非編碼RNAs作為心血管疾病新型標(biāo)志物的研究進(jìn)展

湯慧民（綜述） 楊水祥（審校）

非編碼RNAs作為心血管疾病新型標(biāo)志物的研究進(jìn)展

湯慧民（綜述） 楊水祥（審校）

作者單位：100038 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院心內(nèi)科

非編碼RNA； 小分子RNA； 長(zhǎng)鏈非編碼RNA； 標(biāo)志物； 心血管疾病

數(shù)以千計(jì)非編碼RNAs（ncRNA）的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)擴(kuò)展了我們對(duì)哺乳動(dòng)物基因組和轉(zhuǎn)錄組以及它們的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)的認(rèn)識(shí)。不斷積累的證據(jù)顯示，異常調(diào)節(jié)的ncRNAs貫穿眾多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展之中，提示ncRNAs參與心血管疾病的病理生理學(xué)進(jìn)程。此外，ncRNAs可被釋放到血液循環(huán)，在健康受試者和患者中濃度水平不同。雖然對(duì)這種循環(huán)ncRNAs的起源和功能了解有限，但這些分子越來越多地被認(rèn)為是容易獲得的生物標(biāo)志物，可用于心血管疾病的診斷、預(yù)后及危險(xiǎn)分層等。本文綜述最新發(fā)現(xiàn)的循環(huán)ncRNAs作為診斷心血管疾病潛在生物學(xué)標(biāo)志物方面的進(jìn)展。

1 非編碼RNAs

異常的基因表達(dá)不僅在心血管疾病中發(fā)生，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的調(diào)節(jié)異常主要與蛋白質(zhì)編碼基因相關(guān)。NcRNAs參與大多數(shù)轉(zhuǎn)錄本的形成[1]。此類RNA分子有折疊成復(fù)雜結(jié)構(gòu)并且與蛋白質(zhì)、DNA和其他RNAs相互作用的功能，非編碼轉(zhuǎn)錄物表現(xiàn)出多種功能使其能夠調(diào)節(jié)各種細(xì)胞進(jìn)程。NcRNAs尚需進(jìn)行深入的研究，包括基因組方向、功能、細(xì)胞定位或其他新標(biāo)準(zhǔn)分類等。常見的ncRNA定義基于其長(zhǎng)度閾值：①短于200個(gè)核苷酸的小轉(zhuǎn)錄物，其包括微小RNA（miRNA）和其他內(nèi)源性RNA；②長(zhǎng)鏈非編碼RNA范圍從200到數(shù)千核苷酸[2]。顯而易見，ncRNAs表達(dá)或功能性改變不僅導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)展，而且對(duì)心血管疾病的診斷和預(yù)后等具有巨大的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用潛力。

1.1 小分子RNA（microRNAs，miRNAs） 由Orenes-Pinero等[3]提供了一些對(duì)心肌組織電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)有影響、可作為心血管疾病診斷和治療的潛在標(biāo)記物的miRNAs。心肌重構(gòu)是心肌細(xì)胞為對(duì)抗外部應(yīng)力、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而發(fā)生的一種適應(yīng)性、調(diào)節(jié)性過程[4]，可能發(fā)生在離子通道、基因組、細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外水平。如果外部應(yīng)力持續(xù)存在，這個(gè)過程可以變得不可逆，如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和纖維化等也會(huì)發(fā)生。已描述過兩種主要的重構(gòu)形式：①結(jié)構(gòu)重構(gòu)，其改變心臟組織結(jié)構(gòu)；②電重構(gòu)，其改變細(xì)胞電學(xué)特性。

MiRNAs是內(nèi)源性保守的單鏈?。ㄩL(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸）非編碼RNAs，其功能是降解或抑制靶信使RNA（miRNA）的翻譯[5]。自1993年第一個(gè)miRNA被發(fā)現(xiàn)以來[6]，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)來自206個(gè)物種超過24 500個(gè)miRNAs位點(diǎn)，超過30 424個(gè)成熟miRNAs已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。其中，人類基因編碼超過2600個(gè)成熟miRNAs，調(diào)控人類超過60%的蛋白質(zhì)編碼基因。每個(gè)miRNA通過退火調(diào)節(jié)幾個(gè)不同目標(biāo)基因3′非編碼區(qū)互補(bǔ)序列（3′UTR）的靶蛋白質(zhì)編碼基因mRNA，導(dǎo)致mRNA裂解或抑制翻譯過程。

