中藥甘遂治療重癥急性胰腺炎的作用與機(jī)制研究進(jìn)展

王宏艷 鄭傳彬 劉冬厚 李健

·綜述與講座·

中藥甘遂治療重癥急性胰腺炎的作用與機(jī)制研究進(jìn)展

王宏艷 鄭傳彬 劉冬厚 李健

重癥急性胰腺炎(SAP)病理機(jī)制復(fù)雜，胰酶激活使機(jī)體釋放大量的炎癥因子，形成“瀑布”效應(yīng)；作為應(yīng)激反應(yīng)中心器官的腸道，早期即有腸黏膜破壞、細(xì)菌與內(nèi)毒素易位，后者刺激已活化的免疫細(xì)胞，釋放過量細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)，誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，導(dǎo)致并加重多系統(tǒng)臟器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[1]。實(shí)施外科手術(shù)并不能降低SAP的病死率[2]?；诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的非手術(shù)療法，輔以中藥“通腑泄熱逐水”，因能顯著改善SAP預(yù)后而被普遍重視[3-4]。甘遂，作為峻下逐水的代表藥之一，其治療SAP的臨床療效明確且優(yōu)于大黃。運(yùn)用甘遂輔助治療SAP已成為近年來研究的熱點(diǎn)。

一、甘遂的藥理作用

甘遂，又名苦澤、干澤，出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，為大戟科植物甘遂[Euphorbiae Kansui Liou]的干燥塊根[5]。其味苦、性寒、有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)，具有瀉水逐飲、破積通便的功效。歷代文獻(xiàn)對(duì)其功用有詳細(xì)記載，如《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主治大腹疝瘕，腹?jié)M，面目浮腫，留飲宿食，破癥堅(jiān)積聚，利水谷道?！迸R床常用來治療胸腔積液、肝硬化腹水、乳腺癌等惡性腫瘤及慢性支氣管炎、哮喘等病。甘遂的化學(xué)成分復(fù)雜，主要為二萜類(巨大戟二萜醇型和假白欖酮型)和三萜類(主要大戟醇型和甘遂醇型)化合物，其他成分包括甾體化合物、異東莨菪亭素、棕櫚酸、草酸及鞣質(zhì)等[6]。

1．瀉下作用：甘遂的傳統(tǒng)功效在于峻下逐水，通過刺激腸管、促進(jìn)腸蠕動(dòng)，產(chǎn)生瀉下作用而排水。其瀉下成分不溶于水，可溶于乙醇，故多入丸散制劑，不宜入湯劑煎服?，F(xiàn)代藥理研究表明，甘遂的增加腸蠕動(dòng)、促進(jìn)瀉下成分與石油醚和二萜類化合物萃取部位相關(guān)；而刺激性成分則主要集中在二萜類化合物和乙酸乙酯(亦毒力最強(qiáng))萃取部位，炮制后作用均明顯下降[7]。Chai等[8]發(fā)現(xiàn)30%甘遂醇提取物可抑制小鼠小腸平滑肌收縮，上調(diào)腸黏膜表達(dá)IL-1β和TNF-α，引起腸黏膜急性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)小鼠腹瀉。而宗倩倩等[9]觀察到60%甘遂醇提取物能提高實(shí)驗(yàn)家兔離體回腸平均舒張谷張力、平均收縮峰張力和平均張力的變化率，表現(xiàn)為腸道的蠕動(dòng)大幅度增加，強(qiáng)度增強(qiáng)；該作用具有劑量依賴性，并能對(duì)抗阿托品的平滑肌解痙效應(yīng)。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)甘遂極可能通過增強(qiáng)大鼠空腸細(xì)胞之間的緊密連接，影響腸道內(nèi)藥物或毒素對(duì)腸壁的滲透[10]。

