肱骨外上髁炎病因與發(fā)病機制的研究進展

代飛向明

·綜述·

肱骨外上髁炎病因與發(fā)病機制的研究進展

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肱骨外上髁炎由Runge[1］于1873年首次報道，1882年Morris[2］提出伸肌附著處疼痛是經(jīng)常反手擊球所致,“網(wǎng)球肘”的命名由此衍生而來。肱骨外上髁炎是肘關節(jié)常見疾病，肱骨外上髁部局限性疼痛為主要癥狀。其發(fā)病率為1%～3%，無明顯性別差異，慣用手更易發(fā)病，發(fā)病率隨著年齡的增大，峰值在30～50歲，平均年齡為42歲。該病通常具有自限性，大部分患者只需要簡單的處理止痛，不需要更多的治療，80%～90%的患者能在1～2年內(nèi)自行恢復[3-7］，但是部分患者會出現(xiàn)難治的持久性疼痛癥狀。由于肱骨外上髁炎發(fā)病機制仍不夠明確，臨床中對肱骨外上髁炎疼痛的治療多為對癥治療，特別是難治性網(wǎng)球肘，效果多不理想。因此探討肱骨外上髁炎的發(fā)病機制具有重要意義，可為臨床診斷、治療及藥品開發(fā)與使用等提供重要的指導作用。

一、病因?qū)W

肱骨外上髁炎,又稱“網(wǎng)球肘”，與網(wǎng)球運動相關，據(jù)報道[8］10%～50%的網(wǎng)球運動員會在其職業(yè)生涯的某一階段出現(xiàn)肱骨外上髁疼痛，在網(wǎng)球運動員中，男性比女性更易患病。目前認為，其患病的主要原因是橈側(cè)腕短伸肌的反復負荷、過度勞損，網(wǎng)球、乒乓球、羽毛球等都是引起肱骨外上髁炎的常見運動。這類運動引起肱骨外上髁炎主要原因有[9］：（1）不正確的技術動作（反手擊球時的翻腕動作，步伐調(diào)整不正確，擊球過慢或翻肘導致從前臂伸肌發(fā)力而不是核心肌群或肩袖）；（2）運動時間過長；（3）運動頻率增加；（4）球拍柄的尺寸（影響持拍臂的前臂應力）；（5）球拍重量。因此，在運動中規(guī)范技術動作、選擇合適的球拍、運動適量，避開這些因素能幫助降低患病的可能性或減輕癥狀。

雖然此病與網(wǎng)球運動等球拍運動相關，但也常在長期從事單一繁重體力活的勞動者中出現(xiàn)，如打字員、鋼琴表演家、紡織工人、經(jīng)常使用重錘的工人等。因為每天手持工具超1 kg、負重超20 kg超過10次或重復屈肘伸肘、伸腕運動超2 h都會增加橈側(cè)腕短伸肌負荷，引起肌腱慢性勞損[10-11］，故長期從事手工作業(yè)的人也經(jīng)常受肱骨外上髁疼痛困擾。

除了肘關節(jié)活動外，隨著研究的深入，基因表達（遺傳因素）和高糖血癥都被證實是外上髁炎的危險因素。2015年Altinisik等[12］首次報道COL5A1基因的BstUI和DpnII變體是網(wǎng)球肘危險因素。他們發(fā)現(xiàn)實驗組BstUI A1和DpnII B2等位基因頻率明顯高于對照組，因此攜帶COL5A1基因BstUI A1和DpnII B2等位基因的人患網(wǎng)球肘的可能性更高。這是肱骨外上髁炎遺傳因素相關研究的重大突破，但其具體機制還需進一步探討。高糖血癥也是引起外上髁炎的重要原因，2010年的一項研究[13］發(fā)現(xiàn)慢性高糖血癥患者（HbA1c≥6.5）患肱骨外上髁炎的風險是正常人（HbA1c ＜5.5）的 3.37 倍（95%CI：1.16～8.56）。近年來的研究表明基因表達和高糖血癥與肱骨外上髁炎有著密切的聯(lián)系，這也成為肱骨外上髁炎發(fā)病機制新的研究方向。

