嵌合抗原受體(CAR)技術(shù)在血液腫瘤治療中的研究進(jìn)展

李 麗，高瑩苒，王大勇，姬新

1. 河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院 微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室，河南 安陽 455700； 2. 河南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，河南 開封 475004

嵌合抗原受體(CAR)技術(shù)在血液腫瘤治療中的研究進(jìn)展

1. 河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院 微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室，河南 安陽 455700； 2. 河南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，河南 開封 475004

嵌合抗原受體是一種基礎(chǔ)性的免疫治療，經(jīng)過近二十五年的發(fā)展，它已經(jīng)成了治療惡性腫瘤的新希望。隨著對(duì)新的特異性腫瘤標(biāo)志物的不斷發(fā)現(xiàn)以及基因工程技術(shù)的不斷發(fā)展，嵌合抗原受體技術(shù)越來越成熟，即將在臨床上得到廣泛應(yīng)用。嵌合抗原受體技術(shù)治療方法在血液腫瘤的治療中存在顯著的優(yōu)勢(shì)，取得了新的突破。本文主要對(duì)嵌合抗原受體技術(shù)在血液腫瘤免疫治療中的應(yīng)用進(jìn)行回顧性分析，對(duì)其優(yōu)勢(shì)、創(chuàng)新、應(yīng)用現(xiàn)狀以及未來發(fā)展進(jìn)行了深入分析。

嵌合抗原受體技術(shù)；血液腫瘤免疫治療；研究進(jìn)展

嵌合抗原受體療法是一個(gè)涉及到患者T細(xì)胞基因修飾，進(jìn)而誘導(dǎo)其攻擊腫瘤細(xì)胞的一種個(gè)體化的治療方法[1-4]。在機(jī)體抗腫瘤免疫治療中，細(xì)胞免疫發(fā)揮了十分重要的作用，但是生理性的T細(xì)胞表面受體識(shí)別腫瘤抗原的模式在很大程度上受到了人體白細(xì)胞抗原的限制，并且對(duì)腫瘤細(xì)胞人體白細(xì)胞抗原分子表達(dá)的下調(diào)與免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，T細(xì)胞表面受體很難在其中發(fā)揮出相應(yīng)的作用[5-7]。MHC代表個(gè)體特異性的同種異型抗原稱移植抗原或組織相容性抗原，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱主要組織相容性抗原(MHC)。近年來對(duì)免疫應(yīng)答機(jī)制的研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，MHC的基因表達(dá)產(chǎn)物MHC分子在免疫應(yīng)答中具有重要的生物學(xué)意義：一方面，MHC分子直接參與抗原提呈細(xì)胞(APC) 對(duì)內(nèi)源性或外源性抗原的提呈；另一方面，在TCR特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細(xì)胞激活信號(hào)，即 MHC限制性。

為了能夠成功掙脫人體白細(xì)胞抗原分子的MHC限制，嵌合抗原受體療法隨之出現(xiàn)，這種治療方法是一種單鏈抗體設(shè)計(jì)。嵌合抗原受體的結(jié)構(gòu)和T細(xì)胞表面受體具有很強(qiáng)的相似性，主要由胞外特異性腫瘤抗原識(shí)別區(qū)、跨膜區(qū)、鉸鏈以及胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域這幾個(gè)部分組成[10-13]。胞外特異性腫瘤抗原識(shí)別區(qū)也可以被叫做單鏈可變區(qū)，它可以針對(duì)腫瘤抗原特異性抗體抗原識(shí)別區(qū)的輕鏈和重鏈，通過非人類白細(xì)胞抗原分子的限制模式對(duì)腫瘤或者與腫瘤相關(guān)的特異性抗原進(jìn)行識(shí)別，通過胞內(nèi)信號(hào)域來傳導(dǎo)信號(hào)，然后再通過活化效應(yīng)T細(xì)胞來產(chǎn)生特異性腫瘤效應(yīng)[14-15]。把這種腫瘤相關(guān)抗原的嵌合抗原受體通過基因工程的方法，將其在T細(xì)胞表面表達(dá)出來，然后再經(jīng)過體外擴(kuò)增之后將其過繼輸注給相應(yīng)的腫瘤患者，我們將這種治療方法稱為嵌合抗原受體療法[16]。

