納米金在腫瘤診療中的應用

陳現(xiàn)現(xiàn) 劉鳳永 付金鑫 管陽 王茂強

納米金在腫瘤診療中的應用

陳現(xiàn)現(xiàn) 劉鳳永 付金鑫 管陽 王茂強

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，傳統(tǒng)的手術、化療、放療等治療手段均存在局限性。隨著納米醫(yī)學的興起，納米金在腫瘤診療中的應用成為研究的熱點。本文就納米金的理化性質、在腫瘤診療中的應用研究進展及納米金的毒性方面進行綜述。

納米金；惡性腫瘤；理化性質；診斷治療

惡性腫瘤（癌癥）是嚴重威脅人類健康的疾病，世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2012年，全球癌癥新發(fā)病例約為1 400萬，死亡病例820萬。根據(jù)現(xiàn)有資料預測，未來幾十年，全球癌癥病例將呈現(xiàn)迅猛增長態(tài)勢，預計到2025年，全球新發(fā)病例將達到1 900萬人，2035年將達到2 400萬人[1]。癌癥也是嚴重威脅我國居民健康的重要因素，報告顯示，僅2015年，我國共有429.2萬新發(fā)癌癥病例，死亡病例達到281.4萬，全球約22%的癌癥新增病例和約27%的死亡病例發(fā)生在中國[2]。癌癥已成為我國城鎮(zhèn)居民疾病致死的首要原因[3]。

傳統(tǒng)的癌癥治療手段主要有手術切除、放射治療、全身化療等，各種治療方法均存在局限性。手術切除受限于腫瘤的大小、數(shù)量、有無臨近組織器官的侵犯和遠處轉移、機體一般狀況等因素，致使根治性切除比例很低。全身化療的同時也破壞了正常組織細胞，經常伴隨嚴重的毒副作用，且由于藥物敏感性不足、藥物有效劑量不足、藥物代謝過快及腫瘤細胞耐藥性、腫瘤基因突變等原因，其有效性也受到很大限制[4]。放射治療效果與靶區(qū)的有效射線劑量及腫瘤組織對射線的敏感性有關，而如何在最大限度提高目標靶區(qū)的有效射線劑量的同時，減少射線對周圍正常組織的破壞，是具有挑戰(zhàn)性的難題，且由于部分腫瘤組織的抗輻射性、放療相關并發(fā)癥等原因，放射治療的應用受到很大限制[5-6]。若能提高現(xiàn)有治療方法的效率或發(fā)現(xiàn)新的更加有效的治療手段，則能有效提高癌癥的治愈率。

納米醫(yī)學是新興的、具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ尼t(yī)學學科，在腫瘤的診療領域，顯現(xiàn)出良好的發(fā)展前景。納米醫(yī)學以納米材料為依托，廣義上的納米材料是指物質的粒徑至少要有一維在1～100 nm之間的材料，其既具有一般宏觀物質的性質，又具有一些微觀粒子如原子、分子等特有的性質[7]。納米金（gold nanoparticles，AuNPs）是指金的納米顆粒，研究證實，單個納米微?？赏瑫r集合多種性質和功能[8]，AuNPs在藥物載體、光熱消融、放射增敏、影像探針等方面有巨大的應用潛力，被廣泛研究[9-12]。本文主要對近年來AuNPs在腫瘤診療方面的研究進展進行綜述。

一、納米金的理化性質

AuNPs依據(jù)其形狀、大小和特殊的理化性質等，可分為不同亞型，如納米微球（nanospheres）、納米棒（nanorods）、納米殼（nanoshells）、納米籠（nanocages）和表面增強拉曼散射（surface-enhanced Raman scattering，SERS）AuNPs等。AuNPs具有穩(wěn)定的金屬特性、良好的生物相容性、比表面積大、表面等離子體共振（surface plasmon resonance，SPR）、光熱轉換效應、SERS、形態(tài)及尺寸可控性、高原子序數(shù)及電子密度、高X線吸收系數(shù)等特性[13-15]，使其在腫瘤診療方面存在多種應用的可能性。AuNPs表面易修飾，表現(xiàn)出良好的生物相容性，含硫基的化合物可通過Au-S鍵結合到納米金表面，功能化基團或藥物等可通過共價鍵或非共價鍵與之結合，因此可在其表面荷載多種不同功能的生物分子，例如，聚乙二醇鏈可通過Au-S鍵結合在AuNPs表面，進而減少其被肝臟、脾臟等器官的攝取，延長其在血液中的半衰期[16]。此外，多肽、低分子化合物、核酸適配體、單克隆抗體等，也可結合在AuNPs表面，用來增加藥物的腫瘤靶向性[17-19]。AuNPs粒子在受到電磁波照射時，其內部傳導電子和電磁波之間會產生交互作用而形成共振[20]（即SPR），當受到近紅外光（near-infrared，NIR）照射時，在此共振頻率下，入射光的能量會被納米結構所吸收。SPR吸收能量之后，緊隨其后的是通過非放射性衰變渠道的能量釋放，將動能轉化為熱能，導致粒子周圍溫度的升高。AuNPs的這種快速吸收光能轉化為熱量釋放的現(xiàn)象，稱為光熱效應，利用此效應可對實體瘤進行熱消融治療[10,21-22]。在AuNPs表面，吸附分子的拉曼散射信號比普通拉曼散射信號大大增強，此特性即為SERS；AuNPs具有較高的X線吸收系數(shù)[23]，且金元素對電感耦合等離子體質譜極為敏感，可以使用元素分析法進行定量和表征，進而實現(xiàn)與影像學結果進行驗證、對比及分析?；谝陨咸匦?，可以實現(xiàn)納米金與傳統(tǒng)影像學（X線、聲光學、MRI等）的有機結合，提高腫瘤的影像可視化效果[24-25]。