2．抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用：甘遂的非極性部位中含大量的脂肪酸及酯類衍生物，前者屬于多不飽和脂肪酸，是花生四烯酸的前體物質(zhì)，在體內(nèi)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)方面起著重要的作用[11]。甘遂醇提取物能抑制LPS誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞的一氧化氮產(chǎn)生，發(fā)揮抑炎效應(yīng)[12]；能抑制IgE引導(dǎo)的肥大細(xì)胞的活化，抑制小鼠脾細(xì)胞在體外誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化[13-14]；使小鼠胸腺減輕、脾臟加重，還能明顯抑制小鼠抗羊紅細(xì)胞抗體產(chǎn)生[13]。此外，甘遂熱水提取物還能上調(diào)巨噬細(xì)胞Fc受體的數(shù)量和親和力，提高免疫復(fù)合物葡萄糖氧化酶-抗葡萄糖氧化酶復(fù)合物與巨噬細(xì)胞的結(jié)合能力，呈量效關(guān)系[15]。

3．抗腫瘤作用：甘遂的抗腫瘤成分可能與醋酸乙酯和環(huán)己烷的萃取部位有關(guān)[16]。多項(xiàng)研究表明，甘遂提取物中的二/三萜類化合物可誘使細(xì)胞周期停滯在G1期或G2/M期，并破壞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜和線粒體，從而抑制人HepG2、K562等腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[16-17]；而對(duì)LO2細(xì)胞和IEC-6大鼠小腸隱窩上皮細(xì)胞亦表現(xiàn)為肝、胃腸道的毒性，并呈量效關(guān)系[18-19]。隨之研究證實(shí)，甘遂的促細(xì)胞凋亡作用主要通過細(xì)胞色素C介導(dǎo)的凋亡酶依賴途徑和AIF介導(dǎo)的凋亡酶非依賴途徑，醋制后作用減弱[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)，甘遂的抗腫瘤作用可能與其促進(jìn)NK細(xì)胞表達(dá)IFN-γ有關(guān)[21-22]。另外Chang等[23]報(bào)道，甘遂二萜提取物能活化人肝癌細(xì)胞ERK1/2，從而抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3活化信號(hào)途徑，促進(jìn)STAT3絲氨酸磷酸化及SOCS3表達(dá)，與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

4．抗病毒、抗氧化等作用：甘遂提取物中的二萜類化合物能刺激淋巴細(xì)胞的增殖、增強(qiáng)殺傷病毒感染細(xì)胞的能力，對(duì)雞新城疫病毒和流感病毒等均具有抑制作用[24]。此外，甘遂還具有抗生育、引產(chǎn)等作用[25]。

二、甘遂在重癥急性胰腺炎中的運(yùn)用

1．SAP的中醫(yī)辨治經(jīng)驗(yàn)：胰腺炎常表現(xiàn)為上腹部劇烈疼痛，中醫(yī)辯證論治屬“腹痛”、“胃心痛”、“脾心痛”等病范疇[26]。臨床認(rèn)為胰腺炎多因暴飲暴食、辛辣嗜酒過度或情志不舒、膽石蛔蟲內(nèi)阻、濕熱蘊(yùn)結(jié)等導(dǎo)致氣血瘀滯、濕熱內(nèi)結(jié)于中焦、氣機(jī)壅滯不通而發(fā)病?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗贰盁嵴吆薄傲酝橛茫▌t為順”。在急性胰腺炎(AP)的治療中，中醫(yī)多以清腑瀉熱、通里攻下為法，選用大柴胡湯、大承氣湯等[27]。當(dāng)邪蘊(yùn)中焦，水熱互結(jié)，病情進(jìn)展為SAP出現(xiàn)腹痛、嘔吐、便結(jié)、黃疸、冷汗淋璃等癥，則屬中醫(yī)“結(jié)胸”、“厥脫”、“陽明腑實(shí)證”等范疇[26]?！督鹉湟浴贰爸T有水者可下之”，治宜瀉其熱、破結(jié)逐水，導(dǎo)水熱之邪從二便而去，選方大陷胸湯(由大黃、芒硝配伍甘遂組成)。