1.2 長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（long noncoding RNAs，lncRNAs） LncRNAs構(gòu)成絕大多數(shù)的非蛋白編碼轉(zhuǎn)錄組。目前為止至少有58 000個(gè)lncRNAs基因已經(jīng)被分類，但關(guān)于其結(jié)構(gòu)、功能和對(duì)細(xì)胞過程或疾病發(fā)展的影響，僅少數(shù)轉(zhuǎn)錄本已知。LncRNA是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸，具有mRNA樣結(jié)構(gòu)，但缺少特異完整開放讀碼框架的轉(zhuǎn)錄本。其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征是它們作為調(diào)節(jié)RNA分子的基礎(chǔ)。

NcRNA生物起源類似于信使RNA，包括其活性表觀遺傳染色質(zhì)標(biāo)記、轉(zhuǎn)錄及調(diào)節(jié)、加帽、聚腺苷酸化和剪接等。相對(duì)于細(xì)胞類型、組織發(fā)展階段或疾病狀態(tài)等，lncRNAs具有更為特異的表達(dá)譜，具有與蛋白編碼基因相關(guān)的合成基因組定位的轉(zhuǎn)錄物，并擁有較好的保守性。通常，根據(jù)lncRNAs與鄰近蛋白編碼區(qū)域的基因組定位，lncRNAs被分為5種亞型，分別為正義、反義、基因間、內(nèi)含子及雙向鏈。由包含多個(gè)外顯子的蛋白編碼基因的正義鏈轉(zhuǎn)錄而成的lncRNAs被稱為正義lncRNAs。它們可以重疊或者覆蓋蛋白編碼基因。而與之相對(duì)的，由反義蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄而來的稱作反義lncRNAs?；蜷glncRNAs由基因間DNA節(jié)段轉(zhuǎn)錄形成。過去，基因間lncRNAs被稱為“垃圾基因”[7]，而最近的研究表明，基因間lncRNAs可通過調(diào)節(jié)位于同一染色體上鄰近基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子來控制基因的表達(dá)水平[8]。內(nèi)含子lncRNAs轉(zhuǎn)錄于蛋白編碼基因的內(nèi)含子區(qū)域。通常認(rèn)為內(nèi)含子lncRNAs通過多種轉(zhuǎn)錄機(jī)制調(diào)節(jié)基因的表達(dá)?；蜷glncRNAs和內(nèi)含子lncRNAs均具有polyA尾巴，影響人類正常生命活動(dòng)及疾病狀態(tài)下的諸多環(huán)節(jié)[9]。雙向lncRNAs位于其鄰近蛋白編碼基因的反義鏈上，兩者轉(zhuǎn)錄方向相反，且轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)相距＜1000 bp，雙向lncRNAs與其相對(duì)的蛋白編碼基因大多有相似的功能[10]。