二、納米金的臨床應用

1.藥物載體（drug carriers）

由于易于合成和功能化、有較好的生物相容性、相對較低的毒性、比表面積大等特性，對AuNPs表面進行靶向修飾可賦予其主動靶向特性，使藥物實現(xiàn)靶向分布，提高腫瘤組織對藥物的攝取，降低藥物在正常組織中的分布，減少藥物的總用量和降低副作用；對AuNPs表面進行相應的功能化修飾可使其在體內或體外刺激因素（pH值、光照、熱輻射、酶等）作用下在特定部位釋放，實現(xiàn)藥物的控釋。You等[26]研究顯示，由于微球內外表面均具有較高的靜電引力，高達63%的阿霉素可有效加載于空心的納米微球-聚乙二醇復合物的內外表面，由于SPR，藥物的釋放可被近紅外光所激活，從而實現(xiàn)藥物的控釋[26-27]。Gu等[28]研究表明，加載了阿霉素的AuNPs可明顯提高腫瘤細胞中的藥物含量，從而有效逆轉腫瘤細胞的抗藥性。Mahmood等[29]研究發(fā)現(xiàn)，加載了依托泊苷和地塞米松的AuNPs，其致死的腫瘤細胞數(shù)量比單獨使用藥物的數(shù)量增加了1～3倍。除藥物外，許多生物大分子，如siRNA、microRNA、寡聚脫氧核苷酸、多肽、抗體等也被研究加載于AuNPs上。Wang等[29]將具有靶向作用的葉酸分子連接于AuNPs表面，由于不同類型的腫瘤細胞表面通常會過量表達葉酸受體(FA-receptor)，結果顯示腫瘤區(qū)域獲得了更多的藥物聚集，且正常細胞的形態(tài)、功能等不受影響。Dreaden等[30]設計了雙靶向修飾的AuNPs，即在同一個AuNPs上同時加載兩種均作用于前列腺癌的靶向因子，顯示出良好的靶向效果，雙靶向甚至多靶向也是研究AuNPs作為藥物載體的一種新思路。

2.光熱消融（photothermal ablation，PTA）

PTA是一種由AuNPs介導的可殺傷腫瘤細胞的微創(chuàng)治療手段，其作用機制為 AuNPs在近紅外光區(qū)域具有較高的光吸收能力，SPR將吸收的光能迅速轉化為熱能，使局部組織溫度升高從而達到熱消融治療腫瘤的目的[10,31]。激光照射下PTA已經被研究治療肝癌、乳腺癌等實體腫瘤[32-34]，Hirsch等[35]成功合成了在紅外區(qū)域具有吸光能力和光熱轉換能力的納米金籠，并應用于小鼠體內腫瘤模型，經PTA后腫瘤組織明顯消退。然而，目前研究顯示，與射頻消融、微波消融等傳統(tǒng)的熱消融方法比較，普通AuNPs介導的PTA的局部復發(fā)率較高，即使對于中小病灶，仍難以達到理想效果[36-37]。如何增加AuNPs的靶向聚集、提升光熱轉化的效率、減少激光用量、降低對周圍正常組織的破壞，進而提高腫瘤的局部控制率是研究的熱點問題。AuNPs大小是影響AuNPs靶向性的重要因素，通過粒徑控制可以實現(xiàn)AuNPs的被動靶向。目前大多數(shù)PTA研究所使用的AuNPs外徑在40 nm左右[38-39]，Zhang等[40]研究顯示，20～40 nm的AuNPs比80 nm的AuNPs在循環(huán)血液中存在的時間更久，20 nm的AuNPs被機體吞噬細胞攝取的最少，表現(xiàn)出最低的清除率。另外，直徑越小的納米粒，越容易從血管內滲出到腫瘤組織間，例如，腦膠質瘤、卵巢癌等腫瘤的血管內皮細胞間孔徑大約在7～100 nm[41-42]，因此其對應的靶向AuNPs的直徑最好控制在80 nm內。此外，腫瘤組織常過表達某些特殊的受體，使用耦合了對應配體的AuNPs，理論上可以提高其靶向性，Loo等[43]將人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）抗體連接到AuNPs表面，對鼠HER2陽性的乳腺癌進行PTA，結果顯示，同無抗體的AuNPs組相比，治療區(qū)域的AuNPs明顯增加，腫瘤的局部壞死更加顯著。Melancon等[39]將C225，一種表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的特異性抗體連接到AuNPs表面，評價其在EGFR過表達的小鼠A431人鱗狀細胞癌中的分布，結果顯示，在注入24 h后，C225-AuNPs在腫瘤組織中的分布是對照組（非靶向IgG-AuNPs）的3倍，表明C225-AuNPs與EGFR之間的相互作用促進其滲入腫瘤組織中。以此模型為基礎，同時進行了PTA的評估實驗，磁共振熱成像結果表明，在低劑量的近紅外光（808 nm，4 W/cm2）照射3 min后，腫瘤表面下2 mm測得的平均溫度為（65.2±0.1）℃，而對照組（生理鹽水+NIR）則為（47.0±0.3）℃，且隨著深度的增加，溫度隨之降低，這進一步印證了AuNPs聯(lián)合NIR行熱消融的可行性。此外，利用同電磁波之間相互作用產熱的原理，AuNPs近年來也被用來研究與射頻消融相聯(lián)合，提高消融效率的可行性[44-45]。

