T淋巴細(xì)胞在腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制中的作用

王威，李方達(dá)，聶皓，鄭月宏

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730)

腹主動(dòng)脈瘤(abdominal aortic aneurysms, AAAs)動(dòng)脈壁中層和外膜涉及一系列炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，主要有巨噬細(xì)胞(macrophage, m?)和淋巴細(xì)胞，同時(shí)伴有少量肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[1]。促炎癥轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)增強(qiáng)和激活使AAAs顯著異于動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈瘤。在研究AAAs組織及外周血T淋巴細(xì)胞、殺傷(killer, K)細(xì)胞、自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞的分布時(shí)，發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞為主要族群[2]。T、B淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)提示在AAAs的形成和發(fā)展過(guò)程中，存在抗體介導(dǎo)的體液免疫和(或)自身免疫。

1 T淋巴細(xì)胞的激活

AAAs組織中，T、B淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出獨(dú)特的黏附分子譜，從而使其擁有“自導(dǎo)引性質(zhì)”(homing properties)，顯著不同于外周血淋巴細(xì)胞的特點(diǎn)。表達(dá)在動(dòng)脈壁基質(zhì)細(xì)胞上的CXCL12細(xì)胞因子受體對(duì)AAAs浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞受體CXCR4有趨化作用，提示CXCL12可能與T淋巴細(xì)胞募集有關(guān)[3]。

AAAs中T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)兩種T淋巴細(xì)胞激活標(biāo)志物CD69和部分DR，B淋巴細(xì)胞表達(dá)激活標(biāo)志物CD65和CD82，提示AAAs中淋巴細(xì)胞的激活是由內(nèi)源性和(或)外源性抗原引起。AAAs組織中包含單克隆增殖的T淋巴細(xì)胞，支持了AAAs是特殊的抗原驅(qū)動(dòng)的、T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病這一理論[4]。

2 T淋巴細(xì)胞的分類

成熟T淋巴細(xì)胞是高度不均一的細(xì)胞群體，有多種多樣的分類系統(tǒng)。根據(jù)其表面標(biāo)志物和功能特點(diǎn)，可分為不同亞群。根據(jù)T細(xì)胞表面CD4和CD8分子表達(dá)，可分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞按功能可進(jìn)一步分為輔助性T細(xì)胞(Th)或效應(yīng)T細(xì)胞(Teff)，包括Th1、Th2和Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群(即調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Tregs)。CD4+T細(xì)胞是被最廣泛研究的T細(xì)胞類型，大量研究結(jié)果揭示了其與AAAs密切相關(guān)。

3 T淋巴細(xì)胞的功能

T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一系列細(xì)胞因子可對(duì)炎癥過(guò)程、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)和其他降解基質(zhì)的蛋白酶產(chǎn)生顯著影響[5]，其所介導(dǎo)的過(guò)程主要發(fā)生在AAAs的啟動(dòng)和早期，研究最多的是Th1產(chǎn)生的IFN-γ和Th2產(chǎn)生的IL-4，它們有誘導(dǎo)中層平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)凋亡、調(diào)節(jié)m?表達(dá)MMPs等功能，進(jìn)而破壞動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)。

3.1 Th1

動(dòng)物模型和人體研究均表明AAAs中存在Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及相關(guān)細(xì)胞因子[6]。人類AAAs中，相較于產(chǎn)生IL-4的Th2細(xì)胞，表達(dá)高水平IFN-γ的Th1細(xì)胞可能占主導(dǎo)作用，IFN-γ mRNA(而非IL-4)和動(dòng)脈壁免疫反應(yīng)的Th1極化轉(zhuǎn)錄因子T-bet亦高度表達(dá)[7]。在IFN-γ-/-小鼠中，IFN-γ的減少可阻止動(dòng)脈瘤的形成及MMPs的表達(dá)，而對(duì)IFN-γ-/-小鼠注射IFN-γ或其等效物后可重建AAAs。體外研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ可誘導(dǎo)m?產(chǎn)生MMP-9、VSMCs產(chǎn)生MMP-2，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)的降解[8]。Yan等[9]發(fā)現(xiàn)，激活的樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)可通過(guò)釋放Ⅰ型IFNs刺激T淋巴細(xì)胞釋放IFN-γ，進(jìn)而促進(jìn)AAAs中的炎癥反應(yīng)，因此，DCs 可能對(duì)T淋巴細(xì)胞功能的維持具有重要的作用。

Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在人類AAAs中亦起重要作用，其產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-10和AS組織相比，水平顯著增高。而AAAs組織僅包含低水平的Th1特征性細(xì)胞因子IL-2和IL-15，且無(wú)IFN-γ受體，而這些細(xì)胞因子在閉塞性損害疾病中高度表達(dá)，該疾病亦包含IFN-γ誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL-12和IL-18的成熟形式。因此，Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能促使動(dòng)脈粥樣硬化樣損害朝向AAAs發(fā)展[10]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，T、B淋巴細(xì)胞減少可增加Ang Ⅱ誘導(dǎo)的雄鼠動(dòng)脈瘤的發(fā)生，但對(duì)Apo E-/-小鼠AAAs的形成并無(wú)影響[11]。

3.2 Th2

有研究指出，Th2在人類AAAs中是占主導(dǎo)作用的免疫因子，并表達(dá)Th2相關(guān)的一系列細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-10等[10]。

在Ang Ⅱ誘導(dǎo)小鼠AAAs中，Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL-5和IL-10表達(dá)增高，IL-5可上調(diào)小鼠VSMCs表達(dá)MMP-2和MMP-9，抑制IL-5的表達(dá)后可阻止AAAs形成[12]。一項(xiàng)引起廣泛關(guān)注的研究中，分別將鼠類動(dòng)脈異體移植入野生型(wild type, WT)和IFN-γ受體缺乏型(glucocorticoid receptor knock-out, GRKO) 體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，WT動(dòng)脈只有內(nèi)膜增生樣改變，而GRKO形成了嚴(yán)重的AAAs，并伴隨MMP-9和MMP-12顯著升高。當(dāng)對(duì)GRKO運(yùn)用抗IL-4抗體特異性阻斷Th2產(chǎn)生的IL-4、或使GRKO先天缺乏IL-4后，均沒(méi)有形成AAAs，并表現(xiàn)出減弱彈性蛋白和膠原蛋白降解活性的作用。在AAAs形成過(guò)程中，移植動(dòng)脈中主要浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞為m?，并且發(fā)現(xiàn)IL-4可增加，而IFN-γ可減少m? 中MMP-12 mRNA表達(dá)。該發(fā)現(xiàn)證實(shí)了IL-4是AAAs形成的重要刺激物，并提示IFN-γ可減弱彈性蛋白和膠原蛋白降解活性，而對(duì)AAAs的形成起保護(hù)作用。這些結(jié)果對(duì)動(dòng)脈瘤疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的研究視角，并提示IL-4阻滯劑或IFN-γ激活劑可能抑制動(dòng)脈瘤的形成或擴(kuò)張[13]。

然而，亦有研究發(fā)現(xiàn)，人類AAAs中Th2表達(dá)的相關(guān)細(xì)胞因子IL-4和IL-10可抑制m?中的MMP-9的表達(dá)，IL-4亦可抑制人類肺泡m?產(chǎn)生MMP-1和MMP-9，并能刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，這提示Th2免疫反應(yīng)可能對(duì)AAAs的形成和進(jìn)展起保護(hù)作用[14]。

人們對(duì)AAAs中Th1和Th2免疫反應(yīng)起的作用也表現(xiàn)出不同的認(rèn)識(shí)，這可能提示Th1和Th2之間的平衡態(tài)在AAAs發(fā)病機(jī)制中起重要作用。迥異的結(jié)果可能與誘導(dǎo)方式、動(dòng)物模型、測(cè)量方式或獲取的人類AAAs樣本所處病理狀態(tài)的差異等原因有關(guān)。

3.3 Th17

Th17是輔助性T細(xì)胞亞群的一種，可分泌細(xì)胞因子IL-17。IL-17有6種已知的形式，分別為IL-17A至IL-17F[15]。IL-17對(duì)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡有顯著影響[16]。在人類AAAs中有IL-17的高表達(dá)[17,18]。

維甲酸孤兒受體γt(RORγt)是調(diào)控Th17浸潤(rùn)和擴(kuò)增的主要轉(zhuǎn)錄因子，地高辛和其他類似物可選擇性阻斷RORγt活性，進(jìn)而抑制Th17浸潤(rùn)和IL-17A生成[19-21]。在人類AAAs中，IL-17A和RORγt的表達(dá)顯著升高，而地高辛在Ang Ⅱ/Apo E-/-小鼠模型上可減少AAAs的發(fā)生率及局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并可抑制炎癥介質(zhì)和MMPs表達(dá)，因此間接證明IL-17A相關(guān)的炎癥反應(yīng)在AAAs發(fā)病機(jī)制中可能起推動(dòng)作用[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，人類AAAs中高表達(dá)IL-17和IL-23。相比較WT，彈性蛋白酶注射誘導(dǎo)的IL-17-/-和IL-23-/-小鼠Th17浸潤(rùn)、細(xì)胞因子和動(dòng)脈直徑均顯著減少，Th17可憑借IL-17在AAAs發(fā)病機(jī)制中起重要作用，而胎盤(pán)間葉干細(xì)胞治療可抑制淋巴細(xì)胞的活性，減少I(mǎi)L-17產(chǎn)生和AAAs的形成[18]。