2．中藥甘遂輔助治療SAP的臨床療效：基于對(duì)SAP病因病機(jī)的中醫(yī)認(rèn)識(shí)，臨床上不少醫(yī)家運(yùn)用復(fù)方中藥大陷胸湯辯證治療AP，取得良好效果，如許輔端和丁憲群[28]聯(lián)合大陷胸湯治療SAP，明顯縮短了SAP的治療周期，減輕不良反應(yīng)，降低病死率；于亮等[29]對(duì)60例SAP患者進(jìn)行對(duì)照觀察，發(fā)現(xiàn)大陷胸湯輔助治療組在改善胃腸功能、淀粉酶、APACHEⅡ評(píng)分、胰腺和胰周感染發(fā)生率及病死率等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療對(duì)照組；筆者亦運(yùn)用自擬柴陷復(fù)方湯(大陷胸湯基礎(chǔ)方加減)治療AP合并腸麻痹30例，治療組AP及腸麻痹的發(fā)展被更快地控制和逆轉(zhuǎn)，且淀粉酶、體溫恢復(fù)時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)正常時(shí)間、肛門排氣時(shí)間、首次排便時(shí)間及臨床癥狀緩解等指標(biāo)療效均明顯優(yōu)于對(duì)照組[27]。

近年，亦不乏有中、西醫(yī)研究單用甘遂輔助治療SAP獲得良效。葛瑋等[30]檢索1960年至2007年之間有關(guān)甘遂治療SAP的隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以評(píng)價(jià)甘遂輔助治療SAP的療效。通過對(duì)最終納入的4個(gè)半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共240例患者)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)論為甘遂可降低SAP患者病死率，并縮短血尿淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間、腹痛癥狀改善時(shí)間、平均住院時(shí)間以及中轉(zhuǎn)手術(shù)率和并發(fā)癥的發(fā)生率等。繼之，蔣文杰等[31]進(jìn)一步檢索2015年前所有甘遂輔助治療SAP的隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，最終納入7篇文獻(xiàn)(共507例患者)，薈萃分析結(jié)果與葛瑋等的研究一致，再次肯定了甘遂是一種安全、可靠的臨床輔助治療SAP的藥物。

三、甘遂治療重癥急性胰腺炎的機(jī)制

1．抑制腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素易位：腸道細(xì)菌是重要的胰腺感染源。SAP患者發(fā)生腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素易位，與病程早期腸道功能失調(diào)、腸道滲透壓改變及宿主免疫功能損害等引起的腸道菌群超載相關(guān)[32]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用腸道內(nèi)生態(tài)免疫營(yíng)養(yǎng)制劑能保護(hù)腸道黏膜屏障，減少細(xì)菌易位[33]。同時(shí)，由于SAP早期即發(fā)生腸道滲透壓改變，SAP大鼠模型表現(xiàn)腸腔內(nèi)高滲，隨后發(fā)生腸腔內(nèi)內(nèi)毒素易位，故控制腸腔內(nèi)容物高滲，亦能有效控制并發(fā)感染[34]。甘遂的瀉下作用可促進(jìn)胃腸道宿垢、致病菌和毒素的排出，使腸內(nèi)致病原總量及高滲內(nèi)容物均有下降。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)模型上，甘遂能顯著減少腸腔游離細(xì)菌總數(shù)、降低腸腔內(nèi)毒素池，并促進(jìn)腹腔及血液中的內(nèi)毒素自腸道排出，從而阻礙ANP時(shí)細(xì)菌、內(nèi)毒素的易位[35]，阻止全身炎癥反應(yīng)的再次級(jí)聯(lián)放大。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，甘遂能一定程度改善患者機(jī)體免疫功能，抑制SAP時(shí)細(xì)菌的增殖[11]。