二、病理生理學

關于肱骨外上髁炎的病理機制爭議一直很多，在上世紀90年代，主要集中為四種學說[14］，即微血管神經(jīng)束卡壓學說、伸肌總腱起始部損傷學說、環(huán)狀韌帶創(chuàng)傷性炎癥變性學說、橈神經(jīng)分支受累學說。爭議的焦點主要集中在是否有肌腱炎癥、具體病變部位及原因、疼痛產(chǎn)生機制等方面。直到1999年，Kraushaar和Nirshl[15］的研究提出肱骨外上髁炎是以退行性變化為特征的肌腱變性，這一理論是伸肌總腱起始部損傷學說的發(fā)展，獲得了多數(shù)學者的認可。

（一）肌腱變性的特點與分期

1999年，Kraushaar和 Nirshl[15］在顯微鏡下的 9例病變組織中發(fā)現(xiàn)了斷裂的膠原纖維、成纖維細胞以及無功能的血管組織，他們的研究證明該病的病變組織是由成纖維細胞組織、增生血管組織構(gòu)成，缺乏炎癥反應常見的巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等炎癥性細胞。因此,認為肱骨外上髁炎是以退行性變化為特征的肌腱變性，而不是肌腱組織炎癥反應引起的肌腱炎。顯微鏡下其病理變化主要是由幼稚無序的膠原纖維構(gòu)成，同時有分化不成熟的成纖維細胞及血管、肉芽組織長入，取代排列整齊的正常腱性纖維的特有退行性變化。其病變部位主要在橈側(cè)腕短伸肌的肌腱起點處。其肌腱變性過程被分為四個階段[15］：

1.階段1：早期出現(xiàn)的一種急性炎性反應。這一階段為肌腱發(fā)炎，僅在該階段出現(xiàn)，實際上這就是大多數(shù)臨床醫(yī)師指的肌腱炎，通過適當干預措施能完全恢復。

2.階段2：如果損傷持續(xù)，則會在組織病理中出現(xiàn)成纖維細胞集中、血管增生、膠原蛋白混亂，即“血管成纖維細胞增生”，逐漸侵入正常肌腱纖維組織，導致肌腱變性。這是患者接受治療的最常見的階段。

3.階段3：持續(xù)的病理改變導致肌腱結(jié)構(gòu)局部或完全的破壞。

4.階段4：肌腱表現(xiàn)出階段2或階段3的損傷特點，并伴有其他相關改變，如纖維化、散亂膠原組織的軟基質(zhì)鈣化以及硬骨質(zhì)的鈣化。

（二）肌腱變性原因

肌腱的微小撕裂是肌腱變性的基礎。正常的肌腱應力會增加交聯(lián)和膠原沉積[15］，穩(wěn)固肌腱生物力學強度，但當應力超過了肌腱的限度就會產(chǎn)生微小的撕裂，而持續(xù)的微小撕裂累積到一定程度則引起肌腱變性。

肌腱變性的主要原因是肌腱的反復負荷、過度勞損。肌腱和肌肉相比，缺少血液供應，當肌肉反復長期收縮，肌腱容易缺血，產(chǎn)生氧自由基等再灌注損傷[16］，所以肌腱對損傷的耐受程度更差，更容易勞損發(fā)生變性。另外，重復運動能使肌腱增加10%的溫度，這也可能是使肌腱受損的原因之一。從分子生物學理論[17-18］來看，肌腱的反復勞損會引起氧化應激作用，導致細胞的過度凋亡，進而破壞肌腱基質(zhì)的完整性，誘發(fā)基質(zhì)金屬蛋白酶和裂解蛋白酶的激活，影響基質(zhì)重塑，導致肌腱自我修復失敗，出現(xiàn)肌腱退變。

