中藥抗腫瘤作用機(jī)理研究進(jìn)展

李石清 田 港 賈燕麗 華一卉 單琪媛

·綜述·

中藥抗腫瘤作用機(jī)理研究進(jìn)展

李石清 田 港 賈燕麗 華一卉 單琪媛*

惡性腫瘤是目前威脅人類健康和生存的主要疾病之一。2016年全世界有約1400多萬癌癥新發(fā)病例及880萬例癌癥相關(guān)死亡；預(yù)計今后二十年，全球癌癥新發(fā)病例將增長約70%［1］。我國癌癥全國范圍普查（及估算）數(shù)據(jù)顯示，2015年中國預(yù)計有429.2萬例新發(fā)腫瘤病例，相當(dāng)于平均每天新發(fā)12000例癌癥；281.4萬例死亡病例，相當(dāng)于平均每天7500人死于癌癥［2］。癌癥已成為我國疾病死因之首，發(fā)病率和病死率還在攀升，成為極其重要的公共健康問題。因此，如何有效預(yù)防及治療癌癥，是世界醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多環(huán)節(jié)的過程，目前尚無有效根治手段，臨床主要以手術(shù)切除為主，輔以放療、化療等方法。以上療法對腫瘤的早中期有較好療效，但久用易產(chǎn)生耐藥性，免疫抑制、心血管及胃腸道等副作用及蓄積毒性［3］，導(dǎo)致患者耐受性差，從而降低療效，尤其不適用與免疫功能低下的患者。

中醫(yī)中藥治療腫瘤有著悠久的歷史，其以“整體觀念，辨證論治”為指導(dǎo)思想，運(yùn)用扶正固本、清熱解毒、活血祛瘀、軟堅(jiān)散結(jié)等［4］治療方法，在臨床抗腫瘤綜合治療中發(fā)揮不可替代的作用。中藥抗腫瘤具有毒副作用小，改善機(jī)體整體功能，與化療藥聯(lián)用后具有明顯的增效減毒、改善患者預(yù)后等特點(diǎn)，在提高腫瘤患者生存質(zhì)量，延長生存期等方面彰顯出獨(dú)特優(yōu)勢。近年來，隨著抗腫瘤中藥在臨床的廣泛應(yīng)用，其多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多途徑的分子作用機(jī)理正逐漸被認(rèn)識。研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、阻滯細(xì)胞周期、提高機(jī)體免疫力、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等機(jī)理發(fā)揮抗腫瘤作用［5-7］。本文整理近年來的文獻(xiàn)資料，就中藥抗腫瘤作用機(jī)理研究進(jìn)展予以綜述。

1 影響腫瘤細(xì)胞周期

腫瘤細(xì)胞周期可分為間期及分裂期（M期），間期又可分為DNA合成前期（G1期），DNA合成期（S期），DNA合成后期（G2期）。細(xì)胞周期主要由細(xì)胞周期蛋白（Cyclin），細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK），CDK抑制蛋白（CKI）三大類主要蛋白進(jìn)行調(diào)控。Cyclin通過與相關(guān)CDK結(jié)合，調(diào)控CDK活性，活化的CDK磷酸化相關(guān)靶蛋白而改變其活性，推動細(xì)胞周期。CDK活性受Cyclin的正向調(diào)節(jié)，同時受到CKI的負(fù)向調(diào)節(jié)［8］。越來越多的研究表明，細(xì)胞周期調(diào)控紊亂、凋亡、分化異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系，是導(dǎo)致腫瘤惡性增殖的原因之一［9］；同時，許多癌基因、抑癌基因的異常均直接或間接參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

