動脈栓塞治療良性前列腺增生的研究進(jìn)展

葉淦 周學(xué)魯

·綜述·

動脈栓塞治療良性前列腺增生的研究進(jìn)展

葉淦 周學(xué)魯

老年人前列腺增生可以引起膀胱出口梗阻，導(dǎo)致下尿路癥狀。外科手術(shù)切除前列腺或經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)仍然是目前的主要治療方法，然而手術(shù)創(chuàng)傷大，而且有較多的術(shù)后并發(fā)癥。本文就前列腺動脈栓塞新技術(shù)的進(jìn)展和現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

前列腺增生； 前列腺動脈； 栓塞； 介入放射學(xué)

良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia, BPH）開放前列腺摘除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率主要有尿失禁（1%）、膀胱頸攣縮（1.8%）、逆行射精（80%）和尿道狹窄（2.6%）等，嚴(yán)重影響手術(shù)效果和生活質(zhì)量[1]。盡管經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)（transurethral resection of prostate, TURP）的并發(fā)癥有一定的下降，除了術(shù)中經(jīng)尿道電切綜合征發(fā)生率約2%，長期隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率主要有尿失禁（1%～2.2%）、膀胱頸攣縮（4%）、尿道狹窄（3.8%）、逆行射精（65%～70%）和性功能障礙（6.5%）等[1-2]。前列腺動脈栓塞（prostatic arterial embolization, PAE）治療BPH作為不能接受外科手術(shù)的高危患者或不愿接受手術(shù)患者的一種替代療法，不僅能明顯緩解下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms, LUTS），而且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，且程度較輕。本文就PAE的發(fā)展過程、適應(yīng)征、手術(shù)效果和并發(fā)癥綜述如下。

一、PAE治療BPH的背景

BPH是引起中老年男性排尿障礙原因中最常見的一種良性疾病。BPH通常發(fā)生在40歲以后，60歲大于50%，80歲時高達(dá)83%[1]。組織學(xué)上表現(xiàn)為前列腺間質(zhì)和腺體成分增生，因此有的文獻(xiàn)認(rèn)為從病理學(xué)角度看BPH實質(zhì)上就是一種良性腫瘤[2-3]。其引起的LUTS表現(xiàn)為排尿期癥狀、儲尿期癥狀、排尿后癥狀及相關(guān)并發(fā)癥。BPH的治療主要取決于患者LUTS和全身情況，分為觀察等待、藥物治療和外科治療。

BPH患者藥物治療的短期目標(biāo)是緩解患者的LUTS，長期目標(biāo)是延緩疾病的臨床進(jìn)展，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。常用藥物主要有：（1）α1受體阻滯劑：代表藥物有坦索羅新（哈樂），其主要藥理作用是抑制膀胱頸和尿道交感神經(jīng)興奮所致的尿道張力，從而改善尿頻、尿急、尿無力等癥狀。（2）5α-還原酶抑制劑：代表藥物有非那雄安（保列治），其主要藥理作用是抑制睪丸酮向雙氫睪丸酮轉(zhuǎn)變的過程，從而縮小前列腺，解除梗阻癥狀。（3）泌尿道平滑肌解痙劑：代表藥物有黃酮派酯（泌尿靈）。這些藥物的確能改善患者的癥狀，但常常需要聯(lián)合用藥。BPH藥物治療起效慢、用藥時間長（療程不短于一年）、有一定的毒副作用（如低血壓、性欲低下、男性乳房女性化等）、停藥后有復(fù)發(fā)等缺點。而且藥物價格較貴，不易推廣。

外科治療的目的是解除BPH進(jìn)展期LUTS及其對生活質(zhì)量的影響和并發(fā)癥。傳統(tǒng)前列腺摘除術(shù)主要適用于前列腺體積大于80 ml的患者，特別是合并有其他疾病者。但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，常見較嚴(yán)重的有尿失禁、膀胱頸攣縮和尿道狹窄，甚至發(fā)生陽萎等。因此，開放手術(shù)逐漸被TURP所取代，成為臨床進(jìn)展期BPH治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，TURP主要適用于治療前列腺體積在80 ml以下的BPH，TURP術(shù)中輸血率為2%～4.8%、電切術(shù)后綜合癥發(fā)生率為0～1.1%，并發(fā)癥有尿道感染、尿失禁、性功能障礙和尿道狹窄等。術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率，有統(tǒng)計資料表明TURP后約有14.7%的患者需要再次手術(shù)解決各種并發(fā)癥[3]。此外，無論傳統(tǒng)的開放手術(shù)和腔鏡手術(shù)，對高齡合并有心血管、肺肝腎等疾病的患者來說，均存在著巨大的手術(shù)風(fēng)險。因此，這類患者常常被列為手術(shù)的禁忌證。