3.放射增敏（radiosensitization）

放射治療中射線對正常組織的損傷是靶區(qū)射線劑量受到限制的重要因素，利用放射增敏作用提高腫瘤靶區(qū)照射劑量、最大限度地保護正常組織一直是腫瘤放射治療追求的目標。高原子序數(shù)材料具有放射線增強作用的觀點很早就被提出[46]，Herold等[47]首次觀察到AuNPs具有放射增敏作用的現(xiàn)象，并將這種增敏效應歸因于在放射過程中AuNPs產生和散射輻射的電子。AuNPs具有放射增敏作用的原因尚不明確，目前多數(shù)觀點認為放射增敏作用是由于高原子序數(shù)物質材料在KeV級別的光子能量照射時增加了光電光子吸收所致[48]，但是研究也發(fā)現(xiàn)AuNPs在MeV級別的放射增敏是由康普頓效應（compton interactions）主導的[49]，二者存在矛盾之處。AuNPs的放射增敏作用在大量體外及臨床前的動物實驗中均得到了證實，Geng等[50]利用加載硫葡糖的納米金（Glu-AuNPs）研究AuNPs對人卵巢癌的放射增敏作用，結果顯示同單純放射線組相比，Glu-AuNPs組在90 KV 級射線作用下，對腫瘤細胞的抑制率增加了30.48%，在6 MV級射線作用下，增加了26.88%，并分析其機制可能與AuNPs能夠使細胞停滯于對射線敏感的G2/M期以及產生活性氧自由基（ROS）有關。Hainfeld等[51]在具有低放射敏感性的小鼠頭部鱗癌細胞（SCCⅦ）的實驗中證實了1.9 nm的AuNPs在KeV級電子線下的放射增敏作用，并發(fā)現(xiàn)該作用與射線劑量、射線能量等多個因素有關。此外，在黑色素瘤、神經膠質瘤、乳腺癌等動物模型中，AuNPs的放射增敏作用均得到了證實[52-54]。近年來的一些研究指出，AuNPs的放射增敏作用不僅與射線物理劑量的增加有關，還可能與AuNPs相關的放射生物學效應有關[55-56]。

4. 影像引導下的治療

利用其體積小、易被修飾、生物相容性好以及SPR、SERS等特性，AuNPs可被用作影像探針，與傳統(tǒng)的成像技術，如光學成像、光聲成像、X線、磁共振成像（MRI）、單光子發(fā)射計算機斷層成像（SPECT）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）等相結合，提高腫瘤的診斷效率。其成像的關鍵是靶向修飾后的AuNPs特異性分子探針的對比功能，其作用機制為將靶向試劑、抗體或基因等與腫瘤細胞表面特異受體結合，進而被腫瘤細胞攝取，使AuNPs大量靶向聚集于病變部位，使病灶的信號強度明顯增高，與正常組織形成明顯對比，從而顯著提高成像效果[57]，這有助于提高腫瘤，特別是早期微小腫瘤的檢出率；同時，應用于外科術中，也可精確顯示腫瘤區(qū)域、識別殘留病灶，提高外科治療效果。

（1）光聲成像（photoacoustic imaging，PA imaging）和SERS成像：基于AuNPs可控的吸收和散射性能，在PA成像中，當AuNPs受到短暫的光線照射時，會產生短暫的發(fā)熱和熱膨脹，使靶向組織中產生壓力波，該壓力波可被超聲等聲波探測器捕捉。多種類型的AuNPs已被證實可應用于近紅外光照射下的PA成像中，例如，空心納米微球（hollow gold nanospheres）被證實可提高小鼠腦血管成像的對比度[58]；Lu等[59]利用整合了環(huán)肽（Arg-Gly-Asp-Phe-Lys）的AuNPs對小鼠含整合素аVβ3的U87人腦膠質瘤細胞進行PA成像，其成像區(qū)域被隨后的PET成像和免疫熒光成像所證實。其他類型的AuNPs，如二氧化硅為核心的金納米球殼、納米棒、納米籠、納米團簇等，也被研究證實可用于PA成像[60-61]。

SERS成像利用SPR增強拉曼散射信號，可使AuNPs的拉曼散射擴大1015倍，從而使分光鏡下識別單分子成為可能，對于檢測腫瘤的多種生物標志物，可實現(xiàn)極高的靈敏度[62]。在外科術中，SERS成像可用來精確顯示腫瘤的邊緣，避免對周圍正常組織的過度切除，提高手術精確性[63]。