1 嵌合抗原受體的優(yōu)勢(shì)分析

通過對(duì)嵌合抗原受體的產(chǎn)生進(jìn)行分析可知，這種治療方法在腫瘤的免疫治療中具有很多顯著的優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：第一，嵌合抗原受體技術(shù)所修飾的T細(xì)胞通過非嵌合人類白細(xì)胞抗原限制的模式對(duì)腫瘤抗原進(jìn)行識(shí)別，這就促使T細(xì)胞(特別是CD8T抗原提呈細(xì)胞)活化，然后再克服了腫瘤細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原分子表達(dá)下調(diào)的免疫逃逸機(jī)制，將腫瘤細(xì)胞直接殺死[17-19]。第二，生理性的T細(xì)胞表面受體只能對(duì)蛋白抗原進(jìn)行直接性的識(shí)別，但是嵌合抗原受體能夠?qū)χ惪乖⑻穷愐约暗鞍走M(jìn)行識(shí)別，這在很大程度上擴(kuò)大了靶點(diǎn)的選擇范圍，因此它的應(yīng)用將會(huì)更加廣泛。第三，活化之后的嵌合抗原受體的T細(xì)胞能夠分泌出很多的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子能夠與免疫抑制的腫瘤微環(huán)境進(jìn)行對(duì)抗，以此來提高T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。除此之外，異體或者自體的T細(xì)胞都具有一定的擴(kuò)增能力，能夠在患者體外以很快的速度擴(kuò)增，直到達(dá)到治療劑量的要求，并且它會(huì)在患者體內(nèi)維持治療所需要的劑量，在很大程度上增強(qiáng)了臨床應(yīng)用的可行性與有效性[20]。

2 嵌合抗原受體技術(shù)的創(chuàng)造性發(fā)展

2.1 尋找最好的信號(hào)組合

第一代的嵌合抗原受體證明了它能夠?qū)乖M(jìn)行識(shí)別，并且能夠靶向激活細(xì)胞。但因缺乏協(xié)同刺激信號(hào)，它還不能夠?qū)細(xì)胞完全激活，并且那些已經(jīng)被激活的T細(xì)胞抗腫瘤的效應(yīng)會(huì)在很大程度上受到限制[6]。經(jīng)過研究，我們?cè)谇逗峡乖荏w的細(xì)胞之中添加了一個(gè)協(xié)同刺激分子，出現(xiàn)了二代嵌合抗原受體；在嵌合抗原受體的細(xì)胞之中添加了兩個(gè)以上的協(xié)同刺激分子的二代嵌合抗原受體，出現(xiàn)了三代嵌合抗原受體。現(xiàn)階段可以用來進(jìn)行選擇的協(xié)調(diào)刺激信號(hào)主要包括CD134、CD137、CD28以及誘導(dǎo)共刺激分子等。雖然在理論上二代嵌合抗原受體的作用應(yīng)該弱于三代嵌合抗原受體，但是三代嵌合抗原受體很可能泄露信號(hào)，所以在臨床上主要采用二代嵌合抗原受體進(jìn)行試驗(yàn)[21-23]。通過對(duì)嵌合不同協(xié)調(diào)刺激分子的二代嵌合抗原受體進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CD28和其他的協(xié)調(diào)刺激分子相比較而言能夠更好地促進(jìn)IL-2的分泌。CD137能夠顯著的增加修飾細(xì)胞的存活能力，ICOS則能夠顯著的促進(jìn)靶細(xì)胞的溶解。雖然在多數(shù)臨床試驗(yàn)中所采用嵌合抗原受體的復(fù)雜性和構(gòu)造都不相同，但是在現(xiàn)今的臨床研究中還很少將其進(jìn)行對(duì)比性研究。為了獲得更好的臨床研究效果，最好的信號(hào)應(yīng)該不僅要能夠持續(xù)促進(jìn)T細(xì)胞功能與生存，而且能夠防止其過度的增生組合。隨著研究的不斷發(fā)展，我們發(fā)出現(xiàn)CCR2、CCR4等嵌合趨化因子能夠更好的活化T細(xì)胞，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性[24]。