2．穩(wěn)定腸道屏障功能：多項(xiàng)研究表明，SAP患者早期血清PCT升高，與血清內(nèi)毒素、二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)水平、腸黏膜損傷及SAP病情相關(guān)[36-37]。AP早期，炎癥反應(yīng)使腸黏膜缺血、水腫，腸上皮細(xì)胞凋亡、上皮間緊密連接被破壞，腸絨毛脫落、萎縮，腸黏膜屏障受損。腸黏膜屏障在保護(hù)機(jī)體免受腸道微生物入侵、減緩疾病進(jìn)展、敗血癥和MODS中扮演著重要的作用[38-39]。因此，早期診斷并治療腸功能失調(diào)、保護(hù)腸黏膜，對(duì)臨床改善SAP患者預(yù)后十分關(guān)鍵[40]。有研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白1(high-mobility group box chromosomal protein 1，HMGB1)與DAO活性[41]、尿乳果糖/甘露醇比值(L/M值)及內(nèi)毒素濃度相關(guān)[42]，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中認(rèn)為和腸黏膜功能失調(diào)相關(guān)[43]，臨床亦作為反映胰腺損傷和感染早期病情加重的指標(biāo)；早期阻斷HMGB1可望成為針對(duì)炎癥及腸黏膜損傷的治療靶標(biāo)之一[44]。歐陽潭等[45]采用甘遂輔助治療SAP，發(fā)現(xiàn)其能降低患者的血漿DAO水平、尿L/M值、C反應(yīng)蛋白及相關(guān)的炎癥因子，明顯改善SAP腹內(nèi)高壓早期腸道通透性，穩(wěn)定腸道的屏障功能。

3．緩解胰膽管系統(tǒng)梗阻：研究發(fā)現(xiàn)，膽汁流出道梗阻可使腸蠕動(dòng)減少，腸道細(xì)菌過度增殖，并發(fā)生滲透壓改變[46]、免疫失衡[47]，導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位。甘遂的接觸性刺激、致瀉及脫水作用，使胰膽管系統(tǒng)擴(kuò)張，促進(jìn)胰液及膽汁的引流，減輕奧狄括約肌及胰腺的水腫。

4．改善胰腺微循環(huán)：SAP時(shí)，機(jī)體釋放大量促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-6等[48]，作用多種組織細(xì)胞，誘導(dǎo)急性期蛋白產(chǎn)生，催化并放大炎癥反應(yīng)；同時(shí)高表達(dá)炎癥反應(yīng)過程中重要的誘導(dǎo)酶環(huán)氧合酶-2(COX-2)，導(dǎo)致血栓素A2(TXA2)/前列環(huán)素(PGI2)之間的失衡。張翼等[49]發(fā)現(xiàn)甘遂能下調(diào)COX-2的表達(dá)，糾正TXA2/PGI2之間的失衡，改善SAP的胰腺微循環(huán)；并能抑制炎癥因子TNF-α、IL-6及白細(xì)胞髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1的表達(dá)，以IL-6下降幅度最大[50-51]。趙祥[52]也發(fā)現(xiàn)甘遂能有效降低SAP炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子TNF-α、sTNFR和IL-8等的表達(dá)，阻礙炎癥因子的釋放。

SAP時(shí)，局部微循環(huán)障礙、缺血再灌注、氧自由基積聚等可促使NF-κB活化從而導(dǎo)致大量的細(xì)胞因子表達(dá)，反之，NF-κB活化后又加重胰腺的微循環(huán)障礙[53]。張翼等研究發(fā)現(xiàn)，甘遂治療SAP的機(jī)制也與其抑制SAP時(shí)胰腺組織NF-κB活性有關(guān)，治療組胰腺NF-κB表達(dá)較對(duì)照組明顯減少，并進(jìn)一步推斷可能與甘遂抑制NF-κB上游關(guān)鍵酶PKC活性及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫有關(guān)[54]。此外，曹東升[51]和趙祥[52]在SAP患者血清標(biāo)本中運(yùn)用ELISA方法檢測(cè)NF-κB的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SAP甘遂治療組血清中NF-κB表達(dá)較純西醫(yī)治療組明顯減少，提出甘遂可能通過抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性起作用。

