淺談結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的防治措施

陳 杰，楊 柱，唐東昕*，羅 莉，王鏡輝，王 倩，李 娟

（1．貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550002；2．貴州省貴航貴陽醫(yī)院，貴州 貴陽 550001）

淺談結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的防治措施

陳 杰1，楊 柱1，唐東昕*1，羅 莉2，王鏡輝2，王 倩1，李 娟1

（1．貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550002；2．貴州省貴航貴陽醫(yī)院，貴州 貴陽 550001）

隨著結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年遞增，患者因此而死亡的人數(shù)也隨之增加，其中最重要的死亡因素-肝轉(zhuǎn)移，人們對其亦越來越重視。鑒于此，認識并掌握結(jié)直腸癌及肝轉(zhuǎn)移的防治，尤顯得重要。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移；防治；措施

結(jié)直腸癌是目前需要攻克的三大難治性惡性腫瘤疾患之一，其發(fā)病率已然躍居世界第三位，并且每年全世界均有越八百萬人死于結(jié)直腸癌[1]。由于生活飲食習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率亦隨之增加；另一方面，在結(jié)直腸癌早期的診斷中，部分患者能及早的發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)治療后，癥狀好轉(zhuǎn)而出院；但有的患者隨著病情進展，出現(xiàn)局部的、甚至全身的轉(zhuǎn)移，而其中導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡的高發(fā)因素-肝轉(zhuǎn)移（liver metastases），在數(shù)據(jù)統(tǒng)計下大約15%～25%的患者在明確結(jié)直腸癌的診斷時，就發(fā)現(xiàn)存在肝轉(zhuǎn)移。在目前的醫(yī)療水平下，只有早期發(fā)現(xiàn)、盡早治療，并通過以手術(shù)切除為主要治療手段的治療方式，患者生存周期才有望達到5年以上，然而大多患者發(fā)現(xiàn)時已無手術(shù)切除指征，其生存周期顯著降低，因此對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的防治，尤其早期治療，對延長患者的生存周期意義重大。

1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生機制

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生機制是一個相對復(fù)雜的過程。腫瘤的轉(zhuǎn)移主要與腫瘤干細胞、腫瘤所處的微環(huán)境有關(guān)，此外還有許多原因如蛋白酶、生長因子、黏附分子、信號傳導(dǎo)通路上的某個基因或蛋白顯著表達等都可促進腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。惡性腫瘤細胞具有侵襲、轉(zhuǎn)移的能力，而腫瘤干細胞正如人體造血干細胞一樣，具有多向分化的能力，在不斷分化與增殖的過程中，一旦某個細胞發(fā)生突變，成為腫瘤細胞，就使腫瘤的轉(zhuǎn)移得以實現(xiàn)，因此可以說腫瘤干細胞決定著腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，如結(jié)直腸癌細胞膜上的CD44或CD133顯著表達時，就易造成肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[2]。

另一方面，信號通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移上亦起到促進的作用。經(jīng)典G蛋白偶聯(lián)的細胞信號傳導(dǎo)途徑──CAMP/PKA 通路，在多項細胞生理活動中扮演重要角色，而錢晶等[3]發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移小鼠模型中CAMP/PKA可隨著時間延長，促進VEGF、MMP2的表達，同時對E-鈣粘蛋白的表達具有抑制作用，進而促進結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。呂劍等[4]研究發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移模型中存在血管生成擬態(tài)現(xiàn)象，認為這種血管生成擬態(tài)與cAMP/PKA通路的調(diào)節(jié)有關(guān)，而通過使用cAMP/PKA特異性抑制劑，可有效抑制其形成。

2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的防治

雖然結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)病及機制是一個復(fù)雜的過程，但是我們可以簡單的看成兩個部分即發(fā)生結(jié)直腸癌和產(chǎn)生肝轉(zhuǎn)移，因此我們在治療上不妨嘗試把重心偏向結(jié)直腸癌的防治上。為達到減少結(jié)直腸癌的發(fā)生率的目的，在源頭上遏制其進展成肝轉(zhuǎn)移的可能。

