食管(胃腸)間質(zhì)瘤的爭議與共識

李國仁 戴建華

· 綜述 ·

食管(胃腸)間質(zhì)瘤的爭議與共識

李國仁 戴建華

食管間質(zhì)瘤是胃腸間質(zhì)瘤的一部分，發(fā)病率呈上升趨勢。歷經(jīng)30年的研究，已取得很大進展和共識，但對其確切定義、組織來源、生物學(xué)行為、良惡性判斷，以及診斷治療等尚存在諸多爭議。文章通過文獻檢索和資料分析，探討了食管(胃腸)間質(zhì)瘤的爭議與共識。

食管； 間質(zhì)瘤； 爭議與共識

間質(zhì)瘤是起源于中胚葉間葉組織的間質(zhì)細胞腫瘤，主要發(fā)生在全消化道的任何部位，最常見于胃和小腸，稱為胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)，食管為其很少一部分，稱為食管間質(zhì)瘤(esophageal stromal tumor，EST)；發(fā)生在胃腸道以外的，稱為胃腸道外間質(zhì)瘤(extragastrointestinal stromal tumor，EGIST)，十分少見。

現(xiàn)已證實EST是具有不同于其他間葉源性腫瘤的臨床病理學(xué)和分子生物學(xué)特征的一種較少見的獨立疾病。但其發(fā)病率很低，尚缺乏前瞻性和大樣本回顧性研究，對確切的定義、組織來源、生物學(xué)行為、良惡性判斷以及診斷治療等存在諸多爭議，有的逐漸達成共識，但仍然是當(dāng)今實體瘤基礎(chǔ)和臨床研究的熱點。近10多年來，其發(fā)病率和檢出率呈上升趨勢，本文經(jīng)文獻檢索、資料復(fù)習(xí)，對EST(GIST)存在的爭議及達成的共識進行了探討。

一、 胃腸(食管)間質(zhì)瘤的命名及定義

GIST的命名一直存在爭議，確切的定義認識尚未統(tǒng)一[1]。在20世紀(jì)80年代以前，一直認為消化道的間葉源性腫瘤幾乎都是平滑肌來源，或少數(shù)神經(jīng)來源的腫瘤，其中1960年Martin等首先注意到一種似上皮樣細胞的間葉性腫瘤，認為是平滑肌源性腫瘤；1962年Stout報道其為一種“胃奇異型平滑肌瘤”，稱為平滑肌母細胞瘤及惡性平滑肌母細胞瘤；1969年WHO腫瘤分類為上皮樣平滑肌瘤[2]。隨著免疫組織化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的研究與應(yīng)用，傳統(tǒng)上的間葉源性腫瘤的病理類型不斷被重新定義。1983年Mazur等[3]發(fā)現(xiàn)多數(shù)胃平滑肌腫瘤的起源缺乏證據(jù)，首先提出胃間質(zhì)瘤(gastric stromal tumors，GST)的名稱，此后應(yīng)用于腸道的類似腫瘤，作為一種特殊的胃腸道間葉性腫瘤，稱為GIST，逐漸被廣泛接受和認可，并應(yīng)用于臨床，但其命名未被正式認可[1]。1989年Antonioli等[4]將具有神經(jīng)分化特征的GIST 命名為胃腸道自主神經(jīng)瘤或神經(jīng)叢肉瘤(plexosarcoma)。1996年Rosai等[5]提出廣義上的胃腸間質(zhì)瘤的概念，將胃腸道間葉來源的一大類梭形細胞腫瘤，包括平滑肌型、神經(jīng)型、混合型和未定型，總稱為GIST，概念更模糊。1998年Hirota等[6]發(fā)現(xiàn)GIST大部分c-Kit基因有功能獲得性突變，表達CD117，是GIST的特征性表現(xiàn)，同時發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達CD34，使概念發(fā)生重大改變，認為GIST是指胃腸道間葉腫瘤(gastrointestinal mesenchymal tumors，GIMT)中c-kit基因蛋白表達陽性、組織學(xué)呈梭形和上皮樣細胞的腫瘤。但Kindblom等[7]認為GIST是一種起源于胃腸道壁固有肌層和肌間神經(jīng)叢中的卡哈爾間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)，有誘發(fā)胃腸蠕動的功能，建議名稱改為胃腸道起搏細胞瘤 (GI pacemake cell tumor，GIPACT)；1999年Sircar等[8]提出卡哈爾間質(zhì)細胞瘤的名稱，但其替代GIST不全面，以上意見均未獲得廣泛贊同。2000年WHO消化系腫瘤分類將GIST獨立列出，不屬于肌源性腫瘤。2001年Miettimen等[9]將胃腸道間質(zhì)瘤定義為原發(fā)于胃腸道、大網(wǎng)膜和腸系膜的跨膜酪氨酸激酶受體蛋白(tyrosine kinase receptor protein，KIT )染色陽性的梭形細胞或上皮樣細胞的間質(zhì)瘤。2003年Connolly等[10]提出胃腸道間質(zhì)瘤是一類發(fā)生在胃腸道黏膜下，起源于間葉組織的ICC，以遺傳學(xué)上存在頻發(fā)c-Kit基因或PDGFR-α基因突變、免疫表型上表達KIT蛋白、CD117染色陽性為生物學(xué)特征，發(fā)生富于梭形細胞和少量上皮樣細胞或兩種細胞混合的，既不同于典型的平滑肌瘤，也非典型雪旺氏瘤的，非上皮性、非肌源性、非神經(jīng)源性、非淋巴性的原發(fā)性獨立胃腸道間葉源性腫瘤，其中CD117已成為定義性特征之一，基本符合腫瘤命名的要素，是目前比較公認的定義。EST是GIST的一部分，同樣適用該定義。綜上所述，GIST的概念來自于實踐，認識上經(jīng)歷3個階段的變遷，即GIST等于平滑肌瘤，GIST包含平滑肌瘤，GIST不是肌源性腫瘤[11]。當(dāng)前認識到胃腸道間葉源性腫瘤大多數(shù)是GIST，約占80%[9]。至此，GIST的概念、定義和命名目前已獲得病理、臨床和數(shù)據(jù)統(tǒng)計等諸學(xué)界的普遍認可和廣泛應(yīng)用。