（2）X線成像和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：相對于碘，金具有更好的X線吸收系數(shù)，不易受骨及軟組織等干擾，且在正常組織內的含量極低，在體內代謝較慢，因此可實現(xiàn)其在低劑量X線下的對比增強顯示。Hainfeld等[64]利用5 nm的AuNPs作對比劑進行可視化研究，顯示腎臟、腫瘤等組織器官可呈現(xiàn)高度的空間分辨率和清晰度。Kattumur等[65]利用阿拉伯膠作包裹劑，合成的AuNPs復合物具有穩(wěn)定的生物相容性，使其更容易被靶器官攝取。Park等[66]利用釓-AuNPs復合物，形成兼具MRI和CT雙對比功能的造影劑，其用于CT成像時可明顯延長成像時間(約6 h)，用于MRI造影時成像效果是常規(guī)造影劑的近6倍。

不同于X線成像，AuNPs并無應用于MRI成像的固有特性，故多種耦合特殊磁性物質的復合AuNPs被用來研究在MRI成像中的對比增強作用。Ahmad等[67]合成了加載氧化鐵（Fe3O4）的納米空殼，其平均直徑約20 nm，殼厚約2 nm，紅外光譜顯示，其在靶組織中的分布是常規(guī)造影劑的3倍，在大鼠肝臟中的對比顯示，其可提升71%的T2加權信號。Murph等[68]合成了一種復合錳的AuNPs對比劑，可用于特定場域的T1加權項。Chen等[69]將釓和葉酸修飾的大分子同時加載于AuNPs，制成了不但具有高度腫瘤靶向性，而且可同時應用于CT和MRI的對比劑。治療方面，在利用AuNPs行PTA治療時，磁共振溫度成像可用來隨時監(jiān)控治療區(qū)的溫度輪廓，方便隨時調整治療計劃和預測治療效果，這種計算機模擬信號下的實時監(jiān)控可實現(xiàn)PTA的個體化治療，從而提高治療效率。

（3）SPECT和PET成像：SPECT和PET是基于核素顯影的成像技術，AuNPs可加載多種放射性同位素，如64Cu、111In等，從而可實現(xiàn)對其藥代動力學、體內分布等的量化檢測。Frellsen等[70]利用合成的64Cu-AuNPs，在大鼠體內研究PET下的放射顯影，結果顯示加載了乙二胺四乙酸（EDTA）的64Cu-AuNPs在2 d后仍有95%的放射活性，且處于50%蛋白濃度鼠血清中的該復合物在2 d后無64Cu丟失，顯示出高度的穩(wěn)定性。Jang等[71]將放射性碘加載于葉酸修飾的納米棒上，作用于接種了葉酸受體陽性的人SKOV3卵巢癌細胞的大鼠，進行選擇性SPECT/PET成像，結果顯示葉酸受體陽性組的腫瘤組織對AuNPs的攝取率是陰性組的2.7倍；在注入24 h后，陽性組在SPECT下仍顯現(xiàn)出高度的穩(wěn)定性，顯示出良好的信噪比。這為在對腫瘤進行PTA的同時，對AuNPs的分布情況進行監(jiān)測提供了可能，從而可提高腫瘤的治療效率。

（4）多模態(tài)成像（multimodal imaging）：單一成像技術往往存在局限性，例如PA成像雖然可以提供層析影像，具有較高的空間分辨率和較強的組織穿透性，但敏感性欠佳，而SERS成像雖具有高度的敏感性，但對深部組織顯影欠佳。多種類型的納米影像探針可以被整合，形成功能互補，彌補單一成像技術上的不足，即為多模態(tài)成像。Biju等[72]將整合了釓、鋱以及超順磁性氧化鐵微粒的AuNPs同時用于在MRI及熒光顯像上，取得了良好的顯示效果。Kircher等[73]合成了一種三模態(tài)的AuNPs，該納米復合物以金為核心，同時覆蓋含釓及十二烷四乙酸（DOTA）的硅涂層，可同時用于MRI、PA及SERS成像。在此種多模態(tài)成像模式下，MRI和PA成像可用來在外科術前確定腫瘤的位置、大小和局部分布情況，SERS成像可用來在術中精確圈定出腫瘤的范圍，從而指導外科手術，提高切除效率。Yang等[74]將EGFR抗體、氧化鐵微粒、64Cu等耦合到AuNPs上，得到了可同時適用于PET、MRI及光學成像的聚合物，并且由于耦合了靶向抗體，可同時實現(xiàn)藥物在EGFR過表達腫瘤中的靶向聚集和PET的核素示蹤顯像，為精確實行PTA等治療創(chuàng)造條件。更多復合功能的AuNPs正在臨床試驗當中，可以想象，未來AuNPs介導的腫瘤治療將進化為多模態(tài)的治療，其中可能包括化學-光熱消融治療、化學-光熱消融-放療一體化治療等。

三、納米金的毒性

AuNPs在體內的滯留以及對組織細胞的影響是研究應用AuNPs時需要考慮的問題，既往研究中認為AuNPs有較好的生物相容性，一般不會引起明顯的不良反應和急性毒性[75]，但最近有研究表明AuNPs并非沒有毒性，AuNPs的毒性與其顆粒大小密切相關，隨著粒徑的減小，AuNPs會存在更廣泛的組織分布、更深層的滲透、更多被細胞吞噬，并因而增加毒性反應[76]，但也有研究表明，小粒徑的AuNPs可能更容易通過腎臟等器官排出體外，從而減少在組織器官中的滯留[47,77]。此外，AuNPs的毒性還可能與其形狀、劑量、表面電荷及有無修飾相關[77]。如何在最大限度發(fā)揮AuNPs功能的同時，盡可能降低其毒副作用，將是未來研究的熱點。

四、展望

人類在對疾病進行深層次認知和徹底消除疾病的道路上任重道遠，納米醫(yī)學作為一門新興交叉邊緣學科雖然起步不久，但卻有巨大的發(fā)展?jié)摿ΑＲ訟uNPs為代表的納米醫(yī)學，因其獨特的生物學及理化特性，必將在未來的疾病診療領域發(fā)揮更多、更大的作用。

1 Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015,65(2):87-108. doi: 10.3322/caac.21262.