中藥能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞阻滯于不同的細(xì)胞周期，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。如臨床使用的抗癌藥物紫杉醇即是通過促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，抑制微管聚集，使腫瘤細(xì)胞阻滯于G2/M期，影響腫瘤細(xì)胞分裂增殖［10］。XU等［11］研究發(fā)現(xiàn)，蟾酥可通過下調(diào)Cyclin蛋白表達(dá)，引起肝癌細(xì)胞HepG2和SMMC-7721在細(xì)胞周期G2/S期阻滯，繼而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。竇勇起等［12］研究扶正散結(jié)湯拆方配伍中藥對Lewis肺癌小鼠移植瘤生長及細(xì)胞周期的影響，與模型組比較，各中藥組具有不同程度的抑瘤作用，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期發(fā)現(xiàn)，各用藥組細(xì)胞周期在G0/G1期比例均大于模型組，除扶正組及活血組外，其余各組腫瘤細(xì)胞在G2/M期的比例明顯減少，推測扶正散結(jié)湯拆方配伍中藥對Lewis肺癌小鼠移植瘤的抑制作用機(jī)理是通過阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期，而不進(jìn)入S期進(jìn)行DNA復(fù)制。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞在一定的生理和病理?xiàng)l件下，由基因程序調(diào)控的主動死亡過程［13］。其主要作用是清除老化細(xì)胞、過度增生的細(xì)胞以及機(jī)體不再需要的細(xì)胞等，從而維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。細(xì)胞凋亡不同于細(xì)胞壞死，其形態(tài)學(xué)特征大致表現(xiàn)為［14］：凋亡初期細(xì)胞膜完好，細(xì)胞體積變小，細(xì)胞間連接疏松，細(xì)胞表面微絨毛減少，胞漿濃密，細(xì)胞器基本完好；凋亡中期胞體胞核體積變小，胞膜完整。核染色質(zhì)濃集，核仁裂解；凋亡后期細(xì)胞核破裂，凋亡小體形成，小體內(nèi)完整細(xì)胞器及胞核殘體可見，最后凋亡小體被具有吞噬功能的細(xì)胞吞噬、降解。研究證實(shí)，凋亡異常與乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等［14-16］多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系。因此，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡已成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。

目前比較公認(rèn)的細(xì)胞凋亡途徑主要有兩條：一是由細(xì)胞膜表面的死亡受體介導(dǎo)的外源性凋亡途徑，二是由線粒體膜通透性改變引起細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性凋亡途徑。內(nèi)源性凋亡途徑，指某些凋亡刺激因素導(dǎo)致某些凋亡相關(guān)基因（Bcl-2家族）活化，由胞漿移至線粒體膜，致使線粒體膜電位降低，透性增大，引起線粒體內(nèi)膜間隙的凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）、細(xì)胞色素C（Cyt C）等向細(xì)胞質(zhì)釋放，激活半胱天冬酶（Caspase），引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［17］。外源性凋亡途徑，是由細(xì)胞膜表面的死亡受體（如Fas、TRAIL）與相應(yīng)配體結(jié)合而觸發(fā)［18］。

2.1 Bcl-2家族與細(xì)胞凋亡 B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因家族-2蛋白（Bcl-2家族）是一類在線粒體途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白，已發(fā)現(xiàn)的Bcl-2家族蛋白成員達(dá)20余種［19］，其主要分為促凋亡蛋白如：Bax、Bak等，抑凋亡蛋白如：Bcl-2、Bcl-xl等。其中Bax與Bcl-2是研究最多的一對功能相反的蛋白，Bcl-2主要通過影響線粒體膜通透性，抑制Cyt C等的釋放，抑制Ca2+內(nèi)流，抑制氧自由基的產(chǎn)生等途徑抑制細(xì)胞凋亡；相反，Bax主要通過增加線粒體膜通透性，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Cyt C等促凋亡物質(zhì)的釋放，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［20］。此外，Bax與Bcl-2還可通過形成異源或同源二聚體發(fā)揮作用［21］。當(dāng)Bcl-2表達(dá)較高時，Bcl-2主要通過與Bax形成異源二聚體抑制細(xì)胞凋亡；當(dāng)Bax表達(dá)較高時，主要通過形成Bax同源二聚體發(fā)揮促凋亡作用。

Wei Peng等［22］研究苦蕎麥中有效成分對肝癌H22細(xì)胞株體內(nèi)外抗腫瘤作用發(fā)現(xiàn)，苦蕎麥體內(nèi)外均具有明顯的抗腫瘤作用，Western blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用藥組與模型組相比，P53、Bax及Bcl-2蛋白表達(dá)與模型組均有顯著性差異，認(rèn)為其可通過升高Bax表達(dá)，降低Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。譚祺媛［23］用透射電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)變化，流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡率，熒光定量PCR及Western blot法檢測大蒜素對人結(jié)腸癌LS-174-T細(xì)胞株凋亡的影響，結(jié)果顯示，大蒜素作用LS-174-T細(xì)胞株48h出現(xiàn)明顯凋亡特征；一定濃度大蒜素能上調(diào)Bax基因表達(dá)，下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.2 Fas/FasL受體信號通路與細(xì)胞凋亡 凋亡相關(guān)蛋白（Fas）及凋亡相關(guān)蛋白因子配體（FasL）屬于腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長因子超家族成員。Fas主要以膜受體形式存在，F(xiàn)asL是其天然配體，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞表面，可特異性地與Fas結(jié)合，形成Fas三聚體，通過一系列蛋白結(jié)合，激活Caspase-8，啟動Caspase級聯(lián)反應(yīng)，最終使表達(dá)Fas的細(xì)胞凋亡。多種腫瘤細(xì)胞表面均發(fā)現(xiàn)Fas表達(dá)下調(diào)，F(xiàn)asL表達(dá)上調(diào)，其通過高表達(dá)的FasL與T淋巴細(xì)胞表面Fas結(jié)合，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，逃避機(jī)體免疫監(jiān)視，使腫瘤細(xì)胞大量增殖。