雖然肌腱的反復負荷、過度勞損是肌腱變性的主要原因，但是研究表明還有其他原因。未充分使用或應力遮擋可能會使部分肌腱長期處于低負荷量的狀態(tài)[19］。因此，當橈側(cè)腕短伸肌在活動中未充分使用或處于應力遮擋而未得到應有的鍛煉，會導致肌腱結(jié)構(gòu)弱化，使其更容易受傷。另外，肱骨外上髁疼痛一體化模型[20］顯示，剪切力相對于張力，會導致橈側(cè)腕短伸肌止點的纖維軟骨逐漸形成。基于這一理論，橈側(cè)腕短伸肌止點的纖維軟骨形成會弱化骨連接，進而可能促進肌腱變性的產(chǎn)生。上述兩個理論為引起腱變性提供了另外的可能，但相關理論還不明確，還需進一步研究探討，此外，包括基因表達的改變等理論也仍在進一步研究中。

三、疼痛機制

雖然肱骨外上髁炎早期有炎癥反應，其受損的肌腱結(jié)構(gòu)會出現(xiàn)多個微小撕裂的退化，但是這些不足以解釋患者疼痛癥狀的變化，特別是頑固性網(wǎng)球肘的慢性或異常疼痛。目前，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)化學反應、神經(jīng)卡壓、肌腱缺損引起的疼痛恐懼等都可能與肱骨外上髁炎的疼痛有關。

（一）神經(jīng)化學反應

2000年，Alfredson等[21］學者在疼痛癥狀持續(xù)22.7個月的慢性網(wǎng)球肘患者的橈側(cè)腕短伸肌中發(fā)現(xiàn)了顯著水平的P物質(zhì)（substance P，SP）和降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）。SP是痛覺傳入神經(jīng)末梢釋放的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，也是神經(jīng)致敏的產(chǎn)物之一，具有傳遞痛覺信息、產(chǎn)生疼痛及鎮(zhèn)痛作用，其釋放與局部的神經(jīng)源性炎癥密切相關。CGRP是一種哺乳動物神經(jīng)肽，存在于外周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺神經(jīng)纖維末梢及組織器官中，有促進SP釋放且明顯增強其活性的作用，也是內(nèi)源性物質(zhì)中最強的血管擴張劑[22-23］。SP和CGRP在網(wǎng)球肘患者橈側(cè)腕短伸肌的發(fā)現(xiàn)為網(wǎng)球肘疼痛機制提供了一種可能。隨著研究的深入，多個研究[24-25］在疼痛組織中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激肽1受體分布活躍，這表明SP對這個區(qū)域的神經(jīng)是有影響的，神經(jīng)激肽1受體及其主要的興奮劑SP可能在周圍組織的疼痛反應上起關鍵作用。

但是，另一項研究[26］在8例疼痛癥狀平均持續(xù)時間達23個月的頑固性網(wǎng)球肘患者的病變組織切片中發(fā)現(xiàn)，通過染色PGP9.5的顯示，橈側(cè)腕短伸肌下有一個明顯的血管周圍神經(jīng)分布模式，大部分神經(jīng)分布與交感神經(jīng)相對應（NPY陽性），缺乏感覺神經(jīng)（CGRP、SP陽性）參與。該結(jié)果與以往的研究結(jié)果（CGRP、SP活躍）不同，出現(xiàn)這種差異的原因還不明確，因為研究中的變量較多，可能是由于活檢部位以及癥狀持續(xù)時間的不同造成的，具體原因還需進一步的研究論證。

除了SP和CGRP，谷氨酸也是參與疼痛傳遞的關鍵代謝物和神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸不僅通過其眾多受體在外周痛覺纖維敏感性（外周敏化）調(diào)節(jié)中起重要作用，還在周圍的腦和脊髓痛覺傳遞的敏感性（中樞敏化）起著關鍵的作用。外上髁炎疼痛一定程度上是由于谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度增加，從而引起異常疼痛反應[27-28］。

綜上所述，SP、CGRP、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)球肘慢性或異常疼痛中發(fā)揮著重要作用，能部分解釋疼痛機制，但問題還有很多，其具體機制還不夠清楚，還需進一步研究。

（二）其他相關因素

神經(jīng)卡壓可能是引起肱骨外上髁疼痛的原因。伸肌總腱，尤其是橈側(cè)腕短伸肌可能會對橈神經(jīng)的后支形成壓迫。研究發(fā)現(xiàn)[29］，橈側(cè)腕短伸肌可能形成包繞橈神經(jīng)后支的腱性或肌性橋，肌肉反復收縮會加重這種壓迫從而引起外上髁局部疼痛。這是微血管神經(jīng)束卡壓學說的一支，也為手術松解用于治療網(wǎng)球肘提供了理論依據(jù)。

