基于解卷積的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化算法研究及應(yīng)用*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（150081） 王文杰 謝宏宇 侯 艷 李 康

基于解卷積的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化算法研究及應(yīng)用*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（150081） 王文杰 謝宏宇 侯 艷 李 康△

目的探討網(wǎng)絡(luò)解卷積算法對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化效果。方法模擬研究采用四種網(wǎng)絡(luò)算法對(duì)具有金標(biāo)準(zhǔn)的DREAM 5平臺(tái)數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，并評(píng)價(jià)解卷積優(yōu)化前后的網(wǎng)絡(luò)準(zhǔn)確性。實(shí)例研究使用RF回歸對(duì)卵巢癌晚期化療敏感性患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，再通過(guò)網(wǎng)絡(luò)解卷積算法優(yōu)化。結(jié)果模擬研究結(jié)果表明，四種網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法推斷出來(lái)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在解卷積算法優(yōu)化后，其準(zhǔn)確性均有不同程度的提高，其中基于線(xiàn)性相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法提高幅度明顯大于CLR和RF算法；實(shí)例分析結(jié)果表明，采用RF－ND方法構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)移除了部分間接邊，其優(yōu)化后能得到與現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)較為一致的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。結(jié)論應(yīng)用解卷積算法能夠優(yōu)化不同網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法得到的網(wǎng)絡(luò)，實(shí)際中能得到準(zhǔn)確度較高的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 解卷積 網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化

網(wǎng)絡(luò)研究能夠直觀(guān)地反映變量間的作用關(guān)系，有助于特征標(biāo)志物的篩選，并能從分子水平闡述復(fù)雜的生物過(guò)程，因此成為了近年的研究熱點(diǎn)之一。目前有很多基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法，如基于變量間相關(guān)或偏相關(guān)系數(shù)的方法，計(jì)算變量間信息熵的互信息法，基于圖形及信息傳遞的高斯圖論模型，以及基于因果概率的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型等［1－4］。由于高維組學(xué)數(shù)據(jù)變量間具有復(fù)雜的關(guān)聯(lián)傳遞效應(yīng)，一般的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法很難識(shí)別出變量間真正的直接調(diào)控關(guān)系，如由于A→B→C→D強(qiáng)相關(guān)，使得A→C、A→D這種本身并無(wú)真正調(diào)控關(guān)系的間接邊也表現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)（圖1左）；或者由于A→B→D和A→C→D的兩個(gè)傳遞效應(yīng)，使得A→D的關(guān)系增強(qiáng)（圖1右）。隨著網(wǎng)絡(luò)中變量個(gè)數(shù)的增多和級(jí)聯(lián)關(guān)系的增加，這種由傳遞效應(yīng)產(chǎn)生的間接邊會(huì)隨之增加，容易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，使得網(wǎng)絡(luò)推斷的準(zhǔn)確性大幅降低。本文引入一種基于解卷積的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化算法，可以進(jìn)一步優(yōu)化推斷出來(lái)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，移除間接邊，解決上述問(wèn)題。

圖1 四個(gè)節(jié)點(diǎn)在兩種傳遞效應(yīng)機(jī)制下的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建可能出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果

原理與方法

網(wǎng)絡(luò)解卷積算法是一種網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化方法，其基本思想是：根據(jù)不同網(wǎng)絡(luò)推斷方法（如Pearson相關(guān)系數(shù)）得到網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，建立一個(gè)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D的鄰接矩陣Gobs，并將其分解為具有直接關(guān)聯(lián)和各種長(zhǎng)度的間接關(guān)聯(lián)矩陣之和，即

而Gindir根據(jù)關(guān)系矩陣的傳遞閉包運(yùn)算有

其中U和U－1分別為直接關(guān)聯(lián)矩陣Gdir的特征向量矩陣及其逆陣，Λdir為相應(yīng)特征值的對(duì)角矩陣。通過(guò)對(duì)關(guān)聯(lián)矩陣進(jìn)行線(xiàn)性尺度變換，可以將所有特征值的取值范圍限定在1至－1，可以根據(jù)無(wú)窮泰勒級(jí)數(shù)，導(dǎo)出近似公式：