鄧德厚等［24］研究表明華蟾素注射液通過上調(diào)Fas基因表達(dá)，下調(diào)Fasl基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。動物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，香山芝對HL-60細(xì)胞皮下移植瘤具有明顯的抑瘤作用；體外研究顯示，香山芝用藥組可明顯促進(jìn)HL-60細(xì)胞Fas、FasL蛋白表達(dá)，且呈時間和劑量依賴性，下調(diào)凋亡蛋白酶前體-8（procaspase-8）及Bid蛋白表達(dá)，且呈劑量依賴性，以上結(jié)果提示香山芝通過Fas/FasL介導(dǎo)的死亡受體途徑誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞株凋亡。

3 抑制腫瘤血管生成

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等與新生血管的生成密不可分，需要新生血管提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，并排出廢物［25］。血管生成是多因素參與的復(fù)雜過程，涉及血管表型生成，內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)降解，內(nèi)皮細(xì)胞重塑及與周邊細(xì)胞作用等［26］，是多種因子共同作用的結(jié)果。目前發(fā)現(xiàn)的與血管生成相關(guān)因子主要有：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-A、B、C、D），血小板源性生長因子（PDGF），環(huán)氧化酶（COX-1、COX-2），基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等［27］，抑制腫瘤細(xì)胞血管生成，亦為治療腫瘤重要手段之一。

鐘花葡萄甲醇提取物對微血管具有抑制作用，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和抑制VEGF表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用。蘆丁對SW480細(xì)胞顯示強(qiáng)細(xì)胞毒作用，且具有劑量依賴關(guān)系，與模型組相比，蘆丁明顯降低血清VEGF蛋白表達(dá)水平，抑制腫瘤細(xì)胞血管生成［28］。李萍等［29］大黃蟲丸可以抑制VEGF、COX-2蛋白表達(dá)，同時降低微血管生成，提示其抗腫瘤機(jī)制可能為抑制腫瘤血管生成。研究表明［30］，水蛭、斑蝥能夠通過多個靶點(diǎn)抑制腫瘤血管生成，如能減少腫瘤組織中微血管數(shù)目，對VEGF、MMP-9蛋白有抑制作用，抑制臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖。

4 調(diào)節(jié)免疫功能

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展常伴隨機(jī)體免疫功能的改變；加之臨床使用化療、放療方法進(jìn)行抗腫瘤治療時，腫瘤細(xì)胞的殺死亦同時伴隨機(jī)體正常細(xì)胞的損傷，最終導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，患者耐受性變差。中藥可通過增強(qiáng)機(jī)體免疫活性，最終抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞，提高患者生存質(zhì)量。許多中藥可通過提高淋巴細(xì)胞活性，釋放白介素細(xì)胞因子，活化巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能等途徑提高機(jī)體免疫功能。

如佛甲草提取物給藥S180荷瘤小鼠14d后，可提高荷瘤小鼠血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-10，腫瘤壞死因子-α水平；顯著提高荷瘤小鼠外周血CD3+、CD4+T細(xì)胞百分含量，表明佛甲草提取物可通過增加小鼠體內(nèi)T淋巴細(xì)胞及其分泌因子水平，以改善機(jī)體免疫系統(tǒng)，達(dá)到抗腫瘤作用。Sun等［31］研究家蠅多肽提取物對S180荷瘤小鼠腫瘤的抑制及其免疫活性調(diào)節(jié)作用，認(rèn)為家蠅多肽提取物能通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫活性發(fā)揮抗腫瘤作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥能促進(jìn)脾細(xì)胞增殖，增加NK細(xì)胞、CTL細(xì)胞活性，提高特異性血清抗原IgG、IgG-2a、IgG-2b抗體表達(dá)水平；此外，亦可上調(diào)IFN-γ及Th1轉(zhuǎn)錄因子T-bet、STAT-4 mRNA表達(dá)水平。