隨著對(duì)SAP的發(fā)病機(jī)制的深入研究，運(yùn)用甘遂輔助治療SAP使得非手術(shù)治療效果取得長(zhǎng)足的進(jìn)展，但依然有諸多問題尚待進(jìn)一步研究。一般認(rèn)為，甘遂的有效成分能發(fā)揮積極的抗炎、抗腫瘤藥理作用，如甘遂在SAP模型具有抑制NF-κB表達(dá)及活性；而因不同細(xì)胞中基因和酶的差異，也可能加重炎癥反應(yīng)或者誘發(fā)炎癥、促進(jìn)腫瘤等毒性反應(yīng)的發(fā)生[55]。SAP時(shí)甘遂是否能特異性地抑制NF-κB信號(hào)通路；通過何種途徑調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路，是否有相關(guān)的酶和細(xì)胞因子共同參與；與甘遂萃取部位之間的關(guān)系等問題仍需進(jìn)一步研究。故繼續(xù)深入探討以甘遂為代表的中藥輔助治療SAP作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)及進(jìn)一步純化有效藥物萃取部位，將為SAP的治療提供新的方向。

[1] Makhija R, Kingsnorth AN. Cytokine storm in acute pancreatitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2002, 9(4): 401-410. DOI: 10.1007/s005340200049.

[2] Maheshwari R, Subramanian RM. Severe acute pancreatitis and necrotizing pancreatitis[J]. Crit Care Clin, 2016, 32(2): 279-290. DOI: 10.1016/j.ccc.2015.12.006.

[3] 張喜平, 王英. 中藥治療急性胰腺炎的主要機(jī)制與作用的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J]. 世界華人消化雜志, 2006, 14(4): 412-416. DOI：10.3969/j.issn.1009-3079.2006.04.010.

[4] Chang YC. Is necrosectomy obsolete for infected necrotizing pancreatitis? Is a paradigm shift needed[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(45): 16925-16934. DOI: 10.3748/wjg.v20.i45.16925.

[5] 國家藥典委員會(huì). 中華人民共和國藥典[M].北京: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社, 2010:81-82.

[6] 趙雪艷, 蔡霞, 胡正海. 甘遂生物學(xué)、化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中草藥, 2014, 45(20): 3029-3033. DOI：10.7501/j.issn.0253-2670.2014.20.027.

[7] 耿婷, 黃海燕, 丁安偉, 等. 甘遂炮制前后各部位刺激性和瀉下作用研究[J]. 中南藥學(xué), 2008, 6(4): 385-388.

[8] Chai YS, Hu J, Wang XK, et al. Euphorbia kansui roots induced-diarrhea in mice correlates with inflammatory response[J]. Chin J Nat Med, 2013, 11(3): 231-239. DOI: 10.1016/S1875-5364(13)60021-7.

[9] 宗倩倩, 唐于平, 沈祥春, 等. 甘遂醇提物對(duì)家兔離體回腸平滑肌張力的影響[J]. 中藥新藥與臨床藥理, 2008, 19(6): 438-440. DOI：10.3321/j.issn:1003-9783.2008.06.006.

[10] 孫亞彬, 李國鋒, 唐中昆, 等. 甘草與甘遂的配伍對(duì)大鼠腸黏膜P-gp的影響[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2010, 45(4): 510-516.

[11] Stulnig TM. Immunomodulation by polyunsaturated fatty acids: mechanisms and effects[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2003, 132(4): 310-321.

