妊娠相關(guān)卒中的診療研究進(jìn)展

徐玉振，趙玉武

妊娠相關(guān)卒中是妊娠的嚴(yán)重并發(fā)癥，主要發(fā)生在妊娠期及產(chǎn)后6周內(nèi)，尤其是產(chǎn)前2 d及產(chǎn)后1 d，主要包括缺血性卒中和出血性卒中兩大類，也包含特殊類型卒中如靜脈竇血栓、蛛網(wǎng)膜下腔出血、可逆性腦后部白質(zhì)腦病等[1]。歐美報(bào)道妊娠相關(guān)卒中的發(fā)病率約為34/10萬，我國(guó)有關(guān)該疾病的大規(guī)模的流行病學(xué)報(bào)道較少[2]。研究顯示，臺(tái)灣地區(qū)妊娠相關(guān)缺血性卒中發(fā)病率為13.5/10萬，妊娠相關(guān)出血性卒中的發(fā)病率為25.4/10萬[3]。雖然妊娠相關(guān)卒中發(fā)病率不高，但其危害嚴(yán)重。研究認(rèn)為，有超過12%孕產(chǎn)婦的死亡可歸因于妊娠相關(guān)卒中[2]。另外，大部分妊娠相關(guān)卒中患者會(huì)遺留不同程度的肢體殘疾[4]。目前，妊娠相關(guān)卒中尚缺乏大規(guī)模多中心的臨床研究，僅多見于個(gè)案報(bào)道，其發(fā)病機(jī)制也尚未明確[5]。本文旨在對(duì)妊娠相關(guān)卒中的臨床診斷和治療的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床提供參考。

1 妊娠相關(guān)卒中的影像診斷

當(dāng)妊娠相關(guān)卒中發(fā)生時(shí)，如何快速定性診斷尤為重要，而在臨床工作中，卒中的診斷僅僅靠詳細(xì)的病史和體格檢查還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，需要輔助檢查明確診斷。

1.1 計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）妊娠期的CT檢查因其潛在電子輻射而飽受爭(zhēng)議。研究表明，CT檢查的輻射量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于可引起胎兒生長(zhǎng)延遲及畸形的水平，而且妊娠相關(guān)卒中母親CT檢查主要在頭部，胎兒獲得電離輻射的劑量更低[6]。根據(jù)妊娠期影像學(xué)診斷指南，低于5拉德的電離輻射不會(huì)引起胎兒畸形，而母親接受頭部CT檢查時(shí)胎兒的電離輻射低于1拉德[7]。因此，在權(quán)衡預(yù)期獲益大于潛在損傷后，對(duì)妊娠期女性行CT檢查是可以的。然而，另有研究認(rèn)為除致畸作用外，CT輻射可能還有其他尚未明確的不良反應(yīng)，CT檢查仍需謹(jǐn)慎[8-9]。

1.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 通常情況下，MRI是評(píng)價(jià)卒中情況的安全有效的工具，也是妊娠期女性首選的影像學(xué)檢查手段。然而，英國(guó)放射防護(hù)委員會(huì)建議妊娠早期（尤其妊娠前3個(gè)月）MRI檢查應(yīng)謹(jǐn)慎[10]；而美國(guó)放射協(xié)會(huì)2007的指南指出，只要預(yù)期收益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，任何時(shí)段的妊娠女性均可行MRI檢查[11]。多項(xiàng)研究表明，暴露于3特斯拉以下的核磁對(duì)胎兒沒有明顯的致畸及其他不良作用，如早產(chǎn)、胎盤早剝及胎死宮中等[12]。然而，應(yīng)用釓做血管造影檢查的安全性卻備受關(guān)注。釓可通過胎盤，由泌尿道排泄，胎兒在宮體內(nèi)可吞服。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，釓造影劑可引起明顯的胎兒生長(zhǎng)延遲、流產(chǎn)及胎兒突變畸形[13-14]，但有關(guān)人類的相關(guān)研究少見。因此，只有釓造影檢查有壓倒性獲益優(yōu)勢(shì)，并經(jīng)胎兒父母同意，釓造影檢查才可進(jìn)行[15]。另外，英國(guó)皇家放射協(xié)會(huì)認(rèn)為雖然釓在乳汁中的含量極少，并不影響哺乳，但仍建議釓造影后暫停哺乳24 h較安全[16]。