一方面，進行防癌健康教育宣傳，適當?shù)慕o人們普及防癌知識，增強人們對結(jié)直腸癌的認識，可以使癌前病變的人們提高警惕；另一方面，健康的飲食是有效防治結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的方法之一，在飲食上應(yīng)少食肥甘厚味，辛辣刺激的食物，減少高脂肪、高蛋白的攝入量，多吃蔬菜水果，有助于大便的排泄。同時，適當增加粗纖維食物的攝入。

生活方式的健康與否，對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的防治也是關(guān)鍵之一。一些不良的生活方式，如酗酒、抽煙、久坐、少運動、經(jīng)常加班熬夜等都會成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的誘因。鑒于此，我們當戒煙戒酒，適當加強運動鍛煉，同時，應(yīng)合理安排自己的生活作息時間。

當然，養(yǎng)成健康的生活方式和飲食習(xí)慣，也不能保證人們不會有結(jié)直腸癌及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。若出現(xiàn)大便形狀改變，糞便帶血，有粘液或原因不明的便血，有的病人可能還有腹痛、腹脹，腹瀉和便秘交替發(fā)生，這些都需要引起高度的重視。通過大便隱血實驗、直腸指檢、X線鋇灌腸及結(jié)直腸鏡檢等，可有效辨別是否為結(jié)直腸癌，在通過一些輔助檢查，辨別是否有轉(zhuǎn)移的發(fā)生。因此，在“早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療”的理念下，特別是對于癌前病變及結(jié)直腸癌術(shù)后的患者，定期的體檢篩查是防治結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的有效途徑之一。

3 治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的措施

3.1 手術(shù)治療

當前對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療，目前提倡以綜合治療為主，即包括以手術(shù)為核心，輔以化療（術(shù)前、術(shù)后）、靶向治療、肝轉(zhuǎn)移灶局部放化療治療等方法。雖然及早手術(shù)切除治療是目前公認的治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的金標準，但是很多患者首次及再次復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌并（或）發(fā)現(xiàn)有肝轉(zhuǎn)移時，已失去手術(shù)切除治療的機會。對于手術(shù)切除治療，Mattar等[5]認為不管手術(shù)切除的標準怎么變化，只要滿足手術(shù)需要的必要條件（達到R0切除標準，同時保證殘肝具有足夠的功能），就可行手術(shù)治療。而臨床上有超過50%的患者肝轉(zhuǎn)移灶切除后可能會再次復(fù)發(fā)，甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，當然這其中也有部分患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶僅存在于肝內(nèi)，因此，在手術(shù)切除后肝臟具備良好的再生功能，而病人又能耐受再一次的手術(shù)的情況下，同時又滿足R0切除標準，行結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后復(fù)發(fā)再次切除術(shù)已成為治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后復(fù)發(fā)的有效途徑[6]。

3.2 非手術(shù)治療

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移非手術(shù)治療主要以放化療及新輔助化療為主，同時亦有靶向治療及轉(zhuǎn)移灶局部治療等。放化療對于許多癌癥術(shù)后的患者而言，是治療不可或缺的方式之一。結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的患者，通過全身化療可以有效殺滅殘存的腫瘤細胞及降低復(fù)發(fā)率，從而有效的延長生存周期。王琦等[7]以肝動脈藥盒灌注（HAI）氟脲苷（FUDR）聯(lián)合全身化療治療18例不可切除老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)總有效率為94.4%，其中的8例患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，提示肝動脈藥盒灌注FUDR聯(lián)合全身化療對于不可切除的結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者，有希望將其轉(zhuǎn)化成可切除轉(zhuǎn)移灶病灶。另有研究發(fā)現(xiàn)，以貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療，對于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療安全有效，并且化療時間長者較使用較短的患者生存周期更長[8]。