因此，為了避免手術(shù)治療BPH產(chǎn)生的危險及其術(shù)后并發(fā)癥，避免藥物的不良反應(yīng)，一種更適合高齡、合并心血管、肝、腎、肺部疾病患者的治療方法越來越受到人們的重視，這種新的治療方法稱為PAE術(shù)，目前已經(jīng)成為介入和泌尿外科的研究熱點。

二、PAE治療BPH的發(fā)展歷程

2000年DeMeritt等[4]對一位76歲患有心肌梗死BPH反復(fù)大出血的患者采用聚乙烯醇（polyvinyl alcohol, PVA）進(jìn)行栓塞，栓塞后患者前列腺出血立即停止，且未出現(xiàn)并發(fā)癥。1年后復(fù)查，患者排尿困難癥狀明顯改善，國際前列腺癥狀評分（international prostate symptom score, IPSS）從24分降至11分，前列腺體積從305 ml減小至190 ml。DeMeritt開創(chuàng)了PAE治療BPH的先河，手術(shù)的成功極大地鼓舞了后繼者對PAE治療BPH的動物和臨床研究。2008年和2009年，Sun等[2,5]和Jeon等[6]學(xué)者分別進(jìn)行了豬和犬BHP動物實驗。他們用直徑500～700 μm的微球栓塞前列腺動脈，然后觀察術(shù)后并發(fā)癥，測量前列腺體積并進(jìn)行組織學(xué)檢查。Sun等[5]還用評分法評價動物性功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的前列腺體積明顯小于對照組，組織學(xué)表現(xiàn)有正常腺體消失、萎縮，小動脈內(nèi)有栓塞劑。治療組動物的性功能與對照組無差異。結(jié)論是PAE能促使前列腺萎縮變小、無并發(fā)癥，而且不影響動物的性行為，認(rèn)為前列腺動脈栓塞治療BPH在理論上是可行、安全的。2010年，Carnevale等[3]用300～500 μm微粒動脈栓塞2例BPH獲得成功。2011年，Pisco等[7]用200 μm PVA栓塞了15例PAE，14例獲得成功（93.3%）。隨訪時間平均8個月，IPSS平均下降6.5分，生活質(zhì)量評分（quality of life, QOL）平均改善了1.14分，國際勃起功能評分（international index of erectile function，IIEF）提高1.7分，最大尿流率（Qmax）增加了3.85ml/s，前列腺體積平均減小了28.9 ml。除1例出現(xiàn)了恥骨區(qū)輕微疼痛外，無其他并發(fā)癥。本研究不僅證實PAE治療BPH安全有效外，還提供了患者的性功能并沒有受到影響的證據(jù)。Pisco等[8]進(jìn)一步對250例患者研究，結(jié)果示成功率達(dá)97.9%，對238例患者進(jìn)行了隨訪，1、3、6、12、18、24、30和36個月的累積有效率分別為81.9%、80.7%、77.9%、75.2%、72.0%、72.0%、72.0%和72.0%。2015年de Assis等[9]對35例前列腺體積大于90 ml的BPH患者進(jìn)行PAE，近期效果非常明顯，不僅IPSS和QOL下降明顯，而且平均前列腺體積由術(shù)前的135.1 ml降至術(shù)后的91.1 ml。

