錄S期激酶相關(guān)蛋白2(S phase Kinase associated Protein 2，Skp2)，阻斷細胞周期進程，進而抑制T淋巴細胞的增殖[14]。②誘導(dǎo)T細胞功能耗竭。研究[15]顯示，與感染相關(guān)的腫瘤占全球癌癥負擔(dān)的17.8%，慢性病毒感染時PD-1可使T細胞消耗增加。阻斷PD-1與其配體PD-L1的相互作用，即可增強T細胞的反應(yīng)[8]。另有研究[16]提示：PD-L1與腫瘤浸潤淋巴細胞的耗竭有關(guān)，阻斷PD-1/PD-L1信號通路可提高抗腫瘤免疫效應(yīng)。③誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡：PD-L1可刺激部分T細胞亞群，使T細胞發(fā)生凋亡[17]，促進腫瘤逃避機體免疫應(yīng)答。這與小鼠模型[18]上得出的結(jié)論一致。④增強調(diào)節(jié)性T細胞的功能。PD-1/PD-L1信號通路可以促進調(diào)節(jié)性T細胞的分化，抑制機體抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進腫瘤的免疫逃逸[19]。有研究[20]提示PD-1/PD-L1信號通路可影響CD4+CD25+叉狀頭螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box P3+，F(xiàn)oxp3+)的分化，PD-L1通過上調(diào)第10號染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(phosphatase and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN)及下調(diào)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)、S6激酶(S6 kinase，S6)和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶2(extracellular regulated protein kinases,ERK2)的磷酸化，促進調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生[21]。⑤PD-L1的高表達可以促進上皮細胞間質(zhì)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)。小鼠模型[22]得出PD-L1可促進腫瘤細胞中鋅指轉(zhuǎn)錄因子Slug和Twist轉(zhuǎn)錄因子的表達，抑制E-鈣黏蛋白(E-cadherin)的表達，進而促進EMT的發(fā)生。在腫瘤發(fā)生過程中，當(dāng)間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化的調(diào)控超出控制范圍，即可使腫瘤細胞獲得遷移能力，導(dǎo)致腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。⑥可誘導(dǎo)性共刺激分子(inducible co-stimulatory molecule，ICOS)與PD-1的失衡。ICOS可傳遞正信號促進T細胞激活，而PD-1傳遞負信號對T細胞起抑制作用。當(dāng)ICOS和PD-1兩者共表達時，T細胞的功能表達由其平衡狀態(tài)決定[23]。

3 PD-1/PD-L1信號通路與食管癌的關(guān)系

3.1 PD-1/PD-L1信號通路與腫瘤的治療及預(yù)后

PD-1/PD-L1信號通路的激活能抑制淋巴細胞增殖和活化、誘導(dǎo)抗原特異性T細胞凋亡、幫助腫瘤細胞免疫逃逸，導(dǎo)致預(yù)后不良。研究顯示，PD-L1在肺癌、胃癌、肝癌、腎細胞癌、卵巢癌等多種腫瘤中均有表達[24-26]。Mu等[27]通過對109例非小細胞肺癌患者樣本免疫組化結(jié)果的多變量分析結(jié)果顯示，PD-L1高表達組的總體生存率低于PD-L1低表達組。還有其他研究的結(jié)果存在異議，Velcheti等[28]的研究中，收集了分別來自希臘各醫(yī)院共340例及耶魯大學(xué)204例的非小細胞肺癌，通過免疫組化檢測來確定兩組獨立人群中非小細胞肺癌組織PD-L1表達的預(yù)后價值，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤PD-L1蛋白在兩組的表達率分別為36%和25%，且兩組PD-L1陽性表達的患者均有顯著更好的預(yù)后。希臘組PD-L1高表達組的中位生存時間未達到，而PD-L1低表達組中位生存時間為 31個月(P=0.028)，耶魯組同樣得出PD-L1高表達組的生存時間較低表達組長(中位生存時間：60個月vs27.8個月，P=0.037)。Yang等[29]報道，在肺癌腫瘤細胞膜上PD-L1陽性表達的患者有更好的無復(fù)發(fā)生存率。Boland等[30]發(fā)現(xiàn)PD-L1在肺鱗狀細胞癌中不具有獨立的預(yù)后價值?；谝陨涎芯?，我們得出PD-L1對肺癌預(yù)后的預(yù)測功能仍有爭議。