2 妊娠相關(guān)卒中的治療

2.1 抗血小板治療 妊娠期女性使用阿司匹林的問題一直存在爭(zhēng)論。一些回顧性研究表明，妊娠相關(guān)卒中者早期使用阿司匹林可增加胎兒的畸形率，但這在前瞻性的研究中尚少見報(bào)道[17]。有研究顯示，妊娠期使用阿司匹林可能的風(fēng)險(xiǎn)主要有心臟缺陷、神經(jīng)管缺陷、尿道下裂、腭裂、腹裂、幽門狹窄、母親及胎兒出血增加、產(chǎn)程延長(zhǎng)等[17]。妊娠期小劑量阿司匹林協(xié)同研究（Collaborative Lowdose Aspirin Study in Pregnancy，CLASP）顯示，妊娠中期開始使用小劑量阿司匹林者并無明顯不良反應(yīng)，但分娩所需的輸血量明顯增加[18]。一項(xiàng)Meta分析表明，妊娠16周前使用阿司匹林可預(yù)防子癇，而16周后使用阿司匹林無預(yù)防作用，但早期應(yīng)用阿司匹林會(huì)增加妊娠高血壓和早產(chǎn)的概率[19]。因此，妊娠相關(guān)卒中者晚期小劑量使用阿司匹林是安全的，而早期妊娠阿司匹林的使用安全性有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

目前，有關(guān)妊娠相關(guān)卒中者使用其他抗血小板藥物的研究報(bào)道少見。有研究認(rèn)為，妊娠期心臟病母親服用氯吡格雷和噻氯吡啶安全有效[20-21]。美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）給妊娠期使用氯吡格雷的評(píng)級(jí)為“B”，認(rèn)為有心腦血管卒中風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)阿司匹林不耐受的孕婦可使用氯吡格雷[22]。

2.2 抗凝治療 妊娠期卒中涉及的抗凝藥物主要是肝素和華法林。肝素不通過胎盤，因此，肝素抗凝治療在妊娠期和哺乳期均是安全的。低分子肝素被優(yōu)先推薦在妊娠期的抗凝治療。研究顯示，妊娠相關(guān)卒中采用普通肝素治療者約3%可出現(xiàn)血小板減少癥，而低分子肝素治療者不良反應(yīng)則很少見[23]。研究認(rèn)為，正常劑量低分子肝素并不增加產(chǎn)后嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，肝素和低分子肝素可在妊娠期全程使用[24]。

華法林可通過胎盤，且有引起胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)，因此，其應(yīng)用受到限制，尤其是在妊娠早期。另外，研究認(rèn)為，妊娠期應(yīng)用華法林應(yīng)檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International normalized ratio，INR），使其目標(biāo)值最好維持在2.5～3.0[25]。

2.3 溶栓治療 阿替普酶分子量大，不能通過胎盤，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見其有致畸作用[26]，但阿替普酶可作用于胎盤本身，導(dǎo)致早產(chǎn)、胎盤早剝和新生兒腦病的發(fā)生，由于缺乏相應(yīng)的人類實(shí)驗(yàn)，阿替普酶在FDA妊娠相關(guān)卒中的安全評(píng)級(jí)為“C”[27]。妊娠和產(chǎn)后4周溶栓治療可增加出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，接受重組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療的8例妊娠相關(guān)卒中者，1例死于主動(dòng)脈夾層，2例發(fā)生顱內(nèi)出血，2例發(fā)生子宮內(nèi)出血，3例發(fā)生治療性流產(chǎn)[28]。另有一篇有關(guān)172例妊娠溶栓的研究顯示，母親出血概率為8%[29]。有關(guān)妊娠相關(guān)卒中的溶栓治療多集中于妊娠中晚期。一項(xiàng)11例妊娠相關(guān)卒中患者的研究顯示，6例行阿替普酶靜脈溶栓中1例死亡，1例發(fā)生顱內(nèi)出血，2例發(fā)生人工流產(chǎn)；3例行阿替普酶動(dòng)脈溶栓患者中1例發(fā)生顱內(nèi)出血；2例行尿激酶靜脈溶栓患者中1例發(fā)生宮內(nèi)出血，1例發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)[23]。綜上所述，出血是妊娠相關(guān)卒中母親的主要溶栓并發(fā)癥，靜脈溶栓全身用藥引起出血的不良反應(yīng)更為常見，局部的動(dòng)脈內(nèi)溶栓可能更有優(yōu)勢(shì)。