國內(nèi)PAE治療BPH的研究與國外基本同步進(jìn)行。2002年郝樹銘等[10]報道了PAE治療BPH的患者15例，術(shù)后隨訪3～5個月，IPSS平均下降了18.6分，QOL改善了3.8分，Qmax從5.8 ml/s增加到13.5 ml/s。無術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，但有6例（40%）出現(xiàn)短暫陰莖勃起障礙，無需治療后恢復(fù)正常。2004年陳志強(qiáng)等[11]用莪術(shù)油和鴉膽子油分別栓塞Beagle犬前列腺動脈，72 h后處死動物，前列腺的病理結(jié)果顯示壞死、腺體減少或消失。2006年林舉擇等[12]將動物試驗的研究用于治療BPH臨床研究。132例患者用莪術(shù)油、鴉膽子油聯(lián)合鋼圈和碘油動脈栓塞后，78例患者進(jìn)行了1個月、1～2年、3～4年、5～6年問卷隨訪，結(jié)果示栓塞的近中期有效率為75.5%，而遠(yuǎn)期效果不理想。有18例癥狀復(fù)發(fā)需要再次開放手術(shù)或TURP治療，發(fā)生率為13.6%；栓塞后并發(fā)癥發(fā)生率為13.6%，多數(shù)輕微，未見嚴(yán)重并發(fā)癥。但研究報告中沒有對患者性功能進(jìn)行研究，也沒有對莪術(shù)油和鴉膽子油的毒性進(jìn)行闡述。2010年，高元安等[13]總結(jié)了47例前列腺動脈栓塞的BPH患者。平均隨訪2年，IPSS、QOL、Qmax、殘余尿量（postvoid residual volume，PRV）等客觀指標(biāo)均有明顯改善，前列腺體積縮小。23例（46.7%）出現(xiàn)并發(fā)癥，表現(xiàn)為會陰下墜感、會陰皮膚顏色改變、尿道口少量出血等，但無嚴(yán)重并發(fā)癥，結(jié)論認(rèn)為PAE治療BPH是可行、安全、有效的。2013年莫琰等[14]對10例BPH患者采用白芨作為栓塞劑進(jìn)行PAE，初步結(jié)果表明效果明顯，并發(fā)癥少，作者認(rèn)為中藥白芨作為栓塞劑是安全有效的。2016年Wang等[15]對109例BPH患者采用50～100 μm的PVA進(jìn)行栓塞，結(jié)果示患者的主觀癥狀和客觀指標(biāo)均有明顯的改善，臨床效果滿意。

三、PAE治療BPH的手術(shù)方法

采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈穿刺插入5F cobra導(dǎo)管（或從橈動脈穿刺插管[16]）行左右髂內(nèi)動脈造影，管球向?qū)?cè)傾斜15°～18°，以避開血管重疊（壓力500 Pa、速度5 ml/s注入優(yōu)維顯20 ml）。然后進(jìn)一步行前列腺供血動脈常規(guī)導(dǎo)管或同軸微導(dǎo)管超選擇性插管造影。確定前列腺供血動脈后，先經(jīng)導(dǎo)管注入地塞米松及抗生素。在透視監(jiān)視下，緩慢注入PVA。造影證實前列腺細(xì)小動脈閉塞，實質(zhì)無染色后撤回導(dǎo)管，再用明膠海綿顆粒堵塞供血動脈。

PAE的關(guān)鍵技術(shù)是如何辨別前列腺動脈（prostatic artery，PA），避免誤栓PA 周圍正常血管而產(chǎn)生并發(fā)癥。然而，有關(guān)PA描述的文章并不多，特別是關(guān)于BPH時PA解剖部位的文獻(xiàn)鮮有報道。李光忠等[17]對15具(30側(cè))尸體PA進(jìn)行研究，結(jié)果表明PA以起自膀胱下動脈者占多數(shù)（73.6%），而起自直腸下動脈者次之（11.2%），其余依次為輸精管動脈（5.6%）、陰部內(nèi)動脈（4.0%）、膀胱上動脈（3.2%）和直腸上動脈（2.4%）。高元安等[18]在行PAE治療BPH時通過造影對72例（237支）PA來源進(jìn)行研究，結(jié)果示膀胱下動脈69支、髂內(nèi)動脈63支、陰部內(nèi)動脈52支、直腸下動脈29支、膀胱上動脈14支、閉孔動脈8支和臀下動脈2支。Bilhim等[19]對21例BPH用多排螺旋CT和血管造影研究PA供血來源，作者發(fā)現(xiàn)56%來源于陰部內(nèi)動脈，28%來源于臀陰干動脈，12%來源于閉孔動脈，4%來源于臀下動脈。Wang等[15]用錐束形CT和DSA研究了109例218支PA，結(jié)果39.5%來自臀陰干動脈，31.7%來自膀胱上動脈，27.5%來自陰部內(nèi)動脈，1.4%來自直腸中動脈（表1）。

