經(jīng)皮主動脈瓣置換臨床進(jìn)展及未來展望

朱政斌 張瑞巖

經(jīng)皮主動脈瓣置換臨床進(jìn)展及未來展望

朱政斌 張瑞巖

經(jīng)皮主動脈瓣置入術(shù)(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)自最初的臨床試用至今已十幾年。近年來的多項研究顯示，TAVI術(shù)不僅在高危重度主動脈瓣狹窄患者中逐漸取代甚至超越傳統(tǒng)外科主動脈瓣置換術(shù)(surgical aortic valve replacement，SAVR)，而且在中低?；颊咧幸灿休^好的應(yīng)用前景。已有多項研究比較了球囊擴(kuò)張型和自膨脹型TAVI瓣膜的臨床療效，機(jī)械擴(kuò)張型瓣膜也在近期的臨床應(yīng)用中獲得好評。該文主要介紹TAVI的臨床應(yīng)用歷程和器械的研發(fā)進(jìn)展。

經(jīng)皮主動脈瓣置入術(shù)；主動脈瓣狹窄；主動脈瓣置換手術(shù)

目前全球經(jīng)皮主動脈瓣置入術(shù)(transcatheter aorti cvalve implantation，TAVI)總病例數(shù)已近40萬。TAVI設(shè)計之初的目的是安全有效地治療因無法耐受外科主動脈瓣置換手術(shù)(surgical aortic valve replacement，SAVR)的高危重度主動脈瓣狹窄患者，但近年來研究顯示TAVI的應(yīng)用范圍并不局限于高?；颊撸兄饾u取代外科治療單純主動脈瓣狹窄的希望，因此被廣泛關(guān)注。

本文圍繞近十余年來TAVI的臨床應(yīng)用和器械研發(fā)展開討論，并據(jù)此展望其未來發(fā)展。

1 TAVI臨床應(yīng)用歷程

1.1 初步臨床試用階段

2003年Cribier等[1]發(fā)表了全球首例經(jīng)心尖施行TAVI的臨床報告，但由于器械研發(fā)滯后，其后數(shù)年突破較少，直至2006年Lichtenstien等[2]發(fā)表了第一篇真正意義上的臨床試用性研究，闡釋非體外循環(huán)下經(jīng)心尖施行TAVI的有效性，之后隨著器械不斷改進(jìn)，相關(guān)臨床研究陸續(xù)發(fā)表。盡管對TAVI的適應(yīng)證仍存爭議[3]，但較為統(tǒng)一的認(rèn)識是TAVI可能是救治無法耐受傳統(tǒng)SAVR的高?；颊叩挠行Х桨浮Ｎ覀児们覍⑦@一階段稱為初步臨床試用階段，其里程碑是2010年Leon等[4]發(fā)表的1項包括358例的國際多中心研究，即著名的PARTNER研究，其表明與傳統(tǒng)非手術(shù)治療相比，TAVI顯著降低高危主動脈瓣狹窄患者1年死亡率(見圖1)。

1.2 臨床共識階段

僅時隔1年，Smith等[5]再次發(fā)表關(guān)于PARTNER研究的論著，指出在高危患者中，TAVI的治療效果與SAVR相當(dāng)。該研究進(jìn)一步分別比較了經(jīng)股動脈入路和經(jīng)心尖入路TAVI與SAVR的療效，結(jié)果顯示兩種入路TAVI均與SAVR療效相當(dāng)，經(jīng)股動脈入路全因死亡率甚至稍低于SAVR(見圖2)。

隨著TAVI器械的進(jìn)一步改進(jìn)，2014年Adams等[6]又一次發(fā)表里程碑式的研究，該研究病例數(shù)達(dá)795例，通過應(yīng)用一種新型的自膨脹TAVI瓣膜系統(tǒng)，首次證實TAVI在高危重度主動脈瓣狹窄患者中的療效超過了SAVR，其1年死亡率顯著降低(14.2% 對19.1%，非劣效性比較P<0.001，優(yōu)效性比較P=0.04)。

近期Deeb等[7]公布了為期3年的TAVI和SAVR隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果，進(jìn)一步證實了上述觀點(diǎn)。國際權(quán)威期刊連續(xù)數(shù)年針對一項新技術(shù)發(fā)表重要論著在以往是罕見的，這不但極大地推動了醫(yī)療界對TAVI的認(rèn)知，也證明了TAVI的發(fā)展前景廣闊。國際各大心血管學(xué)會也陸續(xù)制定了針對TAVI的治療指南，并不斷更新，我們將這一階段稱為臨床共識階段。