[12] Lee JW, Jin Q, Jang H, et al. Jatrophane and ingenane-type diterpenoids from Euphorbia kansui inhibit the LPS-induced NO production in RAW 264.7 cells[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2016, 26(14): 3351-3354. DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.05.035.

[13] 李嗣英. 甘遂對(duì)小鼠免疫功能的影響[J]. 中國藥理通訊, 1989, 6(2): 10.

[14] Nunomura S, Kitanaka S, Ra C. 3-O-(2,3-dimethylbutanoyl)-13-O-decanoylingenol from Euphorbia kansui suppresses IgE-mediated mast cell activation[J]. Biol Pharm Bull, 2006, 29(2): 286-290.

[15] Matsumoto T, Cyong JC, Yamada H. Stimulatory effects of ingenols from Euphorbia kansui on the expression of macrophage Fc receptor[J]. Planta Med, 1992, 58(3): 255-258. DOI: 10.1055/s-2006-961447.

[16] 曹艷, 宋成武. 甘遂醇提取物及不同極性溶劑萃取物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響[J]. 醫(yī)學(xué)導(dǎo)報(bào), 2010, 29(11): 1416-1418.

[17] Liu M, Zhang W, Wang G, et al. 13-Oxyingenol dodecanoate, a cytotoxic ingenol derivative, induces mitochondrial apoptosis and caspase-dependent Akt decrease in K562 cells[J]. Tumour Biol, 2016, 37(5): 6227-6238. DOI: 10.1007/s13277-015-4495-7.

[18] Yan X, Zhang L, Cao Y, et al. An ingenol derived from euphorbia kansui induces hepatocyte cytotoxicity by triggering G0/G1 cell cycle arrest and regulating the mitochondrial apoptosis pathway in vitro[J]. Molecules, 2016, 21(6): pii: E813. DOI: 10.3390/molecules21060813.

[19] Gao J, Gao L, Zhang L, et al. 3-O-(2'E,4'Z-decadienoyl)-20-O-acetylingenol induces apoptosis in intestinal epithelial cells of rats via mitochondrial pathway[J]. J Ethnopharmacol, 2015, 174: 331-338. DOI: 10.1016/j.jep.2015.08.036.

[20] Yan X, Zhang L, Guo J, et al. Processing of kansui roots stir-baked with vinegar reduces kansui-induced hepatocyte cytotoxicity by decreasing the contents of toxic terpenoids and regulating the cell apoptosis pathway[J]. Molecules, 2014, 19(6): 7237-7254. DOI: 10.3390/molecules19067237.

[21] Oh S, Oh HW, Lee HR, et al. Ingenane-type diterpene compounds from Euphorbia kansui modulate IFN-γ production through NF-κB activation[J]. J Sci Food Agric, 2016, 96(8): 2635-2640. DOI: 10.1002/jsfa.7380.

[22] Khiev P, Kim JW, Sung SJ, et al. Ingenane-type diterpenes with a modulatory effect on IFN-γ production from the roots of Euphorbia kansui[J]. Arch Pharm Res, 2012, 35(9): 1553-1558. DOI: 10.1007/s12272-012-0905-1.

[23] Chang JS, Lee SW, Park MH, et al. Kansuinine A and Kansuinine B from Euphorbia kansui L. inhibit IL-6-induced Stat3 activation[J]. Planta Med, 2010, 76(14): 1544-1549. DOI: 10.1055/s-0030-1249805.

[24] 鄭維發(fā). 甘遂醇提物中4種二萜類化合物的體內(nèi)抗病毒活性研究[J]. 中草藥, 2004, 35(1): 65-68.

[25] 韓燕燕, 韓向陽, 鄭建華, 等. 中藥甘遂抗生育作用的研究進(jìn)展[J]. 黑龍江中醫(yī)藥, 2011, 40(3): 57-59. DOI：10.3969/j.issn.1000-9906.2011.03.044.