5 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥

臨床上治療腫瘤出現(xiàn)的多藥耐藥性，常使藥物難以取得較好的療效。據(jù)統(tǒng)計，>90%的癌癥患者死于不同程度的耐藥。多藥耐藥（MDR）是指腫瘤細(xì)胞對一種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥性的同時，對其他結(jié)構(gòu)各異、作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物同時出現(xiàn)耐藥性的現(xiàn)象。多藥耐藥最主要的表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，致使藥物的細(xì)胞毒作用減弱甚至無法發(fā)揮作用，其發(fā)生機(jī)制主要有：（1）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥性相關(guān)蛋白（MRP）等介導(dǎo)的藥物外排。（2）細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核中與MDR產(chǎn)生有關(guān)的酶，例如蛋白激酶C（PKC）、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（ToPoⅡ）、及谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）等發(fā)生改變。（3）控制凋亡的基因及蛋白的缺失或改變，也是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥的原因之一。

目前克服腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的研究主要集中在使用化學(xué)藥物逆轉(zhuǎn)、基因治療逆轉(zhuǎn)等，如維拉帕米、環(huán)孢霉素等抑制P-gp外排的藥物。上述方法雖有一定療效，但由于其不同程度的毒副作用限制了其臨床使用；而中藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的同時，具有提高機(jī)體免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等廣泛機(jī)制。

6 其他

中藥的抗腫瘤機(jī)制復(fù)雜多樣。中藥還可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、粘附或轉(zhuǎn)移能力，抑制腫瘤拓?fù)洚悩?gòu)酶和端粒酶活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用［6］。

7 結(jié)語

中醫(yī)中藥歷史悠久，抗腫瘤中藥在幾千年的臨床實(shí)踐中顯示了較好的療效。低毒、高效，整體調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，不易產(chǎn)生耐藥性等抗腫瘤作用特點(diǎn)，使其成為全世界研究熱點(diǎn)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的深入，細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)學(xué)科在中藥研究領(lǐng)域的不斷應(yīng)用，中藥多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多途徑的抗腫瘤分子作用機(jī)理正逐漸被揭示。然而中藥有效成分種類繁多，一種中藥中常有多種有效成分發(fā)揮作用，導(dǎo)致其抗腫瘤作用機(jī)制復(fù)雜，為中藥抗腫瘤作用研究帶來了挑戰(zhàn)。如何將現(xiàn)代科技與傳統(tǒng)中藥更加充分地結(jié)合，更加深入、系統(tǒng)地研究中藥抗腫瘤作用機(jī)理，為中藥臨床抗腫瘤應(yīng)用提供更全面、科學(xué)的依據(jù)，是目前中醫(yī)藥學(xué)者研究的重點(diǎn)。

［1］ 世界衛(wèi)生組織.2016年世界癌癥報告,2016.

［2］ Chen WQ,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015. CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

［3］ Perazella MA, Moeckel GW. Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: Clinical manifestations, pathobiology, and prevention / therapy. Seminars in Nephrology,2010,30:570-581.

［4］ 魏蒙蒙,胡兵,沈克平.中醫(yī)藥防治大腸癌作用研究.中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(8):2556-2559.

［5］ 劉江,馮銳,鄭穎,等.含多糖類中藥抗腫瘤作用的研究進(jìn)展.中國藥房,2013,24(47):4497-4500.

［6］ 龍曉芝,耿云,郭晴晴.近年中藥抗腫瘤有效成分及作用機(jī)制研究進(jìn)展.2015,33(4):862-864.

［7］ Carmeliet R.Angiogenesis in life,disease and medicine.Nature, 2005,438(7070):932-936.

［8］ 李曙光.蜂毒素誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞周期阻滯及機(jī)制研究.上海:第二軍醫(yī)大學(xué),2010.

［9］ Marx J.How cells Cycle Toward Cancer.Science,1994,263 (5145): 319-321.

［10］ Fang WS, Liang XT. Recent progress in structure activity relationship and mechanistic studies of taxol analogues.Mini Rev Med Chem, 2005,5(1):1-12.

［11］ Xu ZW,Wang FM,GAO MJ,et al.Cardiotonic steroids attenuate ERK phosphorylation and generate cell cycle arrest to block human hepatoma cell growth.J Steroid Biochem Mol Biol,2011,125(3-5):181-191.

［12］ 竇勇起,陳慧彬,陳超.扶正散結(jié)湯拆方配伍中藥抑制Lewis肺癌生長和對腫瘤細(xì)胞周期的影響.環(huán)球中醫(yī)藥,2015,8(3):320-323.