實(shí)際數(shù)據(jù)獲得的關(guān)聯(lián)矩陣同樣可以分解為

上述基于特征分解的網(wǎng)絡(luò)解卷積運(yùn)算需滿(mǎn)足兩個(gè)假設(shè)：間接邊權(quán)重等于直接邊權(quán)重的乘積；觀(guān)察到的邊權(quán)重等于直接邊和間接邊之和。Feizi研究證明，理想情況下，當(dāng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的所有邊完全滿(mǎn)足這兩個(gè)假設(shè)時(shí)，基于特征分解的解卷積運(yùn)算能移除所有間接邊；而當(dāng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)不全滿(mǎn)足假設(shè)時(shí)，該算法也能準(zhǔn)確推斷出87%的直接邊［5］。

網(wǎng)絡(luò)解卷積算法先通過(guò)對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖的鄰接矩陣的特征分解，利用無(wú)窮泰勒系數(shù)和，最終完成對(duì)網(wǎng)絡(luò)各邊權(quán)重的重新賦值。通過(guò)限定一個(gè)閾值，可以把權(quán)重較高，置信度較強(qiáng)的邊篩選出來(lái)。從而可以移除間接邊，準(zhǔn)確推斷出直接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

模擬研究

1．研究目的

使用解卷積算法對(duì)四種不同的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法得到的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行優(yōu)化，并評(píng)價(jià)其效果。四種方法分別采用基于Pearson相關(guān)系數(shù)、Spearson相關(guān)系數(shù)、互信息的環(huán)境相關(guān)似然度算法（context likelihood of relatedness，CLR）及隨機(jī)森林回歸算法。對(duì)三組數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，然后應(yīng)用解卷積算法優(yōu)化，得到優(yōu)化后的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，最后評(píng)價(jià)解卷積算法優(yōu)化前后的效果。

2．?dāng)?shù)據(jù)來(lái)源

使用基因逆向工程評(píng)估與方法對(duì)話(huà)平臺(tái)（dialogue on reverse engineering assessment and methods project，DREAM）的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。該平臺(tái)用于評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)推斷性能的數(shù)據(jù)主要包括In silico、E．coli和S．cerevisiae等，其中In silico是通過(guò)Genenetweaver軟件模擬出來(lái)的具有金標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，其余兩個(gè)是用生物學(xué)實(shí)驗(yàn)測(cè)序得到的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)［6］。

表1 DREAM 5網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)驗(yàn)證平臺(tái)

3．評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）ROC曲線(xiàn)下面積AUC，即綜合評(píng)價(jià)真陽(yáng)性率和假陽(yáng)性率的指標(biāo)。其中真陽(yáng)性率也稱(chēng)回召率，即TPR（k）＝TP（k）/P，TP（k）為網(wǎng)絡(luò)算法得出的k條邊在與金標(biāo)準(zhǔn)比較后正確邊的數(shù)量，k值可根據(jù)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建時(shí)選擇不同的閾值而改變，P為金標(biāo)準(zhǔn)中陽(yáng)性邊的數(shù)量。假陽(yáng)性率為FPR（k）＝FP（k）/N，F(xiàn)P（k）為網(wǎng)絡(luò)算法得出的k條邊在與金標(biāo)準(zhǔn)比較后錯(cuò)誤邊的數(shù)量，N為金標(biāo)準(zhǔn)中陰性邊的數(shù)量。FPR（k），c為根據(jù)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的閾值得到的網(wǎng)絡(luò)邊數(shù)。

（2）準(zhǔn)確度－回召率曲線(xiàn)下面積（area under the precision－recall curve，AUPR），即綜合評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度和回召率的指標(biāo)。準(zhǔn)確度為PRE＝TP（k）/k，即網(wǎng)絡(luò)算法得出的k條邊中正確邊的比例。