肌腱缺損引起的疼痛恐懼也可能導致外上髁炎出現(xiàn)劇烈疼痛。由于未充分使用或應力遮擋，使肌腱長期處于低應力活動下可能也導致肌腱變薄弱，更容易受損傷。對長期患有外上髁炎的患者的橈側(cè)腕短伸肌的組織病理學研究[20］顯示有纖維缺損、壞死以及肌纖維再生的跡象，這種肌肉未得到充分使用引起的缺損可能導致疼痛相關抑制或者疼痛恐懼，進而使患者感到劇烈疼痛。

四、小結(jié)與展望

肱骨外上髁炎是以肱骨外上髁局部疼痛為主要癥狀的臨床常見肘關節(jié)疾病。由于其病理原因、疼痛機制尚不明確，臨床上治療方法很多，以緩解癥狀為主，療效多不確切。目前，多數(shù)學者認為，肱骨外上髁炎是一種退行性改變的肌腱變性。其退變的基礎是肌腱的微小撕裂，其主要原因是工作、運動中側(cè)腕短伸肌的反復負荷、過度勞損。而相關基因表達、生物力學的改變等也會引起肌腱變性，但其相互作用有待進一步深入探討。SP、CGRP、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)介導的神經(jīng)化學反應可能在網(wǎng)球肘慢性或異常疼痛中發(fā)揮著重要作用，神經(jīng)卡壓和肌腱缺損引起的疼痛恐懼或疼痛抑制也為其疼痛機制提供了新的可能，但具體機制還需進一步研究。綜上所述，目前的研究能部分解釋肱骨外上髁炎的發(fā)病機理，但仍有爭議，還有許多問題尚待研究。探討肱骨外上髁炎的相關發(fā)病機制對其進一步臨床診斷與治療、藥品開發(fā)與使用等具有指導意義。

[1]Runge F. Zur genese und behandlung des schreibe kranfes [J］.Bed Klin Worchenschr , 1873（10）: 245-248.

[2]Morris H. Note on the treatment of abscess in bone [J］. Br Med J, 1882, 2（1130）: 360-362.

[3]Ho C.Extracorpeal shock wave treatment for chronic lateral epicondylitis[J］.Issue Emerg Health Technol ，2007，96：1-4.

[4]Chard MD，Hazleman BL.Tennis elbow--a reappraisal[J］.Br J Rhematol，1989，28（3）：187-190.

[5]Boyd HB, McLeod AC Jr.Mcleod AC.Tennis elbow[J］. J Bone Joint Surg（Am），1973，55（6）：1183-1187.

[6]Waseem M, Nuhmani S, Ram CS, et al. Lateral epicondylitis: A review of the literature[J］. J Back Musculoskelet Rehabil,2012, 25（2）: 131-142.

[7]Labelle H, Guibert R, Joncas J，et al.Lack of the scientific evidence for the treatment of the lateral epicondylitis of the elbow[J］. J Bone Joint Surge Br，1992，74（5）：646-651.

[8]Brummel J, Baker IC, Hopkins R, et al. Epicondylitis: lateral[J］. Sports Med Arthrosc, 2014, 22（3）: E1-E6.

[9]Smidt N, van der Windt DA. Tennis elbow in primary care[J］.BMJ，2006，333（7575）：927-928.

[10]Van Rijn RM, Huisstede BM, Koes BW. Associations between work-related factors and specific disorders at the elbow: a systematic literature review [J］. Rheumatology, 2009, 48（5）:528-536.

[11]Herquelot E, Bodin J, Roquelaure Y, et al. Work-related risk factors for lateral epicondylitis and other cause of elbow pain in the working population[J］. Am J Ind Med, 2013, 56（4）:400-409.

[12]Altinisik J, Meric G, Erduran M, et al. The BstUI and DpnII variants of the COL5A1 gene are associated with tennis elbow[J］. Am J Sports Med, 2015, 43（7）: 1784-1789.