然而，Madhur等[22]發(fā)現(xiàn)，對(duì)比Apo E-/-和IL-17/Apo E-/-小鼠，AAAs形成情況并無(wú)顯著差異。T淋巴細(xì)胞中細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressors of cytokine signaling, SOCS3)信號(hào)的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致STATS信號(hào)缺陷和受損的IL-17產(chǎn)生，促進(jìn)AAAs的產(chǎn)生和加重，提示IL-17可能對(duì)AAAs的形成起保護(hù)作用[23]。

3.4 Tregs

Tregs控制的免疫缺陷是許多病理性免疫反應(yīng)的根源。多數(shù)研究均肯定了Tregs在AAAs的發(fā)病過(guò)程中起保護(hù)作用[24-26]。在C57B1/6和CD80-/-CD86-/-小鼠中，Tregs減少可促進(jìn)AAAs的形成和進(jìn)展，缺乏Tregs的CD28-/-小鼠與IL-10減弱的抗炎反應(yīng)和Th1免疫細(xì)胞激活有關(guān)，IL-10-/-小鼠亦表現(xiàn)出AngⅡ誘導(dǎo)的AAAs形成和破裂傾向，而對(duì)CD28-/-小鼠補(bǔ)充Tregs則限制了AAAs的發(fā)展，提示Tregs在AAAs的發(fā)病機(jī)制中起保護(hù)作用[24]。具有免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的CD4+/CD31+T細(xì)胞有調(diào)節(jié)m?中MMP-9和CD8+T細(xì)胞活性及效應(yīng)的作用，其在AAAs患者外周血和組織中顯著減少，提示CD4+/CD31+T細(xì)胞可能與AAAs免疫調(diào)節(jié)有關(guān)[25]。AAAs患者外周CD4+CD25+FOXP3+T細(xì)胞及FOXP3(一種轉(zhuǎn)錄因子，Tregs的標(biāo)志物)的表達(dá)是減少的，這可能導(dǎo)致CD4+CD25+Tregs整體免疫調(diào)節(jié)功能的異常。當(dāng)增加AAAs組織中內(nèi)源性FOXP3+Tregs的數(shù)量，可使動(dòng)脈壁m?浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)減弱，對(duì)AAAs的形成起保護(hù)作用[26,27]。當(dāng)對(duì)Tregs功能受損的Apo E-/-小鼠給予Tregs治療時(shí)，可顯著減少m?、CD4+T細(xì)胞、促炎癥細(xì)胞因子、MMP-2和MMP-9的水平并抑制VSMCs凋亡和氧化應(yīng)激，增加抗炎IL-10和TGF-β的表達(dá)，Tregs治療使Apo E-/-小鼠呈劑量依賴性地避免AAAs的形成[28]。

慢性炎癥、VSMCs凋亡、MMPs表達(dá)失衡和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞性重塑被認(rèn)為在AAAs發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，AAAs有很多自身免疫性疾病的特征，免疫系統(tǒng)在AAAs發(fā)病機(jī)制中的作用已引起了人們的充分重視。AAAs疾病中，Tregs在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的作用，為人們對(duì)AAAs疾病的理解提供了一個(gè)獨(dú)特的研究方向。

3.5 CD8+T

對(duì)于CD8+T細(xì)胞在AAAs發(fā)病機(jī)制中的作用的研究較少且不夠明確。IFN-γ生成的調(diào)控呈CD43依賴性，CD43可介導(dǎo)CD8+T細(xì)胞(而不是CD4+T細(xì)胞)產(chǎn)生IFN-γ，IFN-γ可通過(guò)增加VSMCs凋亡和MMPs活性增強(qiáng)而促進(jìn)動(dòng)脈瘤發(fā)生。CD43-/-小鼠可對(duì)AAAs的形成產(chǎn)生耐受，而CD8+T 細(xì)胞的重建或IFN-γ的重組可促進(jìn)動(dòng)脈瘤的發(fā)生，IFN-γ拮抗劑則在WT中止了AAAs。這些結(jié)果提示，IFN-γ拮抗劑或選擇性阻斷CD43+CD8+T細(xì)胞活性，值得在免疫學(xué)治療方面進(jìn)一步研究[29]。相比較外周血，人類AAAs組織中存在較低比率的CD8+CD28+T細(xì)胞，缺乏CD28表達(dá)的CD8+T細(xì)胞是動(dòng)脈壁中的一種抑制細(xì)胞，鑒于CD8+/CD28+T細(xì)胞的調(diào)節(jié)性性質(zhì)，它們?cè)贏AAs組織中的減少提示了其在調(diào)節(jié)動(dòng)脈免疫反應(yīng)的潛在意義[30]。