二、 食管(胃腸)間質(zhì)瘤的組織來源和發(fā)生機制

GIST的起源和分化一直存在爭議[1]。既往認為，消化道是肌性管道，間葉源性腫瘤幾乎都是平滑肌來源，少數(shù)是神經(jīng)來源的腫瘤。隨著免疫組織化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的研究，表明GIST缺乏肌源性和神經(jīng)源性腫瘤的典型特征，推測可能來源于[12]：①原始多潛能分化的中胚葉間質(zhì)干細胞；②胃腸道壁ICC或與Cajal細胞同源的一種多潛能間葉干細胞；③樹突狀間質(zhì)細胞家族。目前，大多數(shù)學(xué)者認為GIST起源于胃腸道ICC或者向ICC 分化的間充值多潛能干細胞[13]。

GIST的發(fā)病機制主要是：存在于胃腸道壁固有肌層和肌間神經(jīng)叢中，包繞奧爾巴赫神經(jīng)叢，穿插在平滑肌組織內(nèi)形成細胞網(wǎng)絡(luò)的ICC，定位于人染色體的c-Kit基因(85%～95%)或血小板衍生生長因子受體-α(platelet-derived growth factor receptor-alphe，PDGFRA)基因(5%～10%)發(fā)生功能獲得性突變，其中c-Kit突變主要發(fā)生在胞外結(jié)構(gòu)域的外顯子11，占50%～70%；其次為外顯子9，占7%；外顯子13和17，占2%。PDGFRA突變主要發(fā)生在胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的外顯子12、14、18，其為具有酪氨酸激酶活性的結(jié)構(gòu)域，與人體內(nèi)的自然配體干細胞因子結(jié)合后，引起胞外結(jié)構(gòu)域的受體二聚化和自體磷酸化，從而使酪氨酸激酶非獨立性配體活化(自磷酸化作用)，持續(xù)激活，引發(fā)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，經(jīng)KIT介導(dǎo)的酪氨酸激酶信號通路，促進磷酸化作用呈瀑布式級聯(lián)效應(yīng)，向下傳遞，使細胞底物磷酸化，從而使細胞核分裂活性增加，改變了細胞的正常生長和分化，導(dǎo)致細胞不斷無序增殖和分化，并抑制細胞凋亡，發(fā)生以梭形細胞為主和少量上皮樣細胞的腫瘤，這些具有功能的突變是GIST發(fā)病機制的關(guān)鍵[2，14]。GIST的發(fā)生、發(fā)展可能還與染色體上存在抑癌基因和多種癌基因的異常積累有關(guān)[4，11]。

