中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后跨突觸變性及其機(jī)制

王熠釗，陸敏

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是康復(fù)醫(yī)學(xué)臨床診療的重要和常見內(nèi)容。不論是顱腦損傷還是脊髓損傷，損傷的部位和程度都影響著康復(fù)治療的效果和預(yù)后?？缤挥|變性(Trans-Synaptic Degeneration, TSD)是神經(jīng)元損傷后，其變性及壞死范圍跨越突觸，進(jìn)而引起相鄰上一級或下一級神經(jīng)元軸突及胞體發(fā)生繼發(fā)性變性和壞死的現(xiàn)象[1]。TSD作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的一種病理改變，提示著損傷范圍的擴(kuò)大化，進(jìn)而提示臨床預(yù)后不良。本文就TSD發(fā)生的部位、發(fā)生機(jī)制，以及診斷進(jìn)行綜述，以期為臨床判斷TSD提供幫助，為TSD的機(jī)理研究及臨床干預(yù)提供借鑒。

1 發(fā)生的部位及特點(diǎn)

根據(jù)跨突觸變性的方向，TSD可以分為順行性變性(Anterograde Trans-Synaptic Degeneration, ATSD)和逆行性變性(Retrograde Trans-Synaptic Degeneration, RTSD)。與受損神經(jīng)元聯(lián)系的下一級神經(jīng)元發(fā)生的繼發(fā)性變性為ATSD；與受損神經(jīng)元聯(lián)系的上一級神經(jīng)元發(fā)生的繼發(fā)性變性為ATSD。例如視傳導(dǎo)通路受損后繼發(fā)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性即為一種常見的RTSD[1]；視傳導(dǎo)通路從視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞經(jīng)外側(cè)膝狀體到枕葉視皮質(zhì)定向投射，當(dāng)視傳導(dǎo)通路中的枕葉視皮質(zhì)及外側(cè)膝狀體受損后，逆行引起視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性和壞死，即為RTSD。而繼發(fā)于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害后的脊髓灰質(zhì)前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性則為常見的ATSD[2-3]；運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路從上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元經(jīng)錐體束和錐體外束投射至脊髓前角下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，當(dāng)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或錐體束及錐體外束受損后，順行引起脊髓前角細(xì)胞及其軸突發(fā)生變性和壞死，即為ATSD。本文主要就與康復(fù)醫(yī)學(xué)臨床更為相關(guān)的ATSD進(jìn)行綜述。

1.1 脊髓損傷后TSD 脊髓損傷是臨床上常見的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路損傷類型。Meent等[2]人對345例脊髓損傷患者進(jìn)行了神經(jīng)電生理檢測與分析，其中包括完全性脊髓損傷與不完全性脊髓損傷患者。通過對復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(Compound Muscle Action Potential, CMAP)的分析，損傷節(jié)段以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所支配肌肉記錄到的CMAP幅值降低，提示存在突觸后下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元TSD的可能。當(dāng)然此研究中，也可能因?yàn)榧顾钃p傷后肌肉廢用性萎縮導(dǎo)致的肌容量下降，而出現(xiàn)CMAP幅值降低。因此Zheng等[3]應(yīng)用運(yùn)動(dòng)單位計(jì)數(shù)技術(shù)(Motor Unit Number Estimation, MUNE)對脊髓型頸椎病患者進(jìn)行了分析。MUNE技術(shù)能夠排除廢用性肌萎縮等干擾因素，可以估計(jì)脊髓內(nèi)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的數(shù)量。其結(jié)果提示，有大約1/5的患者存在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元運(yùn)動(dòng)單位數(shù)量下降[3]。然而也有研究認(rèn)為TSD的存在是有爭議的。Bjugn等[4]對胸段脊髓損傷小鼠模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)損傷遠(yuǎn)端脊髓前角內(nèi)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞計(jì)數(shù)與正常對照并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。他們進(jìn)一步研究了損傷遠(yuǎn)端脊髓前角內(nèi)的細(xì)胞體積，發(fā)現(xiàn)損傷組與正常對照組的細(xì)胞體積也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4]。因此，脊髓損傷后其遠(yuǎn)端神經(jīng)元發(fā)生TSD是否存在特定的條件和機(jī)制，還有待進(jìn)一步研究。