3.2 PD-1/PD-L1信號通路與食管癌的治療及預(yù)后

對于食管癌，目前PD-L1的表達與預(yù)后的關(guān)系也存在爭議。Ohigashi等[31]運用免疫組化檢測41例ESCC標(biāo)本上PD-L1的表達水平，并對其與臨床特征及預(yù)后的關(guān)系進行分析。研究者定義PD-L1陽性表達的臨界值為10%，得出PD-L1的陽性率為43.9%(18/41)。亞組分析得出PD-L1的表達陽性與腫瘤分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，且PD-L1陽性患者預(yù)后顯著差于陰性患者。Chen等[32]通過免疫組化對162例食管癌標(biāo)本進行PD-L1表達水平檢測。結(jié)果表明，PD-L1在食管癌組織中的表達明顯高于周圍正常上皮組織。PD-L1表達陽性與較高的局部失敗率相關(guān)(P=0.0001)。Chen等[33]對PD-L1在腫瘤細胞的表達部位進行了研究，發(fā)現(xiàn)食管癌組織的胞膜/胞漿/胞核均有PD-L1表達，且表達水平與腫瘤浸潤深度顯著相關(guān)。生存分析顯示，胞膜/胞漿中PD-L1陽性表達的患者總體生存率顯著低于陰性表達者(P=0.0452)，而胞核中PD-L1表達陽性與預(yù)后無明顯關(guān)系(P=0.6755)。Loos等[34]通過對101例食管癌標(biāo)本的免疫組化研究結(jié)果也證實PD-L1高表達的患者預(yù)后差。

與此同時也有不同結(jié)論的發(fā)現(xiàn)，Topalian等[35]提出PD-L1的陽性表達能反映免疫反應(yīng)狀態(tài)，可提示更好的總生存。Hatogai等[36]采用免疫組化檢測了196例食管癌組織標(biāo)本中的PD-L1的表達水平，得出食管癌腫瘤細胞PD-L1陽性表達率為18.4%，PD-L1在腫瘤細胞上的表達與總體生存率呈正相關(guān)。該研究結(jié)果與以前研究報道不一致的原因可能為在腫瘤發(fā)生時，活化T細胞誘導(dǎo)PD-L1表達，腫瘤細胞周圍出現(xiàn)大量炎性浸潤細胞如CD8+、PD-1+細胞，PD-1和PD-L1的表達可反映機體的免疫反應(yīng)水平，作為良好預(yù)后的指標(biāo)。Chen等[37]收集了536例ECSS標(biāo)本，免疫組化檢測得出PD-L1在食管癌腫瘤細胞的表達率為41.4%(222 / 536)，腫瘤細胞PD-L1陽性表達與無病生存期(DFS)呈正相關(guān)，與總生存無明顯相關(guān)性。

對于上述研究，研究者均采用免疫組化法進行PD-L1檢測，得出來的結(jié)論不盡相同。分析原因，可能與不同的研究中免疫組化檢測的準(zhǔn)確性有關(guān)。影響免疫組化準(zhǔn)確性的因素主要有以下幾點：首先,不同研究中使用的抗體敏感性不同;第二,不同的研究中,PD-L1染色陽性的標(biāo)準(zhǔn)不同。第三,PD-L1在腫瘤中表達不均勻,取樣時間和部位都可能影響PD-L1染色的結(jié)果[24]。