食管是否存在間質(zhì)瘤一直存在爭議[15]。以往由于病理技術(shù)的局限性，多年來EST一直被混同于平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤?；贕IST起源于ICC或者向ICC 分化的間充質(zhì)多潛能干細胞，而在整個消化道的固有肌層內(nèi)都存在ICC，由食管到胃各段的分布具有規(guī)律性，呈縱向增多的分布特點，人類食管壁內(nèi)ICC主要位于環(huán)形肌內(nèi)，也呈規(guī)律性分布，下段密度最高，中段次之，上段最少，王江等[13]報告分別占56.7%、30.0%和13.3%；位于黏膜肌層占36.7%，固有肌層占63.3%。因此，現(xiàn)有文獻[16-19]已充分證明食管不僅存在間質(zhì)瘤，而且臨床報道有不斷增多趨勢。文獻[15]顯示食管平滑肌瘤中間質(zhì)瘤占25%～26.8%。

GIST具有多種組織分化的能力及傾向。根據(jù)免疫組織化學(xué)染色，EST的部分組織可出現(xiàn)局灶性平滑肌分化或神經(jīng)分化，以平滑肌分化為主，平滑肌化生率較高，可達44.45%～73.3%[13]，神經(jīng)分化為0.04%～9.09%[13，16，17]。Rosai等[5]依據(jù)細胞分化的傾向，可分為4種亞型：Ⅰ型伴有平滑肌分化特征；Ⅱ型伴有神經(jīng)分化，稱為胃腸道自主神經(jīng)瘤(gastrointestinal autonomic nerve tumor，GANT)；Ⅲ型伴有神經(jīng)/平滑肌雙向分化特征；Ⅳ型不伴有任何分化特征。

三、 食管(胃腸)間質(zhì)瘤的生物學(xué)行為和良惡性

GIST具有非定向分化的特征，生物學(xué)行為呈多樣性，變異難測，病理上尚沒有一項肯定的指標(biāo)能準(zhǔn)確判斷其性質(zhì)，或作為區(qū)分良惡性的標(biāo)準(zhǔn)，有時組織形態(tài)與生物學(xué)行為不一致，有的病理學(xué)上不具備惡性特征，而最終可出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，EST性質(zhì)的確定是個棘手的問題，要明確良惡性往往很困難，尚存在爭議。1999年以前將GIST分為良性和惡性，或以“低度和高度惡性”代替良惡性分類；2010年版WHO消化道腫瘤分類將其性質(zhì)分為良性、惡性潛能未定和惡性三類[20]。隨后認為GIST沒有絕對良性，只有潛能不同。目前，對GIST惡性度的評估尚缺乏統(tǒng)一的意見。臨床上主要參照影像學(xué)特征，顯示腫瘤較大、呈多結(jié)節(jié)狀、邊緣不規(guī)則、境界不清、移動度受限、管壁僵硬、黏膜面潰瘍或龕影形成，回聲高低不等，密度不均勻、中心壞死、強化不均勻，鄰近組織器官浸潤及遠處轉(zhuǎn)移等，提示惡性潛能的表現(xiàn)。組織學(xué)上主要參照腫瘤最大徑、核分裂象和腫瘤細胞有無異型性、壞死及密集等特征評估，多數(shù)認為腫瘤最大徑和核分裂數(shù)目是良惡性劃分最重要的依據(jù)[21]。Miettinen等[9]發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤2 cm和≥5 cm、核分裂指數(shù)(mitotic index，MI)≤5個/50 HPF與>5個/50 HPF分別是良惡性的重要分界線。Franquemont[22]發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≥5 cm和(或)MI≥2個/10 HPF的GIST具更高的復(fù)發(fā)率，而腫瘤直徑<5 cm和(或)MI<2個/10 HPF的GIST則具明顯的良性預(yù)后。Tran等[23]認為腫瘤直徑>10 cm，MI>5個/50 HPF，有壞死或有浸潤現(xiàn)象提示惡性。國內(nèi)文獻報道腫瘤直徑<5 cm未見轉(zhuǎn)移，>10 cm轉(zhuǎn)移率高達60%，MI>10個/10HPF的5年病死率為100%，≤10個/10 HPF為25%[24]。NIH/NCI研討會[21]將腫瘤大小和MI劃分為4個等級，其隨著腫瘤直徑增大，MI增加，其惡性行為越高，預(yù)后越差。