［13］ Liu YL,Tang LH,Liang ZQ,et al.Growth inhibitory and apoptosis inducing by effects of total flavonoids from Lysimachia clethroides Duby in human chronic myeloid leukemia K562 cells.J Ethnopharmacol,2010,131(1):1-9.

［14］ 周躍華.中藥復(fù)方聯(lián)合他莫昔芬對MCF-7乳腺癌的抑瘤作用及其機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究.沈陽:遼寧中醫(yī)藥大學(xué),2012.

［15］ 張寧.厚樸酚對胰腺癌細(xì)胞增殖和凋亡影響的研究.太原:山西醫(yī)科大學(xué),2014.

［16］ Sun N,Meng Q,Tian A.Expressions of the anti-apoptotic genes Bag-1 and Bcl-2 in colon cancer and their relationship.Am J Surg,2010,200(3):341-345.

［17］ Ryazantseva NV,Novitskii VV,Zhukova OB,et al.Molecular mechanisms of the effect of interleukin-2 on apoptosis of blood lymphocytes.Bull Exp Biol Med,2010,149(4):547-550.

［18］ 鄧俊芳.和厚樸酚抗胰腺癌作用及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院,2008.

［19］ 王杰,奉典旭,陳超,等.蟾毒靈對裸鼠大腸癌原位移植瘤的抗腫瘤作用及其對凋亡相關(guān)基因Bcl-xl、Bax表達(dá)的影響.腫瘤防治研究,2011,38 (10):1121-1125.

［20］ Park HJ,Jeon YK,You DH,et al.Daidzein causes cytochrome c-mediated apoptosis via the Bcl-2 family in human hepatic cancer cells.Food Chem,Toxicol,2013,60:542-549.

［21］ 錢麗.人參皂苷Rg3及其與索拉非尼、奧沙利鉑聯(lián)合對誘導(dǎo)裸鼠人肝癌移植瘤細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究.南京中醫(yī)藥大學(xué),2013.

［22］ Peng W,Hu CL,Shu ZH,et al.Antitumor activity of tatariside F isolated from roots of Fagopyrum tataricum(L.) Gaertn against H22 hepatocellular carcinoma via up-regulation of p53. Phyfomedicine,2015,22 (7-8):730-736.

［23］ 譚祺媛.大蒜素通過上調(diào)bax基因下調(diào)bcl-2基因誘導(dǎo)人結(jié)腸癌 LS-174-T 細(xì)胞凋亡.齊齊哈爾大學(xué),2012.

［24］ 鄧德厚,史華,張永軍,等.華蟾素注射液對H22肝癌小鼠腫瘤組織中Fas、FasL基因表達(dá)情況的影響.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,32 (6):1345-1347.

［25］ Schonmeyr BH,Wang AK,Reid VJ,et al.The effect of hyperbaric oxygen treatment on squamous cell cancer growth and tumor hypoxia.Ann Plast Surg,2008,60 (1):81-88.

［26］ 屈瑞.多靶點(diǎn)抗腫瘤天然活性成分篩選及其抑癰活性研究.江蘇大學(xué),2014.

［27］ 趙鑫.靈芪膠囊對直結(jié)腸癌Lovo細(xì)胞荷瘤裸鼠外周血COX-2和VEGF的影響.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2012.

［28］ Alonso-Castro AJ, Dom?nguez F, Garc?a-Carranca A. Rutin Exerts Antitumor Effects on Nude Mice Bearing SW480 Tumor. Archives of Medical Research,2013,44:346-351.

［29］ 李萍,舒琦瑾.大黃蟲丸對Lewis肺癌小鼠血管生成的影響及機(jī)制.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2015,33(1):175-178.

［30］ 吳秋玲.水蛭、斑蝥對腫瘤血管生成及VEGF、MMP表達(dá)的影響.湖北中醫(yī)藥大學(xué),2011.

［31］ Sun HX, Chen LQ, Zhang J, et al. Anti-tumor and immunomodulatory activity of peptide fraction from the larvae of Musca domestica. J Ethnopharmacol,2014,153:831-839.

浙江省科技廳科技計劃項(xiàng)目（2013C33179）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)校級科研基金（2015ZY26）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)校級科研基金（2015ZY25）

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院（李石清 田港 賈燕麗 單琪媛）

212400 江蘇省句容市市場監(jiān)督管理局（華一卉）

*通信作者