2.2 人源單抗的使用

通常情況下，鼠源性單抗是構(gòu)建嵌合抗原受體胞外單鏈可變區(qū)的重要組成部分，在患者體內(nèi)可以將其作為獨(dú)特型抗體存在，能夠利用它來進(jìn)行宿主免疫反應(yīng)。如果在循環(huán)中沒有發(fā)現(xiàn)這種抗體的存在，那就說明這是一個(gè)十分復(fù)雜的免疫過程。因其可能會(huì)對(duì)嵌合抗原受體T細(xì)胞的活化以及擴(kuò)增造成影響，通常建議使用人源性單抗。現(xiàn)階段，已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)將人源性單抗引入到嵌合抗原受體的構(gòu)建過程中，并將其稱之為嵌合抗原抗體。將人源性抗體引入之后，嵌合抗原受體治療方法的應(yīng)用范圍將會(huì)更加廣闊[25]。

2.3 選擇效應(yīng)細(xì)胞

現(xiàn)階段，在多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)中使用最頻繁的是CD3+T細(xì)胞，主要包括CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及其他亞群細(xì)胞。因?yàn)槎嗫寺∵x擇以及異質(zhì)性選擇的多變性，通常會(huì)選擇較強(qiáng)的趨化腫瘤組織以及對(duì)正常的組織損傷較小的細(xì)胞亞群來提高治療的效果。其一為記憶性T細(xì)胞。多數(shù)研究顯示，嵌合抗原受體所修飾的低分化T細(xì)胞亞群在臨床過繼輸注之后，其抗腫瘤效應(yīng)以及擴(kuò)增能力都會(huì)有所增強(qiáng)，并且整體反應(yīng)較好。通過在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中央記憶性T細(xì)胞因具有較強(qiáng)的分化能力而在進(jìn)行輸注反應(yīng)之后較周圍其他記憶T細(xì)胞的記憶能力強(qiáng)。其二為雙特異性T細(xì)胞。病毒特異性T細(xì)胞具有兩大優(yōu)勢(shì)，第一個(gè)優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在它能夠通過生理性的T細(xì)胞表面受體對(duì)病毒進(jìn)行識(shí)別，進(jìn)而為T細(xì)胞提高更強(qiáng)的協(xié)調(diào)刺激信號(hào)，增強(qiáng)T細(xì)胞的擴(kuò)增，使T細(xì)胞維持在需要治療的劑量水平上。造血干細(xì)胞在移植之后輸注供者T細(xì)胞，是一種十分有效的抑制移植后復(fù)發(fā)的治療。但是異體T細(xì)胞會(huì)引起移植物抗宿主病效應(yīng)，自體的T細(xì)胞會(huì)受到疾病自身進(jìn)展及患者使用藥物等多方面因素的影響，因而很難獲得治療劑量，而且會(huì)因?yàn)槿狈νN異體反應(yīng)而降低移植抗白血病效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了具有病毒特異性的嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞能夠通過生理性的T細(xì)胞表面受體來充分活化，進(jìn)而維持到有效的治療劑量。其三為其他可供選擇的細(xì)胞亞群。在近幾年的研究中，NK和CIK細(xì)胞也受到了較為廣泛的關(guān)注。體外研究CRA修飾CIK細(xì)胞，通過研究發(fā)現(xiàn)其容易培養(yǎng)并且培養(yǎng)周期相對(duì)較短，能夠較好的殺死腫瘤細(xì)胞，趨化因子以及高表達(dá)黏附分子具有較強(qiáng)的腫瘤組織趨化以及骨髓趨化能力，在不久的將來會(huì)成為嵌合抗原受體更強(qiáng)的抗原細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)抗CD19CAR修飾NK細(xì)胞的過程中我們發(fā)現(xiàn)，它的轉(zhuǎn)導(dǎo)率高達(dá)49%，但是擴(kuò)增的NK細(xì)胞有60%以上用于表達(dá)CAR-CD19，達(dá)到了使用逆轉(zhuǎn)錄病毒的轉(zhuǎn)染水平。雖然它現(xiàn)在在患者體內(nèi)的持續(xù)性較差，但是隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，NK細(xì)胞將會(huì)因?yàn)樗陨砭哂休^高的傳導(dǎo)率而降低腫瘤患者的醫(yī)療費(fèi)用[26-28]。