2 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132. doi: 10.3322/caac.21338.

3 陳萬青, 張思維, 曾紅梅, 等. 中國2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J].中國腫瘤, 2014,(1):1-10.doi:10.11735/j.issn.1004-0242.2014.01. A001.

4 Wagstaff KM, Jans DA. Nuclear drug delivery to target tumour cells[J]. Eur J Pharmacol, 2009, 625(1-3):174-80. doi: 10.1016/ j.ejphar.2009.06.069.

5 王興, 孟箭, 李志萍, 等. 外放療聯(lián)合個體化導板輔助125I 放射性粒子植入治療晚期頭頸部鱗癌[J/CD]. 中華介入放射學電子雜志, 2016,4(3):1-4. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.03.002.

6 Petrelli F, Comito T, Ghidini A, et al. Stereotactic body radiation therapy for locally advanced pancreatic cancer: a systematic review and pooled analysis of 19 trials[J]. Int JRadiat Oncol Biol Phys, 2017,97(2):313-322. doi: 10.1016/j.ijrobp.2016.10.030.

7 Zan G, Wu Q. Biomimetic and bioinspired synthesis of nanomaterials/ nanostructures[J]. Adv Mater, 2016,28(11):2099-2147. doi: 10.1002/ adma.201503215.

8 Lanone S, Boczkowski J. Biomedical applications and potential health risks of nanomaterials: molecular mechanisms[J]. Curr Mol Med, 2006,6(6):651-663. doi: 10.2174/156652406778195026.

9 Araújo F, Shrestha N, Granja PL, et al. Safety and toxicity concerns of or allydelivered nanoparticles as drug carriers[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2015 ,11(3):381-393. doi: 10.1517/17425255.2015.992781.

10 Mocan L, Matea CT, Bartos D, et al. Advances in cancer research using gold nanoparticles mediated photothermal ablation[J]. Clujul Med, 2016,89(2):199-202. doi: 10.15386/cjmed-573.

11 Schuemann J, Berbeco R, Chithrani DB. Roadmap to clinical use of gold nanoparticles for radiation sensitization[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016, 94(1):189-205. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.09.032.

12 Jiang S, Win KY, Liu S, et al. Surface-functionalized nanoparticles for biosensing and imaging-guided therapeutics[J]. Nanoscale, 2013, 5(8):3127-3148. doi: 10.1039/c3nr34005h.

13 Rana S, Bajaj A, Mout R, et al．Monolayer coated gold nanoparticles for delivery applications[J]. Advanc Drug Deliv Rev, 2012,64(2):200-216. doi: 10.1016/j.addr.2011.08.006.

14 Hubbell JH, Selt SM. Tables of X-Ray Mass Attenuation Coeff i cients and Mass Energy-Absorption Coefficients from 1 keV to 20 MeV for Elements Z=1 to 92 and 48 Additional substances of Dosimetric Interest[DB/OL].[2015-12-16]. http:∥www.Nist.gov/pml/data/ xraycoef/index.cfm．

15 江黎. 納米金顆粒局域表面等離子共振特性應用于光學生物傳感及成像[D]. 浙江大學, 2013.

16 Zhang G, Yang Z, Lu W, et al. Influence of anchoring ligands and particle size on the colloidal stability and in vivo biodistribution of polyethylene glycol-coated gold nanoparticles in tumor-xenografted mice[J]. Biomaterials, 2009, 30(10):1928-1936. doi: 10.1016/ j.biomaterials.2008.12.038.

17 Bartczak D, Muskens OL, Sanchez-Elsner T, et al. Manipulation of in vitro angiogenesis using peptide-coated gold nanoparticles[J]. ACS Nano, 2013, 7(6):5628-5636. doi: 10.1021/nn402111z.

18 Wang Y, Xu J, Xia X, et al. SV119-gold nanocage conjugates: a new platform for targeting cancer cells via sigma-2 receptors[J]. Nanoscale, 2012, 4(2):421-424. doi: 10.1039/c1nr11469g.

19 Zhao N, You J, Zeng Z, et al. An ultra pH-sensitive and aptamerequipped nanoscaledrug-delivery system for selective killing of tumor cells[J].Small, 2013 , 9(20):3477-3484. doi: 10.1002/smll.201202694. 20 Juvé V, Cardinal MF, Lombardi A, et al. Size-dependent surface plasmon resonance broadening in nonspherical nanoparticles: single gold nanorods[J]. Nano Lett, 2013, 13(5):2234-2240. doi: 10.1021/ nl400777y.

21 Silva CO, Rijo P, Molpeceres J, et al. Bioproduction of gold nanoparticles for photothermal therapy[J]. Ther Deliv, 2016, 7(5):287-304. doi: 10.4155/tde-2015-0011.

22 Mocan L, Matea C, Tabaran FA, et al. Selective ex vivo photothermal nano-therapy of solid liver tumors mediated by albumin conjugated gold nanoparticles[J]. Biomaterials, 2017, 119(1):33-42. doi: 10.1016/ j.biomaterials.2016.12.009.