2 非編碼RNAs與心血管疾病

2.1 心律失常 心房顫動(dòng)和心動(dòng)過速等心律失常與患者的高死亡率相關(guān)。遺傳基因決定個(gè)體的易感性，這些疾病的發(fā)生發(fā)展涉及神經(jīng)激素和Ca2+處理的失調(diào)，以及結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)。所以用于診斷和預(yù)后評(píng)估的新型特異性生物標(biāo)志物對(duì)于治療這類疾病和預(yù)防心源性猝死具有很大的意義。Sun等[11]在具有反復(fù)持續(xù)性心動(dòng)過速癥狀的兒科患者的血漿中尋找心臟特異性miRNA。MiR-133a在室性心動(dòng)過速的患者血液循環(huán)中增加，而miR-1在室上性心動(dòng)過速患者中則減少，表明這些miRNA可作為區(qū)分這兩組患者的敏感生物標(biāo)記物。最近的一項(xiàng)研究分析血漿miRNAs水平的變化，并提出miR-1在細(xì)胞內(nèi)與Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，其在心房顫動(dòng)患者的血液循環(huán)中顯著減少[12]。除了心臟特異性miRNA，miR-150似乎是房顫患者的另一個(gè)生物標(biāo)記物。陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的血液中這種miRNA減少。兩項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)：在收縮性心力衰竭和心房顫動(dòng)患者的血清和血小板中檢測(cè)到較低濃度的miR-150。有趣的是，miR-150在血漿和血小板中的濃度彼此相關(guān)，可能與血小板的活性有關(guān)。此外，陣發(fā)性房顫患者血漿中miR-150和miR-21減少，但在射頻消融術(shù)后增加[13,14]。MiR-21而非miR-150在這些患者的心房組織中被抑制。相比之下，慢性房顫患者心房組織中miR-21的含量增加[15]。在385個(gè)循環(huán)miRNAs被分析的房顫患者全血中鑒定分析miR-328，認(rèn)為其是公認(rèn)的電重構(gòu)啟動(dòng)子，并在慢性房顫患者中升高[16]。而miR-29b在充血性心衰或房顫患者的循環(huán)血液中，特別是在慢性房顫患者的心房組織中均減少[17]。

總而言之，基于miRNAs的心律失常生物標(biāo)志物越來越受到關(guān)注，未來還需要進(jìn)一步的研究將這些發(fā)現(xiàn)與心律失常的機(jī)制聯(lián)系起來。相比之下，目前為止僅有少數(shù)研究評(píng)估了血漿lncRNA的概況。國(guó)內(nèi)Xu等[18]采集20例心房顫動(dòng)患者血液樣本應(yīng)用人類lncRNAs陣列分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)房顫患者177個(gè)lncRNAs和153個(gè)miRNAs差異性表達(dá)，且lcn－RNAs NONHSAT040387上調(diào)和NONHSAT098586下調(diào)最為顯著，最后發(fā)現(xiàn)氧轉(zhuǎn)運(yùn)體活性和蛋白質(zhì)異源二聚體活性可能參與房顫的發(fā)病機(jī)制，而這兩個(gè)lncRNAs表達(dá)與功能的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。這些研究雖然揭示lncRNAs在心房顫動(dòng)患者的血液中具有表達(dá)差異，但它們作為診斷和預(yù)后評(píng)估的新型標(biāo)志物的潛力仍然未知。

2.2 冠狀動(dòng)脈疾病 冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）絕大多數(shù)是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成引起的，并且伴隨著動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu)重構(gòu)、內(nèi)皮細(xì)胞的活化和炎性細(xì)胞的激活等，最終導(dǎo)致心肌缺血。內(nèi)皮細(xì)胞的活化對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化起關(guān)鍵作用，且伴隨著循環(huán)炎性指標(biāo)的升高，從而可提供用于早期診斷的新型生物標(biāo)記物或鑒別不穩(wěn)定斑塊，可對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與動(dòng)脈粥樣化形成的細(xì)胞組分相關(guān)的miRNAs失調(diào)。然而，有關(guān)冠狀動(dòng)脈疾病患者循環(huán) miRNAs的數(shù)據(jù)不一致，CAD患者內(nèi)皮細(xì)胞（miR-17、miR-92a和 miR-126）、炎癥細(xì)胞（miR-155）和平滑肌細(xì)胞（miR-145）相關(guān)的 mi-RNAs是減少的，而心臟和肌肉的miRNAs（miR-133a、miR-208a和miR-499）的血漿水平卻是增加的。研究者認(rèn)為，miRNAs可以通過參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成而從血流中清除，并且miRNAs的升高可能反映心肌損傷。相反，循環(huán)miRNAs的類型，包括miR-126和 miR-17/92a，以及 miR-451、miR-106b/25 和miR-21/590-5p等在高危CAD患者中表達(dá)增加[19]。根 據(jù) 這 些 發(fā) 現(xiàn) ，miR-1、miR-133a/b、miR-122、miR-126和miR-199a在穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛患者中的表達(dá)增加[20]。MiR-92a及miR-486與高密度脂蛋白組分被認(rèn)為是識(shí)別冠狀動(dòng)脈易損斑塊的潛在循環(huán)生物標(biāo)志物[21]。由于不一致，大多數(shù)miRNAs在大型隊(duì)列中沒有得到驗(yàn)證。因此人們認(rèn)為，高脂血癥患者CAD嚴(yán)重程度與脂代謝相關(guān)的miR-122和miR-370血漿水平升高相關(guān)聯(lián)[22]。Liu等[23]用miRNAs的改變?cè)u(píng)估有冠脈阻塞和胸痛癥狀患者的風(fēng)險(xiǎn)，miR-134、miR-2861和miR-3135b與冠狀動(dòng)脈鈣化程度相關(guān)，并且在冠脈阻塞的患者中發(fā)生改變。Jansen等[24]的一項(xiàng)預(yù)后分析顯示，血漿來源的細(xì)胞微泡升高水平與miR-126有關(guān)，而miR-199a則與不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)。其他關(guān)于miRNA-197和miRNA-223或miR-132、miR-140-3p和miR-210等可作為心血管死亡的預(yù)測(cè)因子[25]。