目前，判斷GIST性質(zhì)主要參照Emory等[25]提出的標(biāo)準(zhǔn)，其中惡性指標(biāo)：①腫瘤具有浸潤性，出現(xiàn)局部黏膜及肌層浸潤和鄰近器官的侵犯；②腫瘤出現(xiàn)遠近臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。潛在惡性指標(biāo)：①腫瘤直徑>5 cm；②核分裂相>5個/50 HPF；③腫瘤細胞有壞死；④腫瘤細胞豐富(細胞增生活躍、排列密集)；⑤核異型性明顯、核質(zhì)比例高等，當(dāng)具有上述一項潛在惡性指標(biāo)為交界性或潛在惡性；具有兩項為惡性，無上述指標(biāo)為良性。國外學(xué)者除明確惡性外，其他均視為惡性潛能。

一般而言，影響間質(zhì)瘤生物學(xué)行為的其他指標(biāo)包括：c -Kit基因突變分型，也是判斷良惡性的重要指標(biāo)，惡性間質(zhì)瘤占50%～80%，其中外顯子11突變具有更高的惡性潛能[17，18，24，26]；而PDGFR-α基因突變，83.5%多呈良性，預(yù)后較好[24]；P53和Ki-67標(biāo)記指數(shù)的惡性陽性率為50.7%和65.71%，同時表達則預(yù)后差；端粒酶陽性、非整倍體DNA含量增加、增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)增高、ki-s5指數(shù)增高、MIB-1>4%、c-Myc蛋白、bcl-2蛋白高表達等，預(yù)示惡性度較高，預(yù)后較差。也有研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1、NF-κB、血管內(nèi)皮生長因子高表達，以及微血管密度計數(shù)、血管生成擬態(tài)密度計數(shù)也是預(yù)測預(yù)后的重要因素。免疫組織化學(xué)標(biāo)志物一般不作為判斷良惡性的指標(biāo)，但是，如果GIST僅有vimentin表達陽性，常表現(xiàn)為惡性、分化差，而與SMA和desmin同時表達多為良性[27]。

臨床上，即使“良性”的GIST，仍有10%～30%表現(xiàn)為惡性潛能，確診時多為進展期，預(yù)后相對較差[9，13]。普遍認為EST的生物學(xué)行為較胃間質(zhì)瘤差。郭亞鵬等[19]收集24例EST，其中惡性66.66%，交界性4.16%，良性29.16%。有報道EST以惡性多見，占90%[15]。但有的報道EST以良性為多，占81.8%～86.7%，局限于食管者預(yù)后較好[16，17，27]。關(guān)于小、微GIST的生物學(xué)行為也有很大的異質(zhì)性和不可預(yù)測性，通常為自限性、惰性生長，良性表現(xiàn)，病理學(xué)上不具備惡性特征，但有的最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[28]。因此，當(dāng)前認為所有GIST是一種具有惡性潛能、侵襲性和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤。

近年來，大多數(shù)學(xué)者認為GIST的生物學(xué)行為按Fletcher等[21]推薦的分類分級原則進行預(yù)后評估，分為①極低風(fēng)險：腫瘤直徑≤2 cm，核分裂象<5個/50HPF；②低風(fēng)險：2 cm<腫瘤直徑<5 cm，核分裂象<5個/50 HPF；③中風(fēng)險：腫瘤直徑<5 cm，核分裂象<10個/50 HPF或5 cm<腫瘤直徑<10 cm，核分裂象<5個/50HPF；④高風(fēng)險：腫瘤直徑>10 cm、任何核分裂象或任何大小的腫瘤、核分裂象>10個/50HPF。以上分類、分級原則為判斷良惡性提供了較好的依據(jù)，也是預(yù)測預(yù)后簡單有效的方法，有較高的臨床應(yīng)用價值。