4．網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化的評(píng)價(jià)結(jié)果

四種網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法、三組網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)結(jié)果如表2。結(jié)果顯示：對(duì)于三組不同的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，其還原程度不盡相同，In silico的AUROC與AUPR均最高，表明構(gòu)造出來(lái)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)相比另外兩個(gè)更接近于金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)；對(duì)于四種不同的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法，基于隨機(jī)森林回歸算法的AUROC，AUPR均比其他構(gòu)建方法要高，尤其是在In silico數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)遠(yuǎn)高于其他算法，ROC值達(dá)到0．815，顯示了該方法良好的網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)性能；對(duì)于不同的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法，解卷積優(yōu)化前后其AUROC，AUPR在三個(gè)數(shù)據(jù)集上均有不同程度的提高。總體而言，經(jīng)由解卷積算法優(yōu)化后，基于相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法，其AUROC與AUPR的提高幅度明顯大于CLR和RF算法。

表2 不同網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法及不同數(shù)據(jù)，解卷積優(yōu)化前后性能比較

實(shí)例分析

本研究通過(guò)對(duì)卵巢癌晚期化療患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，使用RF回歸方法構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，再通過(guò)網(wǎng)絡(luò)解卷積算法優(yōu)化，得出基因間的調(diào)控關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。最后，結(jié)合生物學(xué)知識(shí)、通路數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn)查詢(xún)，對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行生物學(xué)解釋?zhuān)瑥幕蚪M學(xué)的角度，為卵巢癌化療敏感性的生物學(xué)機(jī)制研究提供依據(jù)。

本研究從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)下載348例基于卡鉑－紫杉醇化療方案的晚期卵巢癌患者的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，根據(jù)化療藥物反應(yīng)的敏感程度分為化療藥物敏感組310例和化療藥物不敏感組38例。全基因組表達(dá)譜數(shù)據(jù)一共測(cè)得12042個(gè)基因的表達(dá)值，使用基于W ilcoxon秩和檢驗(yàn)的置換檢驗(yàn)，進(jìn)行1000次置換，篩選出P＜0．05（校正后）的基因431個(gè)，并將這部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行KEGG通路富集分析，結(jié)果有10個(gè)基因顯著富集在Wnt信號(hào)通路以及溶酶體通路。對(duì)所富集的10個(gè)基因的表達(dá)數(shù)據(jù)，采用RF回歸方法構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)置換檢驗(yàn)方法確定網(wǎng)絡(luò)閾值，經(jīng)100次隨機(jī)置換后的VIM值的99%分位數(shù)為0．1148，從而確定邊數(shù)目的閾值為c（VIM）＝0．1148，獲得20條可能具有調(diào)控關(guān)系的邊，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖2左所示。再通過(guò)網(wǎng)絡(luò)解卷積算法對(duì)這20條邊所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行優(yōu)化，重新對(duì)各邊權(quán)重賦值，經(jīng)由置換檢驗(yàn)得到的新閾值為0．2016，獲得16條關(guān)系邊，移除了4條邊，解卷積優(yōu)化后的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖2右所示。

圖2 卵巢癌患者化療敏感性相關(guān)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)解卷積前后結(jié)構(gòu)（左為ND前，右為ND后）

通過(guò)查詢(xún)GeneMANIA及KEGG基因數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)這10個(gè)基因中，有8條邊出現(xiàn)在數(shù)據(jù)庫(kù)中。例如ATP6V0C調(diào)控NAGLU、CLN3、RAC1和PPP3CA四個(gè)基因。NAGLU和CLN3兩個(gè)基因與ATP6V0C同屬于溶酶體通路，RAC1、PPP3CA基因與ATP6V0C同屬Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。并且已有文獻(xiàn)報(bào)道ATP6V0C、NAGLU和CLN3基因在溶酶體的內(nèi)吞以及物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中發(fā)揮重要作用［7］；ATP6V0C調(diào)控的RAC1和PPP3CA基因編碼合成Wnt通路中重要的反應(yīng)酶，參與調(diào)節(jié)多個(gè)細(xì)胞活動(dòng)，如控制細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞骨架重組，以及激活蛋白激酶等［8－9］。該結(jié)果與隨機(jī)森林回歸構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)一致，對(duì)于這些重要的調(diào)控關(guān)系，基于隨機(jī)森林回歸的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建算法均能很好地還原出來(lái)，并且在經(jīng)解卷積算法優(yōu)化后，這些調(diào)控關(guān)系都得以保留。經(jīng)由解卷積算法移除的4條邊，即PPP3CA、RAC1、CLN3、GUSB基因間的間接調(diào)控關(guān)系，在數(shù)據(jù)庫(kù)中均未查詢(xún)到，并且暫時(shí)也無(wú)相應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道，這就體現(xiàn)了解卷積算法在移除間接調(diào)控關(guān)系的優(yōu)化作用。而在剩余的邊中，與ATP6V0C有關(guān)的基因還有CXXC4，此調(diào)控關(guān)系在geneMANIA并沒(méi)有找到相應(yīng)的調(diào)控關(guān)系，提示這一調(diào)控關(guān)系需要進(jìn)一步研究。