[26] 黃天生, 朱生樑, 何立人, 等. 中醫(yī)對(duì)于急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)[J]. 時(shí)珍國醫(yī)國藥, 2007, 18(8): 2041-2041. DOI：10.3969/j.issn.1008-0805.2007.08.149.

[27] 吳明芳. 柴陷復(fù)方湯治療急性胰腺炎并腸麻痹的臨床觀察[D]. 廣州中醫(yī)藥大學(xué), 2010.

[28] 許輔端, 丁憲群. 聯(lián)合大陷胸湯多途徑治療重癥急性胰腺炎20例報(bào)告[J]. 貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2010, 32(2): 55-56.

[29] 于亮, 張?jiān)龇? 段紹斌, 等. 大陷胸湯治療急性重癥胰腺炎臨床研究[J]. 新疆中醫(yī)藥, 2009, 27(6): 1-3.

[30] 葛瑋, 馬彬, 楊克虎, 等. 甘遂治療重癥急性胰腺炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 9(9): 964-968.

[31] 蔣文杰, 賴乾, 張小元, 等. 甘遂治療重癥急性胰腺炎臨床研究的meta分析[J]. 甘肅醫(yī)藥, 2016, 35(5): 341-345.

[32] Ammori BJ. Role of the gut in the course of severe acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2003, 26(2): 122-129.

[33] Xu GF, Lu Z, Gao J, et al. Effect of ecoimmunonutrition supports on maintenance of integrity of intestinalmucosal barrier in severe acute pancreatitis in dogs[J]. Chin Med J (Engl), 2006, 119(8): 656-661.

[34] Yaguchi A, Yuzawa J, Klein DJ, et al. Combining intermediate levels of the Endotoxin Activity Assay (EAA) with otherbiomarkers in the assessment of patients with sepsis: results of an observational study[J]. Crit Care, 2012, 16(3): R88. DOI: 10.1186/cc11350.

[35] 吳飛躍, 韓明, 呂新生. 內(nèi)毒素對(duì)急性出血壞死性胰腺炎早期細(xì)菌易位的影響及甘遂治療作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中國普通外科雜志, 1996, 5(2): 65-67.

[36] Bezmarevic′ M, Jovanovic′ M, Mirkovic′ D, et al. Procalcitonin and BISAP score versus C-reactive protein and APACHE II score in early assessment of severity and outcome of acute pancreatitis[J]. Vojnosanit Pregl, 2012, 69(5): 425-431.

[37] Li HC, Fan XJ, Chen YF, et al. Early prediction of intestinal mucosal barrier function impairment by elevated serum procalcitonin in rats with severe acute pancreatitis[J]. Pancreatology, 2016, 16(2): 211-217. DOI: 10.1016/j.pan.2015.12.177.

[38] Liang HY, Chen T, Wang T, et al. Time course of intestinal barrier function injury in a sodium taurocholate-induced severe acute pancreatitis in rat model[J]. J Dig Dis, 2014, 15(7): 386-393. DOI: 10.1111/1751-2980.12148.

[39] 解冰, 湛先保, 李兆申. 重癥急性胰腺炎合并胃腸動(dòng)力障礙的研究進(jìn)展[J]. 國際消化病雜志, 2009, 29(5): 322-324.DOI:10.3909/j.issn.1673-534x.2009.008.

[40] Koh YY, Jeon WK, Cho YK, et al. The effect of intestinal permeability and endotoxemia on the prognosis of acute pancreatitis[J]. Gut Liver, 2012, 6(4): 505-511. DOI: 10.5009/gnl.2012.6.4.505.

[41] Honzawa Y, Nakase H, Matsuura M, et al. Clinical significance of serum diamine oxidase activity in inflammatory bowel disease: Importance of evaluation of small intestinal permeability[J]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17(2): E23-E25. DOI: 10.1002/ibd.21588.