4 結(jié)語(yǔ)

目前為止，已有的研究信息仍舊不能明確T淋巴細(xì)胞在AAAs發(fā)病機(jī)制中的具體作用。究竟是起著簡(jiǎn)單的病因?qū)W作用？還是發(fā)揮著長(zhǎng)期炎癥或動(dòng)脈壁結(jié)締組織降解的作用？我們發(fā)現(xiàn)有許多具有爭(zhēng)議性的研究成果，如相同細(xì)胞或細(xì)胞因子起著雙重甚至截然相反的結(jié)果，這反映了患病動(dòng)脈壁中炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性，可能是各炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)物相互影響的結(jié)果，抑或研究者所使用的動(dòng)物模型、疾病所處病理狀態(tài)和測(cè)量方式等差異所致。對(duì)T淋巴細(xì)胞免疫與AAAs的關(guān)系的更好的理解和研究可望探索出新的促進(jìn)或抑制AAAs發(fā)生和進(jìn)展的機(jī)制。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Duftner C, Seiler R, Klein-Weigel P,etal. High prevalence of circulating CD4+CD28-T-cells in patients with small abdominal aortic aneurysms[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25(7): 1347-1352. DOI: 10.1161/01.ATV.0000167520.41436.c0.

[2] Ocana E, Bohorquez JC, Perez-Requena J,etal. Characterisation of T and B lymphocytes infiltrating abdominal aortic aneu-rysms[J]. Atherosclerosis, 2003, 170(1): 39-48. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0021-9150(03)00282-X.

[3] Ocana E, Perez-Requena J, Bohorquez JC,etal. Chemokine receptor expression on infiltrating lymphocytes from abdominal aortic aneurysms: role of CXCR4-CXCL12 in lymphoid recruit-ment[J]. Atherosclerosis, 2008, 200(2): 264-270. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2007.12.043.

[4] Lu S, White JV, Lin WL,etal. Aneurysmal lesions of patients with abdominal aortic aneurysm contain clonally expanded T cells[J]. J Immunol, 2014, 192(10): 4897-4912. DOI: 10.4049/jimmunol.1301009.

[5] Dale MA, Ruhlman MK, Baxter BT. Inflammatory cell phenotypes in AAAs: their role and potential as targets for therapy[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2015, 35(8): 1746-1755. DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.305269.

[6] Chan WL, Pejnovic N, Hamilton H,etal. Atherosclerotic abdo-minal aortic aneurysm and the interaction between autologous human plaque-derived vascular smooth muscle cells, type 1 NKT, and helper T cells[J]. Circ Res, 2005, 96(6): 675-683. DOI: 10.1161/01.RES.0000160543.84254.f1.

[7] Galle C, Schandene L, Stordeur P,etal. Predominance of type 1 CD4+T cells in human abdominal aortic aneurysm[J]. Clin Exp Immunol, 2005, 142(3): 519-527. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2005.02938.x.

[8] Xiong W, Zhao Y, Prall A,etal. Key roles of CD4+T cells and IFN-gamma in the development of abdominal aortic aneurysms in a murine model[J]. J Immunol, 2004, 172(4): 2607-2612. DOI: 10.4049/jimmunol.172.4.2607.

[9] Yan H, Zhou HF, Akk A,etal. Neutrophil proteases promote experimental abdominal aortic aneurysmviaextracellular Trap release and plasmacytoid dendritic cell activation[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2016, 36(8): 1660-1669. DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.307786.

[10] Schonbeck U, Sukhova GK, Gerdes N,etal. T(H)2 predominant immune responses prevail in human abdominal aortic aneurysm[J]. Am J Pathol, 2002, 161(2): 499-506. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)64206-X.

[11] Uchida HA, Kristo F, Rateri DL,etal. Total lymphocyte deficiency attenuates AngⅡ-induced atherosclerosis in males but not abdominal aortic aneurysms in apoE deficient mice[J]. Atherosclerosis, 2010, 211(2): 399-403. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.02.034.