23 Guo R, Wang H, Peng C, et al. X-ray attenuation property of dendrimer-entrapped gold nanoparticles[J]. J Physical Chemistry C, 2010,114(1):50-56. doi: 10.1021/jp9078986.

24 Hainfeld JF, Slatkin DN, Focella TM, et al. Gold nanoparticles: a new X-ray contrastagent[J]. Br J Radiol, 2006, 79(939):248-253. doi: 10.1259/bjr/13169882.

25 Ahn S, Jung SY, Lee SJ. Gold nanoparticle contrast agents in advanced X-ray imaging technologies[J]. Molecules, 2013, 18(5):5858-5890. doi: 10.3390/molecules18055858.

26 You J, Zhang G, Li C. Exceptionally high payload of doxorubicin in hollow gold nanospheres for near-infrared light-triggered drug release[J]. ACS Nano, 2010, 4(2):1033-1041. doi: 10.1021/nn901181c. 27 Yavuz MS, Cheng Y, Chen J, et al. Gold nanocages covered by smart polymers for controlled release with near-infrared light[J]. Nat Mater, 2009, 8(12):935-939. doi: 10.1038/nmat2564.

28 Gu YJ, Cheng J, Man CW, et al. Gold-doxorubicin nanoconjugates for overcoming multidrug resistance [J]. Nanomedicine, 2012, 8(2):204-211. doi: 10.1016/j.nano.2011.06.005.

29 Mahmood M, Casciano DA, Mocan T, et al. Cytotoxicity and biological effects of functional nanomaterials delivered to variouscell lines[J]. J Appl Toxicol, 2010,30(1):74-83. doi: 10.1002/jat.1475.

30 Dreaden EC, Gryder BE, Austin LA, et al. Antiandrogen gold nanoparticles dual-target and overcome treatment resistance in hormone-insensitive prostate cancer cells[J]. Bioconjug Chem, 2012,23(8):1507-1512. doi: 10.1021/bc300158k.

31 Chauhan G, Chopra V, Tyagi A, et al. "Gold nanoparticles compositefolic acid conjugated graphene oxide nanohybrids" for targeted chemothermal cancer ablation: In vitro screening and in vivo studies[J]. Eur J Pharm Sci, 2017, 96:351-361. doi: 10.1016/j.ejps.2016.10.011.

32 Li J, Zhou M, Liu F, et al. Hepatocellular carcinoma: intraarterial delivery of doxorubicin-loaded hollow gold nanospheres for photothermal ablation-chemoembolization therapy in rats[J]. Radiology, 2016, 281(2):427-435. doi: 10.1148/radiol.2016152510.

33 Abdoon AS, Al-Ashkar EA, Kandil OM, et al. Eff i cacy and toxicity of plasmonic photothermal therapy (PPTT) using gold nanorods (GNRs) against mammary tumors in dogs and cats[J]. Nanomedicine, 2016 , 12(8):2291-2297. doi: 10.1016/j.nano.2016.07.005.

34 Yang RM, Fu CP, Fang JZ, et al. Hyaluronan-modified superparamagnetic iron oxide nanoparticles for bimodal breast cancer imaging and photothermaltherapy[J].Int J Nanomedicine, 2016, 12:197-206. doi: 10.2147/IJN.S121249.

35 Hirsch LR, Stafford RJ, Bankson JA, et al. Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003,100(23):13549-13554. doi: 10.1073/pnas.2232479100.

36 Inada N, Asakawa H, Kobayashi T, et al. Eff i ciency improvement in the cantilever photothermal excitation method using a photothermal conversion layer[J]. Beilstein J Nanotechnol, 2016, 7:409-417. doi: 10.3762/bjnano.7.36.

37 Dodd GD 3rd, Frank MS, Aribandi M, et al. Radiofrequency thermal ablation: computer analysis of the size of the thermal injury created by overlapping ablations[J]. AJR Am J Roentgenol, 2001, 177(4):777-782. doi: 10.2214/ajr.177.4.1770777.

38 Lu W, Zhang G, Zhang R, et al. Tumor site-specific silencing of NF-kappaB p65 by targeted hollow gold nanosphere-mediated photothermal transfection[J]. Cancer Res, 2010, 70(8):3177-3188. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3379.

39 Melancon MP, Lu W, Yang Z, et al. In vitro and in vivo targeting of hollow gold nanoshells directed at epidermal growth factor receptor for photothermal ablation therapy[J]. Mol Cancer Ther, 2008, 7(6):1730-1739. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0016.

40 Zhang G, Yang Z, Lu W, et al. Influence of anchoring ligands and particle size on the colloidal stability and in vivo biodistribution of polyethylene glycol-coated gold nanoparticles in tumor-xenografted mice[J]. Biomaterials, 2009, 30(10):1928-1936. doi: 10.1016/ j.biomaterials.2008.12.038.

41 Hobbs SK, Monsky WL, Yuan F, et al. Regulation of transport pathways in tumor vessels: role of tumor type and microenvironment[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95(8):4607-4612. doi: 10.1073/pnas.95.8.4607.

42 Yuan F, Dellian M, Fukumura D, et al. Vascular permeability in a human tumor xenograft: molecular size dependence and cutoff size[J]. Cancer Res, 1995, 55(17):3752-3756.