1.3 臨床突破階段

在論證了TAVI有效性和安全性的基礎(chǔ)上，不斷有研究者嘗試突破手術(shù)適應(yīng)證的限制，對SAVR中低?；颊呤┬蠺AVI。2016年8月Reardon等[8]公布了1項美國多中心臨床研究，該研究入選750例SAVR中高危的患者，隨訪2年結(jié)果顯示,無論STS評分為高危(外科手術(shù)死亡風(fēng)險>7%)或中危(外科手術(shù)死亡風(fēng)險≤7%)的患者，相對于SAVR，均傾向于優(yōu)選TAVI(2年實際死亡率15.0% 對26.3%，P=0.01)，且兩組間臨床獲益無顯著差異(P>0.05)。PARTNER2研究也得出了類似結(jié)論[9]。由于既往研究明確在低?；颊咧蠸AVR風(fēng)險低[10]，且目前尚無針對低危患者的有說服力的TAVI臨床研究，因此目前普遍的觀點(diǎn)仍推薦在中高?；颊呷巳褐惺┬蠺AVI。但近期也有觀點(diǎn)認(rèn)為，TAVI的臨床療效和安全性值得肯定，在低?；颊咧袘?yīng)用至少不劣于SAVR，且隨著TAVI應(yīng)用技術(shù)和器械的不斷改進(jìn)，未來的趨勢是選擇創(chuàng)傷更小的TAVI[11-12]。

注：經(jīng)皮主動脈瓣置入術(shù)(TAVI)與標(biāo)準(zhǔn)治療對照組相比，術(shù)后24個月內(nèi)全因死亡率(A)、心血管死亡率(B)、全因死亡和再次住院發(fā)生率(C)、全因死亡和卒中發(fā)生率(D)均顯著降低(P均<0.001)圖1 PARTNER研究中TAVI與非手術(shù)治療預(yù)后比較(圖引自參考文獻(xiàn)[4])

注：經(jīng)皮主動脈瓣置入術(shù)(TAVI)與外科主動脈瓣置換術(shù)(SAVR)相比，術(shù)后24個月內(nèi)所有患者全因死亡率(A)、經(jīng)股動脈入路隊列全因死亡率(B)、經(jīng)心尖入路隊列全因死亡率(C)、全因死亡和卒中發(fā)生率(D)均無顯著差異(P均>0.05)圖2 PARTNER研究中TAVI術(shù)與SAVR術(shù)預(yù)后比較(圖引自參考文獻(xiàn)[5])

有研究者還嘗試在既往已接受外科換瓣手術(shù)的患者中開展TAVI(即瓣中瓣)，結(jié)果顯示雖然TAVI的瓣周漏風(fēng)險高于SAVR(3.3% 對0.4%,P=0.022)，但出血和卒中風(fēng)險顯著降低(1.9% 對 8.8%，P=0.002；6.9% 對 9.1%，P=0.014)，總體死亡率無顯著差異(7.9% 對 6.1%，P=0.35)[13]?；仡櫺匝芯恳驳贸鲆恢陆Y(jié)論[14]，但這一觀點(diǎn)仍有待于大規(guī)模的隨機(jī)對照非劣效性研究證實。近期Conte等[15]研究指出，在既往接受過冠狀動脈旁路血管移植術(shù)的患者中，TAVI比SAVR更具優(yōu)勢。2015年Ludman等[16]發(fā)表了英國2007年至2012年TAVI注冊研究分析報告，結(jié)果顯示TAVI手術(shù)死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率有逐年下降趨勢，這與手術(shù)技術(shù)和器械研發(fā)都步入了快速發(fā)展期有關(guān)。我們可以將目前TAVI技術(shù)的發(fā)展稱為臨床突破階段。

2 TAVI器械研發(fā)進(jìn)展

目前已常規(guī)應(yīng)用的TAVI瓣膜系統(tǒng)根據(jù)釋放方式不同可大致分為3類，即球囊擴(kuò)張型、自膨脹型和機(jī)械擴(kuò)張型(見圖3)[17]。

圖3 TAVI瓣膜系統(tǒng)分類(圖引自參考文獻(xiàn)[17])

球囊擴(kuò)張型TAVI瓣膜和自膨脹型TAVI瓣膜較早應(yīng)用于臨床。CHOICE研究是隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示球囊擴(kuò)張型TAVI瓣膜的器械置入成功率高達(dá)95.9%，而自膨脹型TAVI瓣膜的器械置入成功率僅為77.5%；此外，球囊擴(kuò)張型和自膨脹型TAVI瓣膜組間術(shù)后中重度瓣周漏發(fā)生率存在顯著差異(4.1% 對18.3%，P<0.001)，永久性起搏器置入率也存在顯著差異(17.3% 對37.6%,P=0.001)，但術(shù)后30 d心血管死亡率無明顯差異(4.1% 對4.3%，P=0.99)[18]。CHOICE研究術(shù)后1年的臨床終點(diǎn)也無明顯差異，自膨脹型TAVI瓣膜的全因死亡率(12.6% 對 17.4%，P=0.33)和心血管死亡率(9.3% 對12.6%，P=0.45)反而略低于球囊擴(kuò)張型TAVI瓣膜[19]。