放、化療是食管癌重要的治療手段。放療及化療對食管癌PD-L1的表達高低具有顯著影響。Chen等[32]利用人食管鱗癌細胞系CE81T和TE2進行細胞學(xué)實驗，探討放療對PD-L1的表達及對T細胞功能的影響。研究發(fā)現(xiàn)，放療處理后的人食管癌細胞上PD-L1表達水平明顯高于未經(jīng)放療處理的對照組，且PD-L1增加水平與放療劑量呈正相關(guān)。得出結(jié)論，放療可誘發(fā)食管癌細胞PD-L1表達上調(diào)，其作用機理可能是放療增加了腫瘤細胞對T細胞增殖的抑制作用。Lim等[38]對28例行術(shù)前新輔助治療的食管癌患者進行新輔助治療前及術(shù)后兩組標(biāo)本的PD-L1表達水平的對比研究。其中術(shù)前新輔助同步放化療19例，術(shù)前新輔助化療9例。新輔助同步放化療組治療后相比于治療前PD-L1表達顯著增加(P=0.007)，而新輔助化療組治療后PD-L1明顯降低(P=0.048)。兩組患者治療后ESCC的PD-L1表達有顯著變化，提示放療可能增加腫瘤細胞PD-L1的表達。另外，Zhang等[39]選取了表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達程度不同的多組ESCC細胞，提前使用酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)(AG1478)抑制各組EGFR表達，再采用不同放療劑量照射各組ESCC細胞，觀察放療前后PD-L1表達變化情況。結(jié)果顯示，放療可誘導(dǎo)EGFR磷酸化、激活EGFR通路，使PD-L1表達增加，且PD-L1的表達與放療劑量及EGFR的表達程度均呈正相關(guān)。再度使用EGFR-TKI(AG1478)后PD-L1的表達明顯被抑制。該研究提示對EGFR高表達的ESCC患者，放療聯(lián)合免疫檢測點抑制劑可能是一種新的治療策略。

通過上述一系列研究，可以得出PD-L1在食管鱗癌上的表達率為18.4%～43.9%[31,36,37]，但受檢測方法、試劑及評判標(biāo)準(zhǔn)的影響，其表達水平與預(yù)后關(guān)系仍有分歧。放、化療等治療手段及體內(nèi)EGFR調(diào)控也可影響PD-L1在食管鱗癌表達水平的高低。因此，PD-1/PD-L1信號通路對食管癌治療及預(yù)后影響的調(diào)控機制仍需要多方面進行驗證。

4 PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌中的應(yīng)用

4.1 PD-1/PD-L1抑制劑與腫瘤的治療及預(yù)后

機體的免疫系統(tǒng)可監(jiān)視和清除體內(nèi)的變異細胞，腫瘤細胞通過改變其表型逃脫免疫監(jiān)控，又通過更多的機制來逃避免疫反應(yīng)。PD-1/PD-L1通路是一種T細胞抑制性通路。T細胞膜上的PD-1受體與腫瘤細胞上的PD-L1配體結(jié)合可激活PD-1 /PD-L1通路[40]。腫瘤細胞可以通過上調(diào) PD-L1的表達，從而阻止T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用，達到免疫逃逸。因此，使用PD-1 /PD-L1的抗體阻斷該信號通路可恢復(fù)抗瘤T細胞的功能，改善免疫抑制，達到殺傷腫瘤細胞的目的。目前抗PD-1和PD-L1抗體在PD-L1過表達的腫瘤患者治療中取得了很好的反應(yīng)率。有研究表明，PD-1抑制劑在晚期實體瘤的治療中具有持久的腫瘤緩解效果以及良好的安全性。PD-L1陽性的非小細胞肺癌患者使用抗PD-1抑制劑后客觀緩解率可達36%[41-42]。Brahmer等[43]對非小細胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、腎細胞癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及乳腺癌共207名患者進行抗PD-L1抗體治療，得出非小細胞肺癌、黑色素瘤及腎細胞癌患者的客觀緩解率可達到6%～17%。Jilaveanu等[44]發(fā)現(xiàn)抗PD-1治療應(yīng)用于腎細胞癌毒性較低，療效良好。PD-L1抑制劑在腎細胞癌中同樣有效，且PD-L1 抑制劑的療效較PD-1 抑制劑更加明顯[45]。