43 Loo C, Lowery A, Halas N, et al. Immunotargeted nanoshells for integrated cancer imaging and therapy[J]. Nano Lett, 2005, 5(4):709-711. doi: 10.1021/nl050127s.

44 Collins CB, McCoy RS, Ackerson BJ, et al. Radiofrequency heating pathways for gold nanoparticles[J]. Nanoscale, 2014, 6(15):8459-8472. doi: 10.1039/c4nr00464g.

45 Raoof M, Corr SJ, Kaluarachchi WD,et al. Stability of antibodyconjugated gold nanoparticles in the endolysosomal nanoenvironment: implications for noninvasive radiofrequency-based cancer therapy[J]. Nanomedicine, 2012, 8(7):1096-1105. doi: 10.1016/ j.nano.2012.02.001.

46 SPIERS FW. The inf l uence of energy absorption and electron range on dosage in irradiated bone[J]. Br J Radiol, 1949,22(261):521-533.doi: 10.1259/0007-1285-22-261-521.

47 Herold DM, Das IJ, Stobbe CC, et al. Gold microspheres:a selective technique for producing biologically effective dose enhancement[J]. Int J Radiat Biol, 2000,76(10):1357-1364. doi: 10.1080/09553000050151637.

48 Castillo MH, Button TM, Doerr R, et al. Effects of radiotherapy on mandibular reconstruction plates[J]. Am J Surg, 1988,156(4):261-263. doi: 10.1016/S0002-9610(88)80287-3.

49 Cho SH. Estimation of tumour dose enhancement due to gold nanoparticles during typical radiation treatments: apreliminary Monte Carlo study[J]. Phys Med Biol, 2005,50(15):N163-173. doi: 10.1088/0031-9155/50/15/N01.

50 Geng F, Song K, Xing JZ, et al. Thio-glucose bound gold nanoparticlesenhance radio-cytotoxic targeting of ovarian cancer[J]. Nanotechnology, 2011,22(28):285101. doi: 10.1088/0957-4484/22/28/285101.

51 Hainfeld JF, Dilmanian FA, Zhong Z, et al. Gold nanoparticles enhance the radiation therapy of a murine squamous cell carcinoma[J]. Phys Med Biol, 2010,55(11): 3045-3059. doi: 10.1088/0031-9155/55/11/004.

52 Chattopadhyay N, Cai Z, Kwon YL, et al. Molecularly targeted gold nanoparticles enhance the radiation response of breast cancer cells and tumor xenografts to X-radiation[J]. Breast Cancer Res Treat, 2013,137(1):81-91. doi: 10.1007/s10549-012-2338-4.

53 Chang MY, Shiau AL, Chen YH, et al. Increased apoptotic potential and dose-enhancing effect of gold nanoparticles in combination with single-dose clinical electron beams on tumor-bearing mice[J]. Cancer Sci, 2008,99(7):1479-1484. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00827.x.

54 Hainfeld JF, Smilowitz HM, O’Connor MJ, et al. Gold nanoparticle imaging and radiotherapy of brain tumors in mice[J]. Nanomedicine (Lond), 2013,8(10): 1601-1609. doi: 10.2217/nnm.12.165.

55 McMahon SJ, Prise KM, Currell FJ. Comment on ‘implications on clinical scenario of gold nanoparticle radiosensitization in regard to photon energy, nanoparticle size, concentration and location’[J]. Phys Med Biol, 2012, 57(1):287-290. doi: 10.1088/0031-9155/57/1/287.

56 Jean-Philippe P, Eli L. Reply to comment on ‘implications on clinical scenario of gold nanoparticle radiosensitization in regards to photon energy, nanoparticle size, concentration and location’[J]. Phys Med Biol, 2012, 57(1):291-295. doi: 10.1088/0031-9155/57/1/291.

57 Mu CJ, La Van DA, Langer RS, et al. Self-assembled goldnanoparticle molecular probes for detecting proteolytic activity in vivo[J]. ACS Nano, 2010,4(3):1511-1520. doi: 10.1021/nn9017334.

58 Lu W, Huang Q, Ku G, et al. Photoacoustic imaging of living mouse brain vasculature using hollow gold nanospheres[J]. Biomaterials, 2010, 31(9):2617-2626. doi: 10.1016/j.biomaterials.2009.12.007.

59 Lu W, Melancon MP, Xiong C, et al. Effects of photoacoustic imaging and photothermal ablation therapy mediated by targeted hollow gold nanospheres in an orthotopic mouse xenograft model of glioma[J]. Cancer Res, 2011, 71(19):6116-6121. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-4557.

60 Huang P, Rong P, Jin A,et al. Dye-loaded ferritin nanocages for multimodal imaging and photothermal therapy[J]. Adv Mater, 2014, 26(37):6401-6408. doi: 10.1002/adma.201400914.

61 Gao F, Bai L, Liu S,et al. Rationally encapsulated gold nanorods improving both linear and nonlinear photoacoustic imaging contrast in vivo[J].Nanoscale, 2017, 9(1):79-86. doi: 10.1039/c6nr07528b.

62 Bassi B, Taglietti A, Galinetto P,et al. Tunable coating of goldnanostars: tailoring robust SERS labels for cell imaging[J]. Nanotechnology, 2016, 27(26):265302. doi: 10.1088/0957-4484/27/26/265302.