2.4 妊娠相關(guān)出血性卒中的治療 目前，臨床尚缺乏妊娠相關(guān)出血性卒中的治療指南，但妊娠相關(guān)出血性卒中應(yīng)謹(jǐn)慎使用甘露醇和尼莫地平。研究顯示，甘露醇可引發(fā)胎兒缺氧和酸堿失衡[30-31]，而尼莫地平片在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸作用[32-33]。妊娠相關(guān)出血性卒中包括蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦實(shí)質(zhì)出血，手術(shù)實(shí)施需要神經(jīng)外科、產(chǎn)科和麻醉科的密切配合。然而，有研究顯示妊娠相關(guān)卒中手術(shù)治療并未減少母嬰死亡率[16，34-35]。

約有一半的妊娠相關(guān)卒中患者會(huì)遺留輕到中度的神經(jīng)功能障礙，其改良Rankin量表評(píng)分多為1～2分[36]。目前妊娠相關(guān)卒中患者死亡率的報(bào)道較少。

目前妊娠相關(guān)卒中的診斷和治療仍有不少問題和挑戰(zhàn)，有待于進(jìn)一步研究。

1 Yoshida K，Takahashi JC，Takenobu Y，et al. Strokes Associated With Pregnancy and Puerperium：A Nationwide Study by the Japan Stroke Society[J]. Stroke，2017，48(2)：276-282.

2 Bushnell C，Mccullough L. Stroke prevention in women：synopsis of the 2014 American Heart Association/American Stroke Association guideline[J]. Ann Intern Med，2014，160(12)：853-857.

3 Liang CC，Chang SD，Lai SL，et al. Stroke complicating pregnancy and the puerperium[J]. Eur J Neurol，2006，13(11)：1256-1260.

4 Creary M，Williamson D，Kulkarni R. Sickle cell disease：current activities，public health implications，and future directions[J]. J Womens Health (Larchmt)，2007，16(5)：575-582.

5 O'Neal MA，F(xiàn)eske SK. Stroke in pregnancy：a caseoriented review[J]. Pract Neurol，2016，16(1)：23-34.

6 Osei EK，F(xiàn)aulkner K. Fetal doses from radiological examinations[J]. Br J Radiol，1999，72(860)：773-780.

7 Chen MM，Coakley FV，Kaimal A，et al. Guidelines for computed tomography and magnetic resonance imaging use during pregnancy and lactation[J].Obstetrics & Gynecology，2008，112(2 Pt 1)：333-340.

8 Mortimer AM，Bradley MD，Likeman M，et al. Cranial neuroimaging in pregnancy and the post-partum period[J]. Clin Radiol，2013，68(5)：500-508.

9 Crownover BK，Bepko JL. Appropriate and safe use of diagnostic imaging[J]. Am Fam Physician，2013，87(7)：494-501.

10 International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection. ICNIRP statement on diagnostic devices using non-ionizing radiation：existing regulations and potential health risks[J]. Health physics，2017，112(3)：305-321.

11 Kanal E，Barkovich AJ，Bell C，et al. ACR guidance document for safe MR practices：2007[J]. AJR Am J Roentgenol，2007，188(6)：1447-1474.

12 Victoria T，Jaramillo D，Roberts TP，et al. Fetal magnetic resonance imaging：jumping from 1.5 to 3 tesla (preliminary experience)[J]. Pediatr Radiol，2014，44(4)：376-386.

13 Nelson JA，Livingston GK，Moon RG. Mutagenic evaluation of radiographic contrast media[J]. Invest Radiol，1982，17(2)：183-185.

14 Oh KY，Roberts VH，Schabel MC，et al. Gadolinium Chelate Contrast Material in Pregnancy：Fetal Biodistribution in the Nonhuman Primate[J]. Radiology，2015，276(1)：110-118.

15 Khawaja AZ，Cassidy DB，Al Shakarchi J，et al.Revisiting the risks of MRI with Gadolinium based contrast agents-review of literature and guidelines[J].Insights Imaging，2015，6(5)：553-558.