總之，血漿miRNA具有提高CAD診斷和預(yù)后評(píng)估的潛力。最近，lncRNA作為額外的生物標(biāo)志物獲得了關(guān)注?；陉嚵蟹治龅腃AD患者血漿中篩選到一種稱為CoroMarker的轉(zhuǎn)錄物，認(rèn)為可作為該病的穩(wěn)定、敏感和特異性指標(biāo)[26]。同時(shí)該lncRNA在細(xì)胞外囊泡和外周血單核細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[27]。一項(xiàng)來自基因芯片的結(jié)果證實(shí)了lncRNAs與心肌梗死的關(guān)系，在心肌梗死鼠中，20個(gè)lncRNAs表達(dá)上調(diào)，10個(gè)lncRNAs表達(dá)下調(diào)。在這30個(gè)差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本中，心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本MIRTl、MIRT2表達(dá)分別上調(diào)5倍和13倍[28]。另外一個(gè)lncRNA MIAT亦發(fā)現(xiàn)與心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。LncRNA MIAT參與了病理性血管的新生，現(xiàn)已成為預(yù)測(cè)心梗發(fā)生的標(biāo)志物之一[29]。

2.3 心肌病 肥厚性心肌?。℉CM）是最常見的遺傳性心臟病，主要由損傷收縮性結(jié)構(gòu)的基因表達(dá)突變引起，病理生理學(xué)特征是心肌重構(gòu)。隨著時(shí)間的推移，其臨床表現(xiàn)從無癥狀到心律失常、心力衰竭和心源性猝死[30]，這種異質(zhì)性使該病的預(yù)后不確定。因此，幾項(xiàng)研究評(píng)估了miRNA作為心臟重構(gòu)生物標(biāo)記物的血漿譜以區(qū)別心肌病的亞型。MiR-29a在患有肥厚型梗阻性心肌病的患者血液中增加，但是在非梗阻型患者中并未增加。而miR-29c的升高特異性地提示主動(dòng)脈瓣狹窄[31]。另一項(xiàng)研究認(rèn)為miR-29a是HCM患者心肌重構(gòu)的潛在監(jiān)測(cè)指標(biāo)。這種miRNA與左心室肥厚和纖維化的臨床參數(shù)相關(guān)。另一項(xiàng)研究集中在miRNAs作為HCM患者彌漫性心肌纖維化的生物標(biāo)志物，與單個(gè)miRNA或其他導(dǎo)致纖維化的循環(huán)標(biāo)記物相比，8個(gè)miRNAs（miR-10b、miR-15a、miR-18a、miR-21、miR-29a、miR-30d、miR-193和miR-296）的組合可以明顯提高預(yù)測(cè)價(jià)值[32]。除了HCM，循環(huán)miRNAs還可用于評(píng)估監(jiān)測(cè)擴(kuò)張性心肌?。―CM）。DCM患者血液循環(huán)中監(jiān)測(cè)到高濃度水平的miR-423-5p[33]。有研究證明，在死亡或需要心臟移植的兒童DCM患者與心功能恢復(fù)患者之間差異表達(dá)的4種miRNAs（miR-155、miR-636、miR-639 和 miR-646），對(duì)該DCM群體的危險(xiǎn)分層至關(guān)重要。另一種被越來越多認(rèn)識(shí)到的心肌病形式是應(yīng)激性（Takotsubo）心肌病，一種應(yīng)激誘發(fā)的類似急性心肌梗死（AMI）癥狀的綜合征。心臟特異性miR-1和miR-133a釋放入血液循環(huán)與心肌損傷有關(guān)。在Takotsubo心肌病也觀察到這些miRNAs水平升高[34]，但重要的是，當(dāng)把與兩種應(yīng)激和抑制相關(guān)的miRNAs、miR-16和miR-26a結(jié)合起來時(shí)，可以把Takotsubo心肌病患者從AMI患者中區(qū)別開來[35]。