63 McVeigh PZ, Mallia RJ, Veilleux I, et al. Widefield quantitative multiplex surface enhanced Raman scattering imaging in vivo[J]. J Biomed Opt, 2013, 18(4):046011. doi: 10.1117/1.JBO.18.4.046011.

64 Hainfeld JF, Slatkin DN, Focella TM, et al. Gold nanoparticles: a new X-ray contra stagent[J]. Br J Radiol, 2006, 79(939):248-253. doi: 10.1259/bjr/13169882.

65 Kattumuri V, Katti K, Bhaskaran S, et al. Gum Arabic as a phytoehemical construct for the stabilization of gold nanoparticles: in vivo pharmacokinetics and X-ray contrast-imaging studies[J]. Small, 2007,3(2):333-341. doi: 10.1002/smll.200600427.

66 Park J, Reddy PAN, Kim HK, et al. Gold nanoparticles functionalised by Gd-complex of DTPA-bis (amide) conjugate of glutathione as an MRI contrast agent[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2008,18(23):6135-6137. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.10.017.

67 Ahmad T, Bae H, Rhee I, et al. Gold-coated iron oxide nanoparticles as a T2 contrastagent in magnetic resonance imaging[J]. J Nanosci Nanotechnol, 2012 , 12(7):5132-5137. doi: 10.1166/jnn.2012.6368.

68 Murph SE, Jacobs S, Liu J, et al. Manganese-gold nanoparticles as an MRI positive contrast agent in mesenchymal stem cell labeling[J]. J Nanopart Res, 2012, 14:658. doi: 10.1007/s11051-011-0658-7.

69 Chen Q, Li K, Wen S, et al. Targeted CT/MR dual mode imaging of tumors using multifunctional dendrimer-entrapped gold nanoparticles[J]. Biomaterials, 2013, 34(21):5200-5209. doi: 10.1016/ j.biomaterials.2013.03.009.

70 Frellsen AF, Hansen AE, J?lck RI, et al. Mouse positron emission tomography study of the biodistribution of gold nanoparticles with different surface coatings using embedded copper-64[J]. ACS Nano, 2016, 10(11):9887-9898. doi: 10.1021/acsnano.6b03144.

71 Jang B, Park S, Kang SH, et al. Gold nanorods for target selective SPECT/CT imaging and photothermal therapy in vivo[J]. Quant Imaging Med Surg, 2012, 2(1):1-11. doi: 10.3978/.issn.2223-4292.2012.01.03.

72 Biju V, Hamada M, Ono K, et al. Nanoparticles speckled by readyto-conjugate lanthanide complexes for multimodal imaging[J]. Nanoscale, 2015 , 7(36):14829-14837. doi: 10.1039/c5nr00959f.

73 Kircher MF, de la Zerda A, Jokerst JV, et al. A brain tumor molecular imaging strategy using a new triple-modality MRI-photoacoustic-Raman nanoparticle[J]. Nat Med, 2012, 18(5):829-834. doi: 10.1038/ nm.2721.

74 Yang M, Cheng K, Qi S, et al. Affibody modified and radiolabeled gold-iron oxide hetero-nanostructures for tumor PET, optical and MR imaging[J]. Biomaterials, 2013, 34(11):2796-2806. doi: 10.1016/ j.biomaterials.2013.01.014.

75 Connor EE, Mwamuka J, Gole A, et al. Gold nanoparticles are taken up by human cells but do not cause acute cytotoxicity[J]. Small, 2005, 1(3):325-327. doi: 10.1002/smll.200400093.

76 Johnston HJ, Hutchison G, Christensen FM, et al. A review of the in vivo and in vitro toxicity of silver and gold particulates: particle attributes and biological mechanisms responsible for the observed toxicity[J]. Crit Rev Toxicol, 2010, 40(4): 328-346. doi: 10.3109/10408440903453074.

77 Chithrani BD, Chan WC. Elucidating the mechanism of cellular uptake and removalof protein-coated gold nanoparticles of different sizes and shapes[J]. Nano Lett, 2007,7(6):1542-1550. doi: 10.1021/nl070363y.

Application of gold nanoparticles in diagnosis and tr eatment of tumors

Chen Xianxian, Liu Fengyong, Fu Jinxin, Guan Yang, Wang Maoqiang.
Department of Interventional Radiology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China

Liu Fengyong, Email: fengyongliu@aliyun.com

Malignant tumours pose a serious threat to human health. Conventional treatments, such as surgical procedures, chemotherapy and radiotherapy, usually exist certain limitations. With the introduction of gold nanoparticles into medicine, this new technology has become a brand new research front with more and more research groups focusing on its application in diagnosis and treatment of malignant tumors. In this paper, we brief l y review the physical and chemical properties of gold nanoparticles, the progress of recent research in its applications in tumor theranostics, and as well as its toxicity.

Gold nanoparticles(AuNPs); Malignant tumour; Physicochemical property; Theranostics

2016-12-13）

（本文編輯：閆娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.01.011

國家自然科學基金面上項目（81671800），北京市自然科學基金面上項目（7172204）

100853 解放軍總醫(yī)院介入放射科

劉鳳永 Email：fengyongliu@aliyun.com

陳現(xiàn)現(xiàn), 劉鳳永, 付金鑫，等. 納米金在腫瘤診療中的應用[J].中華介入放射學電子雜志，2017,5（1）：39-45.