3 嵌合抗原受體技術(shù)在血液腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)以及發(fā)展前景分析

嵌合抗原受體相關(guān)的免疫治療方法已經(jīng)在臨床上的研究已超過15 a。現(xiàn)階段正在進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)有30項(xiàng)之多，研究的內(nèi)容主要包括病毒性疾病、血液系統(tǒng)腫瘤以及實(shí)體瘤等，特別是在血液系統(tǒng)的研究方面，該技術(shù)的發(fā)展十分先進(jìn)。原因在于，多數(shù)血液腫瘤中都有著較為清楚的腫瘤相關(guān)抗原以及腫瘤特異性抗原，為嵌合抗原受體治療方法提供了良好的單鏈以及靶點(diǎn)可變區(qū)。例如，對(duì)于CD123、CD30、CD22、CD20等多個(gè)靶點(diǎn)，已經(jīng)在嵌合抗原受體療法的研究中有所涉及。但是實(shí)體瘤能夠作為設(shè)計(jì)嵌合抗原受體療法的靶點(diǎn)抗原很少，在局部的腫瘤免疫抑制微環(huán)境中，其抗腫瘤效果相對(duì)較差。從CD19嵌合抗原受體所修飾的T細(xì)胞在慢性淋巴細(xì)胞白血病以及非霍奇金淋巴瘤中的發(fā)展過程看，嵌合抗原受體技術(shù)被運(yùn)用得較為恰當(dāng)。對(duì)于多發(fā)性脊髓瘤，嵌合抗原受體治療方法可能會(huì)成為它的主要治療方法，針對(duì)CD56、CD38以及CD138甚至胞內(nèi)腫瘤抗原，嵌合抗原受體的研究至今都處于前臨床階段，并且為臨床試驗(yàn)提供了十分珍貴的數(shù)據(jù)。部分臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞能夠根治AML。Ley寡糖抗原是最早被選為嵌合抗原受體治療的AML靶點(diǎn)，并已經(jīng)成功地進(jìn)入到臨床實(shí)驗(yàn)中。參與實(shí)驗(yàn)的患者的病情都在短時(shí)間內(nèi)得到穩(wěn)定，并且均沒有出現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)，這充分說明了Ley寡糖抗原可以作為嵌合抗原受體T細(xì)胞的良好靶點(diǎn)[29-33]。

4 結(jié)語

免疫治療是治療腫瘤患者的一種新的治療方法，給腫瘤患者帶來了希望。未來嵌合抗原受體療法的發(fā)展會(huì)朝著個(gè)體化的方向發(fā)展，嵌合抗原受體療法將作為一種新型的腫瘤免疫治療方法，在腫瘤治療中發(fā)揮出巨大的作用。

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[責(zé)任編輯 李麥產(chǎn)]

Progress in the study of chimeric antigen receptor (CAR) in the treatment of blood tumor immunotherapy

1.Department of Microbiology and Immunology, Henan Vocational College of Nursing,Henan Anyang 455000, China; 2.Pharmacy College of Henan University，Henan Kaifeng 475004, China

As a basic immune treatment strategy. Chimeric antigen receptor has nearly 25-years history in the treatment of malignant tumors. With the development of signal transduction pathways, chimeric antigen receptors are widely used in clinical practice. In the treatment of hematological malignancies, chimeric antigen receptors have some significant advantages. The chimeric antigen receptors were retrospectively analysis on the innovation, application, statusquo and development situation, one by one comb.

chimeric antigen receptor technique; blood tumor immunotherapy; research progress

1672-7606(2016)04-0290-04

2016-10-08

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81470545,81670088)

李麗(1975-)，女，河南安陽人，副教授，從事醫(yī)學(xué)微生物研究工作。

姬新穎(1963-)，男，河南新安人，教授，從事細(xì)胞免疫與治療工作。

R733

A