[12] Xu J, Ehrman B, Graham LM,etal. Interleukin-5 is a potential mediator of angiotensin Ⅱ-induced aneurysm formation in apolipoprotein E knockout mice[J]. J Surg Res, 2012, 178(1): 512-518. DOI: 10.1016/j.jss.2011.12.016.

[13] Shimizu K, Shichiri M, Libby P,etal. Th2-predominant inflammation and blockade of IFN-gamma signaling induce aneurysms in allografted aortas[J]. J Clin Invest, 2004, 114(2): 300-308. DOI: 10.1172/JCI19855.

[14] Davis VA, Persidskaia RN, Baca-Regen LM,etal. Cytokine pattern in aneurysmal and occlusive disease of the aorta[J]. J Surg Res, 2001, 101(2): 152-156. DOI: 10.1006/jsre.2001.6281.

[15] Tesmer LA, Lundy SK, Sarkar S,etal. Th17 cells in human disease[J]. Immunol Rev, 2008, 223: 87-113. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00628.x.

[16] Cua DJ, Tato CM. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system[J]. Nat Rev Immunol, 2010, 10(7): 479-489. DOI: 10.1038/nri2800.

[17] Wei Z, Wang Y, Zhang K,etal. Inhibiting the Th17/IL-17A-related inflammatory responses with digoxin confers protection against experimental abdominal aortic aneurysm[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014, 34(11): 2429-2438. DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.304435.

[18] Sharma AK, Lu G, Jester A,etal. Experimental abdominal aortic aneurysm formation is mediated by IL-17 and attenuated by mesenchymal stem cell treatment[J]. Circulation, 2012, 126(11 Suppl 1): S38-S45. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.083451.

[19] Fujita-Sato S, Ito S, Isobe T,etal. Structural basis of digoxin that antagonizes RORγt receptor activity and suppresses Th17 cell differentiation and interleukin (IL)-17 production[J]. J Biol Chem, 2011, 286(36): 31409-31417. DOI: 10.1074/jbc.M111.254003.

[20] Huh JR, Leung MW, Huang P,etal. Digoxin and its derivatives suppress TH17 cell differentiation by antagonizing RORγt activity[J]. Nature, 2011, 472(7344): 486-490. DOI: 10.1038/nature09978.

[21] Wu J, Zhou C, Chen W,etal. Digoxin attenuates acute cardiac allograft rejection by antagonizing RORgammat activity[J]. Transplantation, 2013, 95(3): 434-441. DOI: 10.1097/TP.0b013e31827a48f5.

[22] Madhur MS, Funt SA, Li L,etal. Role of interleukin 17 in inflammation, atherosclerosis, and vascular function in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011, 31(7): 1565-1572. DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.227629.

[23] Romain M, Taleb S, Dalloz M,etal. Overexpression of SOCS3 in T lymphocytes leads to impaired interleukin-17 production and severe aortic aneurysm formation in mice — brief report[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013, 33(3): 581-584. DOI: 10.1161/ATVBAHA.112.300516.

[24] Ait-Oufella H, Wang Y, Herbin O,etal. Natural regulatory T cells limit angiotensin Ⅱ-induced aneurysm formation and rupture in mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013, 33(10): 2374-2379. DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.301280.

[25] Caligiuri G, Rossignol P, Julia P,etal. Reduced immunoregulatory CD31+T cells in patients with atherosclerotic abdominal aortic aneurysm[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(3): 618-623. DOI: 10.1161/01.ATV.0000200380.73876.d9.

[26] Yin M, Zhang J, Wang Y,etal. Deficient CD4+CD25+T regulatory cell function in patients with abdominal aortic aneu-rysms[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010, 30(9): 1825-1831. DOI: 10.1161/ATVBAHA.109.200303.

[27] Yodoi K, Yamashita T, Sasaki N,etal. Foxp3+regulatory T cells play a protective role in angiotensin Ⅱ-induced aortic aneurysm formation in mice[J]. Hypertension, 2015, 65(4): 889-895.

[28] Meng X, Yang J, Zhang K,etal. Regulatory T cells prevent angiotensin Ⅱ-induced abdominal aortic aneurysm in apolipoprotein E knockout mice[J]. Hypertension, 2014, 64(4): 875-882.

[29] Zhou HF, Yan H, Cannon JL,etal. CD43-mediated IFN-gamma production by CD8+T cells promotes abdominal aortic aneurysm in mice[J]. J Immunol, 2013, 190(10): 5078-5085.

[30] Galle C, Schandene L, Dereume JP,etal. CD8+T-cell subpo-pulations in human abdominal aortic aneurysm lesion[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(2): e19; author reply e19-20. DOI: 10.1161/01.ATV.0000199249.15199.80.