四、 食管(胃腸)間質(zhì)瘤的流行病學(xué)及發(fā)生率

GIST的確切發(fā)病率，目前尚缺乏大宗流行病學(xué)報道。Rubin等[29]報道GIST的年發(fā)病率為(0.32～1.62)/10萬，發(fā)病情況未發(fā)現(xiàn)明顯地域差異。美國流行病學(xué)及最后監(jiān)視結(jié)果(surveillance, Epidemiology and End Results，SEER)數(shù)據(jù)庫1992年至2002年的資料顯示，GIST的調(diào)整發(fā)病率從0.028/10萬上升至0.68/10萬，總體不超過2/10萬；胃腸道間葉腫瘤中82%是GIST，18%是平滑肌腫瘤[30]。因此，實際上GIST并非罕見，發(fā)病率可能被低估。但是EST的發(fā)病率極低，占GIST 的比例可能低于5%[25，31]。

國內(nèi)尚缺乏GIST流行病學(xué)的相應(yīng)資料，據(jù)統(tǒng)計GIST占消化道惡性腫瘤的1%～2.2%，預(yù)計我國每年發(fā)病人數(shù)為2萬～3萬例，患病情況估計與國外相當(dāng)。邱海波等[32]收集了國內(nèi)1998年至2015年4家醫(yī)療中心18年收治的GIST患者共2 601例，分6個時間段，其收治病例數(shù)分別為13、68、256、517、814和942例，占0.5%、2.6%、9.8%、19.8%、31.3%和36.1%，其中EST50例，占1.9%。梁小波等[33]對山西省2000年至2005年的GIST患者進行流行病學(xué)調(diào)查，共發(fā)生181例，其中EST占7.32%，發(fā)病率從6.63%逐年上升到30.94%。EST的發(fā)病率極低，多為個案報道，占GIST的1.3%～5%，占食管腫瘤的0.21%[12]，占同期食管間葉源性腫瘤的25%左右[16]。潘旭峰等[34]報道食管間葉源性腫瘤中，平滑肌瘤占85.0%，間質(zhì)瘤為8.3%。

20世紀(jì)80年代，隨著臨床上對EST認識和研究的不斷深入和提高、超聲內(nèi)鏡的應(yīng)用和免疫組織化學(xué)技術(shù)的普及、診斷技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)的明確規(guī)范，臨床檢出和病理確診的病例數(shù)有明顯增多的趨勢。2000年鮑永儀等[35]報道1例，認為國內(nèi)尚未見報道。萬德森[27]收集國內(nèi)2000年至2003年發(fā)表的GIST文獻共23篇，病例數(shù)879例，其中EST為11例，占1.3%；郭亞鵬等[19]收集國內(nèi)1994年至2010年報道EST，共18篇24例，多為個案；筆者檢索了2010年至2015年報道外科治療EST的文獻23篇，共141例患者，顯示EST發(fā)病率呈上升趨勢。近年來，隨著超聲內(nèi)鏡診療技術(shù)的進展，消化內(nèi)科及內(nèi)鏡中心對EST的檢出率大幅度增加。武育衛(wèi)等[36]報告超聲內(nèi)鏡檢查食管黏膜下腫物55例，其中間質(zhì)瘤47例，占85.4%；王江等[13]報道內(nèi)鏡診治30例EST，占GIST的17.0%；毛吉波等[37]報道內(nèi)鏡下治療GIST 45例，其中EST為15例，占33.3%。但是，以上報道并不一定是患病人數(shù)真正意義上的增加，部分可能與檢查方法和技術(shù)逐步普及有關(guān)。

五、 食管(胃腸)間質(zhì)瘤的診斷和分期

GIST是病理學(xué)概念和診斷名稱，至今缺乏統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。限于技術(shù)上的局限性，術(shù)前明確診斷EST還存在很大困難。因此，臨床上誤診率很高，易診為平滑肌瘤。郭亞鵬等[19]收集了24例EST，雖行胃鏡檢查活檢，誤診率為64.28%。呂建發(fā)和楊昆等[16，18]報告術(shù)前誤診率達50%～86.4%。