1.2 腦損傷后TSD 腦卒中是腦損傷的常見類型之一，因此腦卒中后也有可能出現(xiàn)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元TSD。Kuijk等[5]研究了腦卒中急性期患者上肢肌肉CMAP的變化，以反映是否存在TSD。其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最早從腦卒中起病后第4天開始，就可以出現(xiàn)偏癱側(cè)上肢肌肉CMAP幅值的降低，而且CMAP幅值的降低均伴隨著患肢運(yùn)動(dòng)功能的下降[5]。但也可能因?yàn)槟X損傷后偏癱肌肉廢用性萎縮導(dǎo)致的肌容量下降，而出現(xiàn)CMAP幅值降低。因此Lukacs等[6]應(yīng)用針極肌電圖對偏癱患者進(jìn)行了檢測，果然在其偏癱側(cè)肢體肌肉發(fā)現(xiàn)了失神經(jīng)電位，這為腦卒中后下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元TSD提供了進(jìn)一步支持。有學(xué)者認(rèn)為，腦卒中后復(fù)雜性區(qū)域性疼痛綜合征(Complex Regional Pain Syndrome, CRPS)也可能是一種TSD。CRPS主要表現(xiàn)為偏癱側(cè)疼痛、水腫，以及皮膚溫度和顏色的改變。CRPS也曾被稱為“肩手綜合征”或“腦卒中后交感神經(jīng)營養(yǎng)不良”?，F(xiàn)CRPS根據(jù)其是否存在周圍神經(jīng)損害分為兩型[7-9]。CRPS-I型不伴有周圍神經(jīng)的損害，CRPS-II型伴有周圍神經(jīng)的損害；其中CRPS-I型更常見于腦卒中患者，但CRPS-II型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病損中的發(fā)生率更高[7, 10-11]。研究認(rèn)為CRPS在腦卒中患者中的發(fā)生率在12.5%～70%之間；其發(fā)生時(shí)間可以在起病后1～5個(gè)月[7, 12]。兩種類型的CRPS，都可能是TSD的表現(xiàn)，其中CRPS-I型僅涉及植物神經(jīng)，CRPS-II型還涉及了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。

1.3 TSD的出現(xiàn)率 上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷后繼發(fā)的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元TSD，并不是絕對出現(xiàn)的。對腦卒中急性期患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然有超過一半的患者其患側(cè)肌肉CMAP幅值出現(xiàn)了下降，但仍有患者并未出現(xiàn)任何電生理結(jié)果的改變[5]。Lukacs等[6]對腦卒中患者進(jìn)行的針極肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)，48例患者中，僅24例出現(xiàn)了失神經(jīng)電位。Hara等[13]的研究中，14例患者有10例現(xiàn)出了偏癱側(cè)肌肉的失神經(jīng)電位。Zheng等[3]更是發(fā)現(xiàn)，僅有約1/5的頸型頸椎病患者出現(xiàn)了明顯的損傷節(jié)段以下脊髓所支配肌肉MUNE改變，雖然針極肌電圖結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)電位。研究認(rèn)為TSD的出現(xiàn)率可能與上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或是其軸突損害的嚴(yán)重程度相關(guān)，較為嚴(yán)重的腦卒中病情可能更容易繼發(fā)TSD[6]。Hara等[13]對急性期和亞急性期的偏癱患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)4例偏癱程度較輕的患者其偏癱側(cè)肌肉沒有出現(xiàn)失神經(jīng)電位，而另外10位中重度偏癱患者則檢測到了失神經(jīng)電位[13]。對運(yùn)動(dòng)單位計(jì)數(shù)的研究也同樣表明，偏癱程度較輕的患者并未出現(xiàn)或僅出現(xiàn)了少量的運(yùn)動(dòng)單位丟失[13]。此外對于CRPS的研究表明，其發(fā)生率在12.5%～70%之間[7, 12]。在脊髓損傷患者中也有類似的情況。Meent等[2]的研究中對脊髓損傷節(jié)段以下肢體肌肉的CMAP幅值進(jìn)行了研究；完全性脊髓損傷患者的CMAP幅值有15%～57%的降低，而不完全性脊髓損傷患者則未出現(xiàn)CMAP幅值的降低，他們認(rèn)為這體現(xiàn)了下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是否受到了影響。

1.4 TSD隨時(shí)間的變化 Kuijk等[5]研究了急性期腦卒中患者，最早從起病后第4天開始，就可以出現(xiàn)偏癱側(cè)上肢肌肉CMAP幅值的降低。Hara[13]的研究中，起病后第2周可以檢測到偏癱側(cè)肌肉的失神經(jīng)電位。而在起病后3～4個(gè)月時(shí)，則所有腦卒中患者的偏癱側(cè)肌肉，都可以被檢測到失神經(jīng)電位[13]。脊髓損傷患者身上也有類似的現(xiàn)象。Boland等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對于頸髓損傷患者，損傷節(jié)段以下的上肢肌肉平均在16.9d其刺激-反應(yīng)曲線閾值到達(dá)最高，而下肢肌肉平均在11.8d其閾值到達(dá)最高，且僅在下肢肌肉出現(xiàn)了對刺激的不應(yīng)答。腦卒中后CRPS，其發(fā)生時(shí)間可以在起病后1～5個(gè)月[7, 12]。TSD也可能在一段時(shí)間后停止進(jìn)展。Lukacs等[6]對腦卒中后偏癱側(cè)肌肉的針極肌電圖檢查提示，若病程超過半年，則不能再檢測到失神經(jīng)電位。但Hara等[13]的研究則發(fā)現(xiàn)，即使是在起病一年之后，14例患者中仍有1例患者可以被檢測到失神經(jīng)電位；不過MUNE結(jié)果提示所有患者起病后3個(gè)月與起病后一年相比，偏癱側(cè)肌肉運(yùn)動(dòng)單位計(jì)數(shù)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能是因?yàn)槠鸩∫荒旰?，軸索的變性已經(jīng)基本完成，同時(shí)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性壞死所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)單位計(jì)數(shù)下降也無可避免。Meent等[2]對脊髓損傷患者的研究中，甚至在部分患者起病后5～12個(gè)月時(shí)檢測到癱瘓肌肉CMAP幅值的增高。雖然CMAP幅值也可能受到癱瘓肌肉肌張力增高的影響，但至少說明脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元并未出現(xiàn)進(jìn)行性的變性。