以上資料表明PA的來源和數(shù)量變化極大存在著明顯的差異，提示不同人種的PA來源可能有所不同？盡管如此，最終供應(yīng)前列腺的動脈分為前外側(cè)支和后外側(cè)支，前者是供應(yīng)前列腺中央部分和BPH結(jié)節(jié)的血管，多為優(yōu)勢供血血管，是理想的栓塞動脈。而后外側(cè)支主要供應(yīng)前列腺周邊部分，向后與直腸-精囊腺動脈交通。因此在栓塞時要特別注意辨認(rèn)PA，避免誤栓其他周圍血管引起并發(fā)癥。當(dāng)然，插管技術(shù)的改進(jìn)可以提高手術(shù)的成功率，Amouyal等[20]采用所謂的“完美”插管技術(shù)成功率達(dá)100%，且臨床效果非常明顯，其認(rèn)為“先近端，后遠(yuǎn)端”栓塞技術(shù)較傳統(tǒng)的技術(shù)有優(yōu)勢，值得學(xué)習(xí)和推廣。

選擇什么樣的栓塞劑和多大的栓塞劑是另一個要考慮的問題。目前臨床上使用的栓塞劑主要分為兩類：一類是PVA顆粒、明膠海綿微球、聚丙烯微球等[3,7,9,13,18-19]；另一類是中藥制劑包括有莪術(shù)油、鴉膽子油和白芨粉等[11-12,14]。目前尚無證據(jù)表明哪一種栓塞劑是最佳的。張嘉誠等[21]報道栓塞劑顆粒大小各有不同，從直徑100～200 μm至300～500 μm不等。通過對比100 μm和200 μmPVA栓塞研究發(fā)現(xiàn)，不同大小的PVA栓塞效果無明顯差異，但100 μm組臨床緩解率略高于200 μm組，而200 μm組術(shù)中和術(shù)后的疼痛發(fā)生率略低于100 μm組。此現(xiàn)象的發(fā)生可能與100 μm小顆粒栓塞部位位于PA末端，不僅阻斷了前列腺的供血，而且還阻斷了陰部下動脈和直腸下動脈發(fā)出供血前列腺的小分支有關(guān)。由此可見，直徑較小的顆粒會增加誤栓周圍組織的風(fēng)險，究竟使用多大的栓塞顆粒仍然需要進(jìn)一步的臨床研究。

四、PAE治療BPH的效果和術(shù)后并發(fā)癥

目前，對PAE治療BHP所致LUTS臨床療效評價尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，參考指標(biāo)主要為主觀癥狀（如IPSS、QOL、IIEF）和客觀指標(biāo)（如Qmax、PRV、PV）。從國內(nèi)外發(fā)表的文獻(xiàn)看，通常會選擇1～3項參數(shù)（如IPSS、QOL、Qmax）作為療效的判定指標(biāo)，一般將患者治療后的主觀感受（IPSS、QOL、IIEF）作為主要的評價指標(biāo)；而客觀指標(biāo)，如Qmax、PRV、PV、PSA作為參考指標(biāo)、而不是必要指標(biāo)。表2統(tǒng)計了不同作者報道的PAE治療BPH后的主觀癥狀和客觀指標(biāo)，IPSS降低30.9%～80.2%，QOL下降30.8%～72.9%，Qmax上升了52.9%～132.8%，PRV減少了61.0%～98.4%，而PV減小27.6%～95.1%。術(shù)后IIEF基本正常，臨床療效肯定。