EST通常位于黏膜下層，臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查缺乏特異性，與食管平滑肌瘤和食管癌相似，臨床診斷十分困難。2013年CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會對中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識提出了新的診斷思路和標(biāo)準(zhǔn)[20]。食管實體性腫瘤一般可按以下步驟診斷：①CT掃描或內(nèi)鏡檢查證實為實體性腫瘤；②腫瘤組織具有梭形細胞為主，有局灶上皮樣細胞成分的病理學(xué)特征；③CD117或DOG-1免疫組織化學(xué)檢測為陽性，是最具特征性的免疫表型標(biāo)記,是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[38]。通常經(jīng)內(nèi)鏡或超聲內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查，檢出具有特征性的黏膜下腫塊，再根據(jù)特定組織學(xué)表現(xiàn)和免疫組織化學(xué)結(jié)果即可診斷；其中超聲內(nèi)鏡的應(yīng)用是發(fā)現(xiàn)和診斷GIST的主要方法之一，可發(fā)現(xiàn)直徑<2 cm的小腫瘤，提高了EST的臨床檢出率。Kawanowa等[39]報道直徑<1 cm的微小GIST(是臨床顯性GIST的前期形式)的檢出率可達35%，超過臨床顯性發(fā)病率。

目前，GIST臨床診斷尚無特異性血液學(xué)指標(biāo)。病理組織學(xué)觀察顯示腫瘤組織具有以梭形細胞為主，有局灶上皮樣細胞成分的病理學(xué)特征；免疫組織化學(xué)檢測是確診和鑒別診斷的主要手段和依據(jù)，在判斷GIST的起源和分化方向上具有重要意義。免疫組織化學(xué)分析通常包括CD117、CD34、SMA、Desmin和S-100，其陽性表達分別為95%、70%、30%～40%、1%～2%和5%，其中CD117和CD34最具特異性，CD117是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，SMA、desmin、S-100蛋白多為陰性或局灶性弱陽性；通常CD117和CD34陽性即可診斷為GIST；而 CD117陰性，SMA、desmin陽性，可診斷為平滑肌瘤；S-100蛋白陽性，可診斷為神經(jīng)源性腫瘤[24，34]。因此，推薦聯(lián)合檢測有助于鑒別診斷，提高診斷率；部分GIST的診斷需要借助電鏡觀察和基因突變檢測，對于CD117陰性推薦檢測DOG1和(或)Nestin；KIT和PDFRA基因突變，其中KIT基因突變率超過85%，近35%的KIT突變陰性檢測存在PDFRA基因突變，可輔助診斷。

GIST(EST)臨床病理分期目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。1992年Ng等[40]參照軟組織腫瘤的TGM分期系統(tǒng)，分為Ⅰ(T1G1M0)、Ⅱ (T2G1M0)、Ⅲ(T1-3G2M0)、Ⅳ(包括ⅣA為M1或原發(fā)腫瘤不能切除，ⅣB為腫瘤破裂)期。2001年Crosby等[41]將GIST分為3期：Ⅰ期，病變局限或局部晚期；Ⅱ期，腫瘤破裂；Ⅲ期，多原發(fā)腫瘤或遠處轉(zhuǎn)移。2009年美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)在TNM分期系統(tǒng)中第一次加入GIST的TNM分期，將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為反映GIST生物學(xué)行為和影響預(yù)后的參數(shù)，只要發(fā)生即為Ⅳ期[52]；美國癌癥綜合治療網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的腫瘤臨床指南，參考AJCC制定的軟組織肉瘤TNMG分期，分為4期，用這些指標(biāo)衡量GIST有一定的局限性[42]。目前，多數(shù)學(xué)者認為以腫瘤大小、核分裂象和遠處轉(zhuǎn)移將GIST分為臨床4期(Ⅰ～Ⅳa、Ⅳb)較為合理，從而將GIST大體上分為局限的可切除病變和明確的不可切除或廣泛轉(zhuǎn)移性病變[42]。