新輔助化療是一種安全、有效的可應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療方法，它主要包括新輔助化療、放療和同步新輔助放化療等，具有減小腫塊的大小、殺滅轉(zhuǎn)移的細胞，提高轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除率、抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)。而在新輔助化療上，Shi等[9]發(fā)現(xiàn)采用肝動脈灌注（HAI）氟尿苷聯(lián)合XELOX方案化療有助于提高不可切除肝轉(zhuǎn)移的切除率，同時其3年生存率亦明顯提高，達到了76%，而未切除的患者為15%，因此HAI FUDR聯(lián)合XELOX方案化療有助于提高不可切除肝轉(zhuǎn)移的切除率，從而延長患者的生存周期。

4 結(jié) 論

通過防癌健康教育宣傳，加深人們對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的認識，同時，促進人們養(yǎng)成健康的生活方式和良好飲食習(xí)慣，再加上定期的體檢等，可以有效地防止結(jié)直腸癌的發(fā)生，同時再配合中藥調(diào)理，運用“瘥后防復(fù)”理論，亦可對結(jié)腸癌的防治起到較好的療效[10]。盡管對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究也積累了大量的實驗數(shù)據(jù)，但在治療上仍不夠理想，特別是對于再次復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，怎樣提高他們的存活率是當前科學(xué)水平下的重中之重。同時，臨終前的各種并發(fā)癥所帶來的痛苦，在身心上給患者深深的折磨，對患者自身及其家人都造成傷害。因此，對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，除了通過手術(shù)切除及放化療等治療手段，還應(yīng)給予一定的心理輔助治療。期待在治療上找到更合理的方法，個體化治療，從而保障患者的生存率。

[1] Liu S,Zheng R,Meng Z,et al.Incidence and mortality of colorectal cancer in China,2011[J].Chinese Journal of Cancer Research,2015,27(1):22-8.

[2] Michl M,Heinemann V,Jung A,et al.Expression of cancer stem cell markers in metastatic colorectal cancer correlates with liver metastasis,but not with metastasis to the central nervous system[J].Pathology,research and practice,2015, 211(8):601-609.

[3] 錢 晶,蔣學(xué)通,徐傳奇,等.CAMP/PKA通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的作用及機制研究[J].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2016,5(3):244-248.

[4] 呂 劍,徐傳奇,王道榮.血管生成擬態(tài)在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移中的表達及分子機制研究[J].國際外科學(xué)雜志,2016,43(8).

[5] Mattar R E,Al-Alem F A,Simoneau E,et al.Preoperative selection of patients with colorectal cancer liver metastasis for hepatic resection[J].World Journal of Gastroenterology,2016, 22(2).

[6] 王 魯,周嘉敏.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后復(fù)發(fā)的再手術(shù)治療[J].肝膽外科雜志,2016,24(4):241-243.

[7] 王 琦,石亮榮,趙潔敏,等.肝動脈藥盒灌注氟脲苷聯(lián)合全身化療治療不可切除老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2013,26(6):484-487.

[8] REACT研究協(xié)作組.貝伐珠單抗聯(lián)合含氟尿嘧啶類化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的前瞻性、非干預(yù)性、全國多中心臨床研究(REACT)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志, 2016, 21(10):865-873.

[9] Shi L,Zhao J,Lu Q, et al.Initial hepatic artery infusion and systemic chemotherapy for asymptomatic colorectal cancer with un-resectable liver metastasis[J].International Journal of Clinical& Experimental Medicine,2015,8(1):1000-8.

[10] 柯龍珠,羅 莉,唐東昕,等.淺談治未病理論中“瘥后防復(fù)”對腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的指導(dǎo)作用[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,02:1-5.

本文編輯：李 豆

R735.3+7

A

ISSN.2095-6681.2017.22.26.02

國家自然科學(xué)基金項目，項目編號：81160417、81460697。貴州省科技支撐計劃項目，項目編號：黔科合SY字[2013]3026號、黔科合SY字【2014】3008-1號、黔科合SY字（2014）3026號、黔科合人才（2016）4032號。貴州省研究生工作站計劃，項目編號：黔教研合JYSZ字[2014]018。黔教研合GZS字[2016]08

陳 杰（1990-），男，碩士研究生，漢族，研究方向：中醫(yī)藥防治腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究

唐東昕（1977-），男，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究。Tel：0851-85639497，E-mail：tangdongxin@sina.com