值得指出的是，盡管大多數(shù)研究均證實球囊擴(kuò)張型TAVI瓣膜的中重度瓣周漏發(fā)生率顯著低于自膨脹型TAVI瓣膜，且早期的PARTNER研究和2015年公布的GRAY研究[20]均發(fā)現(xiàn)TAVI術(shù)后瓣周漏程度與患者近遠(yuǎn)期生存率呈顯著負(fù)相關(guān)，但近期多項薈萃分析研究結(jié)果與CHOICE研究一致，均顯示使用球囊擴(kuò)張型或自膨脹型TAVI瓣膜的臨床預(yù)后無顯著性差異[21-23]，這可能與自膨脹型TAVI瓣膜遠(yuǎn)期仍有自適應(yīng)效應(yīng)有關(guān)。隨著TAVI器械的不斷改進(jìn)，置入成功率的差異正在不斷縮小。此外，近年來以Lotus瓣膜為代表的新型機(jī)械擴(kuò)張型瓣膜也在臨床應(yīng)用中有較好的表現(xiàn)。近期發(fā)表的REPRISE Ⅱ研究結(jié)果顯示，在高?；颊咧?，Lotus瓣膜無需高頻起搏支持，置入成功率為100%，且1年全因死亡率僅為10.9%[24]，但目前總體樣本量較少，且缺乏與其他類型TAVI瓣膜的隨機(jī)對照研究。

此外，TAVI手術(shù)的途徑也是研究熱點(diǎn)之一，多種器械支持經(jīng)股動脈途徑、經(jīng)外周動脈途徑或經(jīng)心尖途徑。隨著TAVI輸送器械內(nèi)徑的不斷減小，常規(guī)經(jīng)股動脈與經(jīng)心尖途徑相比已顯示臨床預(yù)后的顯著優(yōu)勢[25]，除非股動脈或髂動脈入路存在明顯異常，目前多數(shù)研究者均推薦經(jīng)股動脈途徑施行TAVI術(shù)[26]。

3 我國在TAVI領(lǐng)域的發(fā)展

由于器械研發(fā)的相對滯后，我國在TAVI領(lǐng)域起步較晚。自2010年報告國內(nèi)首例TAVI以來，國內(nèi)多家心血管介入診治中心陸續(xù)嘗試這一技術(shù)，迄今為止共完成約500例。前文所述的多種類型瓣膜在我國均開展了試用，手術(shù)者積累了一定的經(jīng)驗。由于TAVI瓣膜系統(tǒng)尚未獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床，目前我國總體TAVI手術(shù)量遠(yuǎn)低于歐美國家。

在器械研發(fā)方面，我國有數(shù)家大型醫(yī)療器械生產(chǎn)廠商已設(shè)計完成了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的TAVI瓣膜系統(tǒng)，包括杭州啟明醫(yī)療器械有限公司的Venus-A、上海微創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司的Vitaflow等，目前處于臨床有效性和安全性驗證階段。

4 展望

目前不同品牌的TAVI瓣膜達(dá)20余種，其中有些已經(jīng)在臨床廣泛使用，有些尚處于臨床試驗階段。新型TAVI瓣膜的設(shè)計改進(jìn)主要集中在以下幾個方面：(1)降低輸送系統(tǒng)內(nèi)徑，目前廣泛使用的輸送系統(tǒng)內(nèi)徑已經(jīng)由最初的24 F(8 mm)降低至14～18 F(4.7～6 mm)，新型TAVI瓣膜的設(shè)計有可能使輸送系統(tǒng)進(jìn)一步降低至12 F(4 mm)，能夠有效減少入路血管并發(fā)癥，提高器械置入成功率；(2)設(shè)計輔助定位裝置，包括可旋轉(zhuǎn)頭端的輸送系統(tǒng)，便于在橫位心等特殊解剖形態(tài)下準(zhǔn)確釋放；以及主動脈竇底支撐裝置(如ENGAGER、ACURATE、Jena Valve等)，便于精確定位釋放，減少自膨脹型TAVI瓣膜的瓣周漏程度和永久性起搏器置入率；多種新型TAVI瓣膜已不再需要術(shù)中高頻起搏支持，可以有效減少高危患者的低灌注時間，對臨床預(yù)后有積極作用；(3)完全釋放回收性能，即在最終釋放脫離瓣膜之前可完全回收，目前Lotus等機(jī)械擴(kuò)張型TAVI瓣膜已經(jīng)實現(xiàn)，部分自膨脹型TAVI瓣膜也將在今后的設(shè)計改進(jìn)中增加該功能，以提高定位釋放滿意度；(4)新型材料的使用，部分新型TAVI瓣膜(例如Direct Flow)已經(jīng)去除了金屬支撐構(gòu)架，而應(yīng)用硬化劑輔助支撐結(jié)構(gòu)，未來TAVI瓣膜是否能夠應(yīng)用生物可降解材料值得進(jìn)一步探索。

由于TAVI涉及的學(xué)科較廣，包括傳統(tǒng)的心血管內(nèi)科、心血管外科、超聲影像學(xué)和放射影像學(xué)，通過該技術(shù)發(fā)展促成了心血管團(tuán)隊的形成和交叉領(lǐng)域的技術(shù)突破[27]。我們有理由相信，未來將會有更多更新的技術(shù)通過心血管團(tuán)隊平臺服務(wù)于患者。

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(收稿：2016-09-20 修回：2016-10-09)

(本文編輯：丁媛媛)

200025 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科

張瑞巖，Email：zhangruiyan@263.net

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.06.002