六、 食管(胃腸)間質(zhì)瘤的治療趨勢

一般認為EST的生物學(xué)行為較差，外科手術(shù)是EST的首選治療方法，完全切除、切緣陰性(R0)是原發(fā)、局限、無轉(zhuǎn)移EST治療的基本原則。目前的治療方法趨于多樣性，選擇何種方式最佳仍有爭議[43]，主要包括三種手術(shù)方式：內(nèi)鏡下切除，包括內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)和內(nèi)鏡黏膜下隧道腫瘤切除術(shù)(submucosal tunneling endoscopic resection ，STER)；腫瘤摘除術(shù)，包括傳統(tǒng)開胸術(shù)、胸腔鏡輔助小切口手術(shù)和胸腔鏡手術(shù)；食管部分切除術(shù)[43]。但手術(shù)適應(yīng)證的選擇，尚未取得共識和規(guī)范。Robb等[44]認為應(yīng)根據(jù)腫瘤大小進行選擇，腫瘤直徑<20 mm，首選內(nèi)鏡下切除；20～65 mm，首選腫瘤摘除術(shù)；65～90 mm，可選擇腫瘤摘除術(shù)或食管切除術(shù)，以完整切除腫瘤為原則；>90 mm，或出現(xiàn)黏膜潰瘍，無論腫瘤大小，首選食管切除術(shù)。Gervaz等[45]認為需根據(jù)腫瘤部位決定。

近年來，隨著消化內(nèi)科及內(nèi)鏡中心的超聲內(nèi)鏡診療技術(shù)的開展，內(nèi)鏡下切除腫瘤屢有報道[13，36，46]，目前對于直徑<5 cm，邊界清楚，質(zhì)地均勻，無外侵和轉(zhuǎn)移征象的GIST均可內(nèi)鏡下切除治療[13]；對起源于黏膜下層和黏膜肌層，直徑<2 cm、病灶規(guī)則、實性、均勻低回聲的EST選擇ESD，源自固有肌層的選擇ESD或STER；對于直徑<4 cm的腫瘤是安全和有效的，為治療EST提供了一種微創(chuàng)和低侵襲性的治療手段[46]。但是，基于食管的解剖位置，壁薄、缺乏漿膜和防衛(wèi)機制，操作過程有出血、穿孔或滲漏等風(fēng)險相對較高的并發(fā)癥，發(fā)生率達15%，有的甚至高達23.9%，可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，乃至危及生命[13]；因此，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，不作為常規(guī)推薦[20]。一般認為，對直徑>3 cm、位于固有肌層、有惡性潛能征象的EST應(yīng)慎重，宜選擇外科手術(shù)。

目前，大多數(shù)作者認為手術(shù)切除仍是主要治療手段，但手術(shù)切除的適應(yīng)證和方法尚不統(tǒng)一。鑒于GIST是具有潛在惡性的腫瘤，最終將發(fā)展成為惡性，無論腫瘤大小，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)均應(yīng)手術(shù)切除。有研究者[15]認為EST惡性居多，臨床一旦確診，或瘤體較大、浸潤周圍組織，應(yīng)盡早行食管次全切除。通常根據(jù)腫瘤部位、大小、外侵程度、侵襲性和患者全身情況等選擇手術(shù)徑路和方式，也取決于設(shè)備條件和術(shù)者的評估、經(jīng)驗和習(xí)慣。但對腫瘤大小界限值的爭議較多，楊昆等[18]建議GIST直徑<2 cm，無臨床癥狀，可密切隨訪，或內(nèi)鏡摘除；對瘤體較大(腫瘤直徑5～13.8 cm)，或與肌層、黏膜、周圍組織粘連或浸潤的腫瘤，應(yīng)行食管部分切除；其他多行腫瘤摘除術(shù)。劉孟嘉等[43]報告了28例EST，其中內(nèi)鏡下腫瘤摘除4例，手術(shù)摘除13例，食管切除11例，平均腫瘤直徑分別為(1.0±0.4)、(2.8±1.8)、(7.8±3.8)cm；郭亞鵬等[19]等收集的24例EST中，食管部分切除15例，腫瘤摘除7例，內(nèi)鏡下摘除2例；申思寧等[17]報告15例EST，腫瘤直徑3～7 cm，食管部分切除13例，腫瘤摘除2例；楊昆等[18]報道14例EST，腫瘤直徑2～10 cm，經(jīng)胸腫瘤切除10例，食管部分切除2例，內(nèi)鏡下摘除2例。呂建發(fā)等[16]報道經(jīng)胸切除腫瘤或食管部分切除22例，腫瘤直徑0.8～6 cm。有研究[47，48]報道經(jīng)胸在胃鏡定位下完整切除直徑0.3～0.8 cm的微小EST。但是，傳統(tǒng)開放性手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后恢復(fù)慢，并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此，微小EST應(yīng)選擇內(nèi)鏡下切除為宜。