16 Tettenborn B. Stroke and pregnancy[J]. Neurol Clin，2012，30(3)：913-924.

17 Davie CA，O'brien P. Stroke and pregnancy[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(3)：240-245.

18 Beroyz G，Casale R，F(xiàn)arreiros A，et al. CLASP-A Randomized Trial Of Low-Dose Aspirin For The Prevention And Treatment Of Preeclampsia Among 9364 Pregnant-Women[J]. Lancet，1994，343(8898)：619-629.

19 Coomarasamy A，Honest H，Papaioannou S，et al.Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors：a systematic review[J]. Obstetrics& Gynecology，2003，101(6)：1319-1332.

20 Myers GR，Hoffman MK，Marshall ES. Clopidogrel use throughout pregnancy in a patient with a drugeluting coronary stent[J]. Obstet Gynecol，2011，118 (2 Pt 2)：432-443.

21 Sebastian C，Scherlag M，Kugelmass A，et al. Primary stent implantation for acute myocardial infarction during pregnancy：use of abciximab，ticlopidine，and aspirin[J]. Cathet Cardiovasc Diagn，1998，45(3)：275-279.

22 Boztosun B，Olcay A，Avci A，et al. Treatment of acute myocardial infarction in pregnancy with coronary artery balloon angioplasty and stenting：use of tiro fiban and clopidogrel[J]. Int J Cardiol，2008，127(3)：413-426.

23 Del Zotto E，Giossi A，Volonghi I，et al. Ischemic Stroke during Pregnancy and Puerperium[J]. Stroke Res Treat，2011，2011：606780.

24 Sanson BJ，Lensing AW，Prins MH，et al. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy：a systematic review[J]. Thromb haemost，1999，81(5)：668-672.

25 Cotrufo M，De Feo M，De Santo LS，et al. Risk of warfarin during pregnancy with mechanical valve prostheses[J]. Obstetrics & Gynecology，2002，99(1)：35-40.

26 Lison D，Van Maele-Fabry G，Gof fl ot F，et al. Effects of retinoic acid，aurano fin and mercuric chloride on plasminogen activator activity in post-implantation cultured mouse embryos[J]. Toxicol In Vitro，1993，7(6)：751-755.

27 Selim MH，Molina CA. The Use of Tissue Plasminogen-activator in Pregnancy A Taboo Treatment or a Time to Think Out of the Box[J]. Stroke，2013，44(3)：868-869.

28 Murugappan A，Coplin W，Al-Sadat A，et al.Thrombolytic therapy of acute ischemic stroke during pregnancy[J]. Neurology，2006，66(5)：768-770.

29 Cronin C，Weisman C，Llinas R. Stroke Treatment[J].Ann N Y Acad Sci，2008，1142：159-178.

30 Lumbers ER，Stevens A. Changes in fetal renal function in response to infusions of a hyperosmotic solution of mannitol to the ewe[J]. J Physiol，1983，343：439-446.

31 Zaphiratos V，McKeen DM，Macaulay B，et al.Persistent paralysis after spinal anesthesia for cesarean delivery[J]. J Clin Anesth，2015，27(1)：68-72.

32 Burgess A，Vere D. Teratogenic effects of some calcium channel blocking agents in Xenopus embryos[J].Pharmacol Toxicol，1989，64(1)：78-82.

33 Shainker SA，Edlow JA，O'Brien K. Cerebrovascular emergencies in pregnancy[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2015，29(5)：721-731.

34 Dias MS，Sekhar LN. Intracranial hemorrhage from aneurysms and arteriovenous malformations during pregnancy and the puerperium[J]. Neurosurgery，1990，27(6)：855-865.

35 Robba C，Bacigaluppi S，Bragazzi NL，et al.Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage in Pregnancy-Case Series，Review，and Pooled Data Analysis[J].World Neurosurg，2016，88：383-398.

36 Sharshar T，Lamy C，Mas J L. Incidence and causes of strokes associated with pregnancy and puerperium[J].Stroke，1995，26(6)：930-936.

【點(diǎn)睛】妊娠相關(guān)卒中的影像學(xué)診斷以磁共振成像為主，缺血性卒中臨床治療中抗血小板、抗凝藥物治療較謹(jǐn)慎，而溶栓治療的研究較少，有限的臨床資料顯示溶栓后出血并發(fā)癥較高。