4.2 PD-1/PD-L1抑制劑與食管癌的治療及預(yù)后

PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌中的應(yīng)用也有研究。早期臨床試驗證明抗PD-1單克隆抗體對食管癌有良好反應(yīng)和療效。Nivolumab和Pembrolizumab是一種人源化拮抗PD-1的IgG4抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合。 2015年ASCO年會上公布了Nivolumab的有效性和安全性的最新數(shù)據(jù)，至2014年11月17日，研究共入組65例晚期多種治療失敗的食管癌患者，均予以Nivolumab 3mg/kg治療，每兩周一次，其中44例(67.7%)患者接受了放射治療。可評估治療效果的64例，其中完全緩解(CR)1例，部分緩解(PR)9例，客觀緩解率(CR+PR)達15.6%(10/64)。與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率為28%(18/64)，Ⅲ級肺炎1例。所有不良事件在接受對癥治療后均獲得好轉(zhuǎn)，沒有治療相關(guān)的死亡發(fā)生[46]。2016年ASCO年會上公布了KEYNOTE-028關(guān)于Pembrolizumab安全性及有效性的最新數(shù)據(jù)，90例食管鱗狀細胞癌(ESCC)或胃食管交界處的腺癌患者入組，PD-L1陽性表達患者占41%(37/90)。截止2015年11月4日統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，有23例接受Pembrolizumab 10mg/kg治療，每兩周一次。中位隨訪時間7.1個月?？陀^緩解率為30%，病情穩(wěn)定率為9%。免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)2例，出現(xiàn)與治療相關(guān)不良反應(yīng)共9例，其中食欲減退最常見。出現(xiàn)Ⅲ級治療相關(guān)不良事件4例，無治療相關(guān)的死亡出現(xiàn)[47]。相關(guān)研究也在陸續(xù)開展：KEYNOTE-180研究對單用Pembrolizumab治療晚期食管癌的研究正在招募，研究主要包括探索性分析免疫相關(guān)基因的表達譜和PD-L1表達狀態(tài)對Pembrolizumab的療效預(yù)測。

目前針對PD-1/PD-L1抑制劑在各腫瘤中的應(yīng)用，均取得了較好的反應(yīng)。在食管癌中，對于PD-L1高表達的患者使用PD-1抑制劑后，部分可獲益，且不良反應(yīng)可耐受，這為食管癌患者的治療提供了新思路。如何選擇最佳用藥時間，劑量療程及篩選獲益人群均是今后的研究熱點。另一方面,可擴大研究樣本數(shù)量，為PD-1/PD-L1抑制劑治療食管癌提供更好的理論依據(jù)。

5 結(jié) 語

近年來國內(nèi)外有很多對PD-1及其配體PD-L1與免疫治療關(guān)系進行的研究，雖然其作用機制還未完全明確，但PD-1/PD-L1表達的檢測及其抑制劑對腫瘤作用的相關(guān)研究均取得令人驚喜的成果。有研究[31]得出PD-L1的表達可作為食管癌的獨立預(yù)后因素。PD-1/PD-L1抑制劑在治療食管癌的前期研究中表現(xiàn)出了良好的安全性及療效，相關(guān)的Ⅱ、Ⅲ期的臨床研究也在進行中。未來有希望將抗PD-1/PD-L1抑制劑的免疫治療作為新的治療方式，為食管癌患者的治療提供新的思路。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

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2016- 09- 01

2017- 03- 02

*CSCO腫瘤研究基金(編號：Y-MT2015-014)

李琦(1990-)，女，四川內(nèi)江人，在讀碩士研究生，主要研究方向：腫瘤放射治療。

△李濤，主任醫(yī)師，E-mail：litaoxmf@126.com

R735.1;R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.013