隨著胸腔鏡技術(shù)的開展，童向東等[49]報道了6例經(jīng)胸腔鏡完整切除的EST患者，腫瘤直徑0.6～4 cm，認為胸腔鏡應(yīng)用于食管固有肌層的腫瘤，直徑<5 cm、核分裂象<5個/50 HPF的病例是可行和有效的。姚曉軍等[50]報告1例15 cm 的EST，經(jīng)胸腔鏡摘除，認為具有非常大的優(yōu)越性，高效、安全、創(chuàng)傷輕。張志斌等[51]采用電視胸腔鏡輔助小切口手術(shù)治療食管良性腫瘤60例，其中EST 10例，腫瘤直徑2～5 cm。

多數(shù)研究認為GIST淋巴途徑轉(zhuǎn)移相當(dāng)少見，一般認為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0～5%，即使遠處轉(zhuǎn)移或局部進展期，有孤立的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者也低于5%。盧艷君等[52]收集1962例GIST患者，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例，轉(zhuǎn)移率為1.5%。因此，一般不主張常規(guī)、擴大切除或進行系統(tǒng)化的淋巴結(jié)清掃。但是，曹智理等[53]認為如果病理診斷或臨床提示EST為惡性或有惡性傾向，應(yīng)根據(jù)惡性食管腫瘤治療原則行食管腫瘤切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)。筆者[54]曾報道了6例GIST患者，其中惡性占4例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占50%，建議根據(jù)腫瘤的侵襲性行局部淋巴結(jié)清掃術(shù)。

近10年來，隨著基因分型檢測和分子靶向治療的進展，靶向藥物一線伊馬替尼和二線舒尼替尼的臨床應(yīng)用，國內(nèi)外已確立對選擇性局部晚期GIST聯(lián)合手術(shù)治療可以獲得滿意效果，對晚期、不可切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST則是主要治療模式[13]。

七、 食管(胃腸)間質(zhì)瘤的隨訪原則

GIST有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移傾向，轉(zhuǎn)移方式主要是血行轉(zhuǎn)移和體腔內(nèi)種植，其中肝轉(zhuǎn)移占40%～80%；術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，主要在腫瘤原部位，即使徹底切除仍高達40%～80%，大多數(shù)在術(shù)后3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)，有的術(shù)后隨訪10～20年，甚至有“良性瘤”術(shù)后30年復(fù)發(fā)的報道。因此，對GIST這種高復(fù)發(fā)率的腫瘤，系統(tǒng)隨訪尤為重要。目前隨訪時間尚無定論，可參照胃腸道癌的隨訪制度，一般認為需要15～20年的隨訪期[29]。NCCN推薦在術(shù)后3～5年內(nèi)，每3～6個月行1次CT掃描，以后每年1次。胃腸間質(zhì)瘤專家委員會[20]推薦按復(fù)發(fā)的危險分級確定隨訪頻次，對于中、高?；颊?，應(yīng)該每 3個月檢查1次，持續(xù)3年，然后每6個月1次；5年后每年隨訪1次。低?；颊?，應(yīng)該每6個月檢查1次，持續(xù)5年。

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(本文編輯：周珠鳳)

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Controversies and consensus on esophageal (gastrointestinal) stromal tumors

LiGuoren,DaiJianhua.
DepartmentofThoracicSurgery,TheFirstPeople'sHospitalofLianyungang,XuzhouMedicalCollegeAffiliatedHospitalofLianyungang,Lianyungang222000，China

LiGuoren,Email:liguoren2015@163.com

Esophageal stromal tumor is a part of gastrointestinal stromal tumor, and the incidence rate is on the rise. After 30 years of research, some great progress and certain consensus have been achieved, but its exact definition, histogenesis, biological behavior, judgement of benign or malignant, and diagnosis and treatment are still controversial. The paper discusses the controversies and consensus of esophageal (gastrointestinal) stromal tumors through literature search and data analysis.

Esophagus; Stromal tumors; Controversy and Consensus

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.02.10

222002 連云港市第一人民醫(yī)院胸外科

李國仁，Email: liguoren2015@163.com

2017-02-10)