[13]Otoshi K, Takegami M, Sekiguchi M, et al. Chronic hyperglycemia increases the risk of lateral epicondylitis: the Locomotive Syndrome and Health Outcome in Aizu Cohort Study （LOHAS）[J］. Springerplus, 2015, 407（4）:1-9.

[14]杜心如，劉建豐，徐恩多．肱骨外上髁炎病理研究的進展[J］．中華手外科雜志，1995，9（11）：67-69．

[15]Kraushaar BS，Nirschl RP. Tendinosis of the elbow （tennis elbow）: clinical features and findings of histological,immun ohistochemical,and electron microscopy studies [J］. J Bone Joint Surg （Am），1999，81（2）：259-278.

[16]Boushel R, Langberg H, Green S, et al. Blood flow and oxygenation in peritendinous tissue and calf muscle during dynamic exercise in humans[J］. J Physiol, 2000, 524（1）:305-313.

[17]Sharma P, Maffulli N. Tendon injury and tendinopathy: healing and repair[J］. J Bone Joint Surg Am, 2005, 87（1）: 187-202.

[18]魏傳付，王予彬，王惠芳．肌腱腱病發(fā)病機制的分子生物學研究進展[J］．中國康復醫(yī)學雜志，2011，26（1）：90-92．

[19]Kannus P. Etiology and pathophysiology of chronic tendon disorders in sports[J］. Scand J Med Sci Sports, 1997, 7（2）:78-85.

[20]Coombes BK, Bisset L, Vicenzino B. A new integrative model of lateral epicondylalgia[J］. Br J Sports Med, 2009, 43（4）:252-258.

[21]Alfredson H, Ljung BO, Thorsen K, et al. In vivo investigation of ECRB tendons with microdialysis technique-no signs of inflammation but high amounts of glutamate in tennis elbow[J］. Acta Orthop Scand, 2000, 71（5）: 475-479.

[22]Richardson JD, Vasko MR. Cellular mechanisms of neurogenic inflammation[J］. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302（3）:839-845.

[23]Connor TM, Connell J, Brien D, et al. The role of substance P in inflammatory disease[J］. J Cell Physiol, 2004, 201（2）:167-180.

[24]Ljung BO, Alfredson H, Forsgren S. Neurokinin 1-receptors and sensory neuropeptides in tendon insertions at the medial and lateral epicondyles of the humerus-studies on tennis elbow and medial epicondylalgia[J］. J Orthop Res, 2004, 22（2）:321-327.

[25]Magnus P, Kurt S, Lieuwe A, et al. PET-Scan shows peripherally increased neurokinin1-receptor availability in chronic tennis elbow:visualizing neurogenic inflammation?[J］. PLoS One,2013, 8（10）: e75859.

[26]Sasaki K, Ohki G, Iba K, et al. Innervation pattern at the undersurface of the extensor carpi radialis brevis tendon in recalcitrant tennis elbow[J］. J Orthop Sci, 2013, 18（4）:528-535.

[27]Waugh EJ. Lateral epicondylalgia or epicondylitis: what's in a name? [J］. J Orthop Sports Phys Ther，2005，35（4）：200-202.

[28]Dean BJ, Franklin SL, Carr AJ.The peripheral neuronal phenotype is important in the pathogenesis of painful human tendinopathy:a systematic review[J］. Clin Orthop Relat Res，2013，471（9）：3036-3046.

[29]Nayak SR, Ramanathan L, Krishnamurthy A, et al. Extensor carpi radialis brevis origin, nerve supply and its role in lateral epicondylitis[J］. Surg Radiol Anat, 2010, 32（3）: 207-211.

2017-02-18）

（本文編輯：胡桂英）

10.3877/cma.j.issn.2095-5790.2017.02.014

610000 成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院1；610000成都，四川省骨科醫(yī)院上肢科2

向明，Email:josceph_xm@sina.com

代飛,向明. 肱骨外上髁炎病因與發(fā)病機制的研究進展[J/CD］.中華肩肘外科電子雜志,2017,5（2）：142-144.