這些數(shù)據(jù)表明，miRNAs對(duì)心肌病是有價(jià)值的診斷標(biāo)記物，并可區(qū)分不同亞型和其他心血管疾病。最近，lncRNAs被認(rèn)為是心肌病診斷中另外的標(biāo)記物[36]。最近的一項(xiàng)研究測(cè)定了循環(huán)線粒體lncRNAs是否可作為HCM患者心臟重構(gòu)的生物標(biāo)志物，結(jié)果顯示，與肥厚型非梗阻性心肌病和健康受試者相比，肥厚型梗阻性心肌病患者有2個(gè)轉(zhuǎn)錄本升高，分別為uc004cov.4和uc022bqu.1。這些標(biāo)志物擁有較高的敏感度，可用來識(shí)別這個(gè)特定的患者群體，即使患者研究的數(shù)量相對(duì)較少[37]。

2.4 心力衰竭 心力衰竭發(fā)生在心臟病理性重構(gòu)之后，最終損害心臟維持機(jī)體血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的能力。心力衰竭是心血管疾病和心肌損傷的最終表現(xiàn)，少見病因包括心肌病、瓣膜性心臟病、持續(xù)心律失常、心肌炎、感染和心臟毒性藥物的應(yīng)用等。一些研究證據(jù)表明，ncRNAs參與心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。Viereck等[38]通過小鼠心衰模型，利用軟件分析篩選出1個(gè)顯著上調(diào)的lncRNA ENSMUST 00000130556（也稱為Chast），且在主動(dòng)脈瓣狹窄心肌肥厚患者的心肌細(xì)胞檢測(cè)到其顯著上調(diào)。進(jìn)一步研究Chast的調(diào)控機(jī)制發(fā)現(xiàn)，其可負(fù)性調(diào)控血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源區(qū)包含蛋白質(zhì)家族亞型1抑制心肌細(xì)胞自噬而促進(jìn)心肌肥厚。因此，循環(huán)ncRNAs已越來越多地作為診斷心力衰竭的潛在生物標(biāo)志物。

3 展望

心血管疾病在全世界發(fā)病率與病死率逐年攀升，然而人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究仍存在很多不足。NcRNAs的生物學(xué)功能是一個(gè)相對(duì)較新的研究領(lǐng)域。近些年來，人們認(rèn)識(shí)到ncRNAs影響哺乳類動(dòng)物眾多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，包括心肌肥大、心力衰竭、心律失常和心臟損傷等。每個(gè)ncRNA可以調(diào)節(jié)幾個(gè)mRNAs，從而影響復(fù)雜的生物學(xué)過程。它們?cè)谛难芗膊〉陌l(fā)生發(fā)展中越來越受到重視，并為心血管疾病診斷和治療提供新思路，同時(shí)在細(xì)胞水平為疾病生理和病理過程提供理論基礎(chǔ)。NcRNAs是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，在理論上，闡述特定的ncRNA如何作用于特定的靶點(diǎn)（例如器官、組織或細(xì)胞類型）仍是主要的挑戰(zhàn)。隨著大量研究的逐步深入，有望闡明其在心血管系統(tǒng)的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，為疾病診療提供新方法。

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Research progress of non-coding RNAs as novel biomarkers for cardiovascular diseases

Non-coding RNAs； MicroRNAs； Long non-coding RNAs； Biomarkers； Cardiovascular diseases

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.09.002

R54

A

1672-5301（2017）09-0774-05

2017-03-30）