2 TSD的發(fā)生機(jī)制

研究表明，下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的失聯(lián)，可能會(huì)使脊髓內(nèi)α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性降低，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性[3]。對脊髓損傷患者癱瘓肌肉的電刺激興奮性研究表明，其電流強(qiáng)度-興奮閾值曲線都現(xiàn)出了右移，提示下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突的興奮性降低；有一些脊髓損傷患者甚至出現(xiàn)了興奮性的消失；且這種興奮性降低的程度是與脊髓損傷的嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度相平行的[14-15]。這種軸突興奮性的改變，可能與軸索結(jié)構(gòu)變化、離子通道結(jié)構(gòu)改變，以及軸索變性都有關(guān)系[15]。然而目前仍沒有對TSD發(fā)生機(jī)制的確切描述?，F(xiàn)有研究更多地是強(qiáng)調(diào)了對下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元繼發(fā)損害表現(xiàn)的描述與證明，其具體解剖定位、分子機(jī)制，以及更進(jìn)一步的基因調(diào)控，都是需要進(jìn)一步研究的方向。

對腦卒中后CRPS的研究則認(rèn)為，其發(fā)生可能是多因素的，與神經(jīng)炎性反應(yīng)、血管舒縮功能、有害感覺刺激、病理性的神經(jīng)重塑等都有關(guān)系[16]。也有研究認(rèn)為CRPS與糖耐量異常有關(guān)，是糖尿病的一種肌肉骨骼并發(fā)癥[17]。糖化血紅蛋白水平與CRPS的發(fā)生相關(guān)，提示合并有糖尿病的腦卒中患者若血糖水平控制差，將會(huì)促使CRPS發(fā)生[7]。

3 TSD的診斷與鑒別診斷

TSD的診斷需要排除諸多情況。一方面TSD并非發(fā)生于所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，另一方面，TSD的發(fā)生也隨時(shí)間發(fā)生變化，這都增加了TSD的診斷與鑒別診斷難度。若TSD僅影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，則其臨床表現(xiàn)常常與原發(fā)疾病相重疊，例如腦卒中或脊髓損傷患者繼發(fā)的TSD其下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn)常常被其本身的癱瘓癥狀所掩蓋。因此臨床上需要及時(shí)判斷患者是否存在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的表現(xiàn)，例如肌張力降低、病理征消失、腱反射減弱等。臨床診斷TSD，也提示患者同時(shí)存在上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損害，需考慮周圍神經(jīng)損害的恢復(fù)，預(yù)后較單純上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害差[18]。

當(dāng)TSD僅影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)時(shí)，神經(jīng)電生理檢查是極為重要的鑒別診斷依據(jù)。通過運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)與感覺神經(jīng)傳導(dǎo)的比較，患側(cè)肢體與腱側(cè)肢體的比較，損害范圍的確定等，與神經(jīng)根病變、格林巴利綜合征、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等相鑒別[19-21]。綜上，TSD的診斷需要考慮以下因素：①存在導(dǎo)致上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的原發(fā)疾病；②存在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的臨床表現(xiàn)；③排除與上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害無關(guān)的其它下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害或周圍神經(jīng)損害。

4 小結(jié)

ATSD是康復(fù)醫(yī)學(xué)臨床上較為常見的類型。脊髓損傷和腦損傷后，都可能出現(xiàn)繼發(fā)的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元跨突觸損害。從發(fā)生時(shí)間上來說，TSD可以見于起病后1周～1年。TSD的發(fā)生并非發(fā)生于所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，更常見于較嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，是與上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或是其軸突損害的嚴(yán)重程度相關(guān)的。TSD的發(fā)生機(jī)制是多因素的，與脊髓內(nèi)α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性降低、神經(jīng)炎性反應(yīng)、血管舒縮功能、有害感覺刺激、病理性神經(jīng)重塑等都有關(guān)系。TSD同時(shí)存在上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損害，預(yù)后通常較單純上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害差。在康復(fù)醫(yī)學(xué)臨床中的脊髓損傷、腦損傷等，及時(shí)正確的診斷和鑒別TSD，有利于及時(shí)干預(yù)和判斷預(yù)后。

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