表2 文獻(xiàn)報道PAE治療BPH臨床效果

Wang等[22-23]報道109例BPH患者采用PAE治療的效果，隨訪24個月，結(jié)果示75歲以上BPH患者的治療效果與其他年齡組PAE治療患者相比無明顯差異，提示PAE非常適合基礎(chǔ)病多、體質(zhì)差的老年人，且作者還認(rèn)為對于前列腺體積大于80 ml者，栓塞效果更好。然而不同文獻(xiàn)報道LUTS改善程度和PV縮小率有一定的差別，這可能與不同術(shù)者的技術(shù)水平、經(jīng)驗及不同的栓塞劑有關(guān)。與開放手術(shù)相比，PAE的臨床效果基本與TURP相當(dāng)，說明介入治療BPH從理論上是可行的、有效的。高元安等[13]隨訪47例采用PAE治療的患者2年，無一例復(fù)發(fā)。林舉擇等[12]報道18例癥狀復(fù)發(fā)需要再次開放手術(shù)或TURP治療，發(fā)生率為13.6%（18/132），原因可能與栓塞劑或栓塞的動脈再復(fù)通有關(guān)。但Russo等[24]進(jìn)行了80例BPH開放手術(shù)與PAE的對比研究，1年后隨訪認(rèn)為PAE效果并不優(yōu)于開放手術(shù)。Gao等[25]也將PAE組與TURP組治療BPH進(jìn)行比較研究，結(jié)果表明兩種方法治療BPH均可使臨床癥狀顯著改善，但PAE組的總不良事件與并發(fā)癥更多，包括急性尿潴留（25.9%）、栓塞后綜合征（11.1%）與治療失?。夹g(shù)性5.3%；臨床性9.4%）為最常見的相關(guān)事件。因此必須權(quán)衡PAE方法的優(yōu)點與少數(shù)患者中可能出現(xiàn)的技術(shù)與臨床失敗。

另一評價PAE治療BHP的可行性和安全性的可靠指標(biāo)就是術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。文獻(xiàn)報道并發(fā)癥的發(fā)生率為7.1%～100.0%，大多數(shù)屬于輕微的并發(fā)癥。在各種并發(fā)癥中，以術(shù)后恥骨、會陰區(qū)疼痛最為常見，發(fā)生率為6.8～100.0%，其次是會陰、大腿皮膚瘀斑為1.5%～17.0%，再次是尿道口少量流血（8.5%），最后是發(fā)熱、頭痛等全身癥狀（0.7%～3.8%）。文獻(xiàn)中無有關(guān)尿道狹窄、膀胱頸攣縮、尿失禁、性功能障礙、術(shù)后大出血、下肢動脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥的報道。因此，與開放手術(shù)和TURP相比，PAE術(shù)后并發(fā)癥有明顯的下降，特別是無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生（表3）。表明PAE治療BHP在減少、減輕并發(fā)癥方面具有明顯優(yōu)勢。

表3 文獻(xiàn)報道PAE治療BPH并發(fā)癥發(fā)生情況

綜上所述， PAE治療BHP與開放手術(shù)相比，具有微創(chuàng)、恢復(fù)快，并發(fā)癥少、程度輕等優(yōu)點，非常適合年老體弱有合并心、肺、腎等疾病的BPH患者。然而，介入治療BPH是一個新興的技術(shù)，將面臨不少困難和挑戰(zhàn)。到目前為止，全世界文獻(xiàn)報道不足1 000例（其中有部分患者存在重疊報道）[26]，而且多為單中心研究，病例少，多數(shù)文章為回顧性分析，隨訪時間較短。因此，介入治療BHP將會是另一個研究熱點，而開展大樣本前瞻性隨機(jī)對照、多中心、多病例的研究將成為今后的研究方向。

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Clinical advances of the pr ostatic artery embolization in tr eatment of benign pr ostatic hyperplasia

Ye Gan, Zhou Xuelu.
The First Department of Surgery, Affiliated Dongguan Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Dongguan 523127, China.

Zhou Xuelu, Email:zhouxuelu@tom.com

Benign prostatic hyperplasia (BPH) may lead to bladder outf l ow obstruction and cause lower urinary tract symptoms (LUTS) in older men. Surgical intervention such as prostatectomy or transurethral resection of prostate (TURP) remain mainstay in alleviating these symptoms, however, these are operator dependent and often come with signif i cant complications. In this review, we will discuss prostatic artery embolization (PAE), a new technique, in management of BPH.

Benign prostate hyperplasia; Prostatic artery; Embolization; Interventional radiology

2016-11-25）

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.01.010

523127 廣東東莞，廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬東莞中醫(yī)院外一科

周學(xué)魯，Email:zhouxuelu@tom.com

葉淦，周學(xué)魯.動脈栓塞治療良性前列腺增生的研究進(jìn)展[J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2017,5（1）：34-38.