[42] Xu GF, Gao M, Tian ZQ, et al. Increased of serum high-mobility group box chromosomal protein 1 correlated with intestinal mucosal barrier injury in patients with severe acute pancreatitis[J]. World J Emerg Surg, 2014, 9: 61. DOI: 10.1186/1749-7922-9-61.

[43] Luan ZG, Zhang H, Ma XC, et al. Role of high-mobility group box 1 protein in the pathogenesis of intestinal barrier injury in rats with severe acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2010, 39(2): 216-223. DOI: 10.1097/MPA.0b013e3181bab5c5.

[44] Kojima M, Tanabe M, Shinoda M, et al. Role of high mobility group box chromosomal protein 1 in ischemia-reperfusion injury in the rat small intestine[J]. J Surg Res, 2012, 178(1): 466-471. DOI: 10.1016/j.jss.2012.01.044.

[45] 歐陽潭, 歐陽玉萍, 魏全金, 等. 中藥甘遂輔助治療對(duì)重癥急性胰腺炎腹內(nèi)高壓患者腸道通透性和預(yù)后的影響[J]. 中國中醫(yī)急癥, 2012, 21(10): 1659-1660.DOI:10.3969/j.issn.1004-745x.2012.10.059.

[46] Cohen DB, Magnotti LJ, Lu Q, et al. Pancreatic duct ligation reduces lung injury following trauma and hemorrhagic shock[J]. Ann Surg, 2004, 240(5): 885-891.

[47] Parks RW, Halliday MI, McCrory DC, et al. Host immune responses and intestinal permeability in patients with jaundice[J]. Br J Surg, 2003, 90(2): 239-245. DOI: 10.1002/bjs.4029.

[48] Akinosoglou K, Gogos C. Immune-modulating therapy in acute pancreatitis: fact or fiction[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(41): 15200-15215. DOI: 10.3748/wjg.v20.i41.15200.

[49] 張翼, 呂新生, 孫維佳, 等. 甘遂對(duì)重癥急性胰腺炎大鼠胰腺環(huán)氧合酶-2表達(dá)的影響[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志, 2007, 24(7): 823-825.DOI:10.3760/j.issn.1001-9030.2007.07.019.

[50] 張翼，呂新生，李小榮，等. 甘遂對(duì)重癥急性胰腺炎大鼠血清TNF-α、IL-6水平的影響[J]. 中國醫(yī)師雜志, 2007, 9(2): 164-166.DOI:10.3760/cma.j.issn.1008-1372.2007.02.008.

[51] 曹東升. 甘遂對(duì)重癥急性胰腺炎患者炎癥細(xì)胞因子影響的研[D]. 廣州中醫(yī)藥大學(xué), 2014.

[52] 趙祥. 甘遂對(duì)重癥急性胰腺炎炎癥“瀑布效應(yīng)”相關(guān)因子影響的研究[D]. 廣州中醫(yī)藥大學(xué), 2016.

[53] 劉靜, 彭蘭. NF-κB與重癥急性胰腺炎[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2012, 41(6): 605-608.

[54] 張翼, 呂新生, 孫維佳, 等. 甘遂對(duì)重癥急性胰腺炎大鼠核因子-κB活化的影響[J]. 中國普通外科雜志, 2006, 5(10): 761-765.DOI:10.3969/j.issn.1005-6947.2006.10.011.

[55] 陳曉珍, 張婷婷, 李國友, 等. 甘遂中激活NF-κB信號(hào)通路的化學(xué)成分[J]. 天然產(chǎn)物研究與開發(fā), 2013, 25(2): 151-155.

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.06.020

廣東省中醫(yī)藥強(qiáng)省建設(shè)專項(xiàng)資金(2014-539)；深圳市科技研發(fā)資金知識(shí)創(chuàng)新計(jì)劃(JCYJ20140408153331817)

518033 深圳，廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳附屬醫(yī)院消化科

李健，Email:lijian0092@163.com

2016-11-17)

屠振興)