討 論

本文在簡(jiǎn)要介紹解卷積算法原理的基礎(chǔ)上，通過(guò)DREAM 5數(shù)據(jù)驗(yàn)證平臺(tái)的模擬數(shù)據(jù)，研究其對(duì)不同網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法，不同網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)集的優(yōu)化性能。研究使用目前常見(jiàn)的四種基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法：基于兩種相關(guān)系數(shù)的網(wǎng)絡(luò)分析方法，基于互信息的構(gòu)建方法，基于隨機(jī)森林（RF）回歸的方法等。其中，基于線(xiàn)性相關(guān)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型計(jì)算任意兩基因表達(dá)水平的相關(guān)系數(shù)（Pearson或Spearman相關(guān)系數(shù)），對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行排序，進(jìn)而構(gòu)建出網(wǎng)絡(luò)；基于互信息（M I）的方法主要通過(guò)計(jì)算變量間的邊際概率和聯(lián)合概率，從而得出變量間的互信息值，并根據(jù)其構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)；基于隨機(jī)森林回歸的算法，通過(guò)回歸樹(shù)對(duì)每個(gè)目標(biāo)基因都擬合了回歸模型，計(jì)算出變量重要性評(píng)分（VIM），可得到兩基因間調(diào)控關(guān)系的大小，并根據(jù)VIM值排序從而重建整個(gè)網(wǎng)絡(luò)。最后將基于RF－ND的方法應(yīng)用到實(shí)際卵巢癌化療敏感性的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，并作出生物學(xué)解釋。關(guān)于網(wǎng)絡(luò)解卷積優(yōu)化方法的實(shí)際應(yīng)用，需要注意以下幾個(gè)問(wèn)題：

1．本研究使用的網(wǎng)絡(luò)解卷積算法是基于網(wǎng)絡(luò)鄰接矩陣的特征分解及無(wú)窮泰勒級(jí)數(shù)和得到，如果所優(yōu)化的網(wǎng)絡(luò)鄰接矩陣不可進(jìn)行特征分解，則無(wú)法繼續(xù)使用本方法優(yōu)化。這種情況下，可以使用基于迭代共軛梯度遞減的算法來(lái)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)解卷積的優(yōu)化運(yùn)算［5，10－11］，其結(jié)合了共軛性和最速下降兩種方法，不僅解決了一般網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化問(wèn)題，還可處理高維情況下的大型計(jì)算問(wèn)題。

2．解卷積算法屬于網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化方法，最終得到的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性也受所選擇網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法的影響。在模擬研究中，四種網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法所重構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在解卷積優(yōu)化后均有不同程度的提高，其中基于線(xiàn)性相關(guān)的方法優(yōu)化幅度最大，其主要原因是線(xiàn)性相關(guān)類(lèi)方法在衡量任意兩基因間的相關(guān)性時(shí)，并未考慮其他中介基因存在時(shí)造成的間接傳遞效應(yīng)，因此其構(gòu)建出來(lái)的網(wǎng)絡(luò)可能包含較多的假陽(yáng)性間接邊，而解卷積算法正好解決該問(wèn)題，因此獲得較佳的優(yōu)化效果。而RF回歸算法，在計(jì)算兩變量間的VIM值時(shí)，考慮了其他變量的相互影響，構(gòu)造出來(lái)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)較為準(zhǔn)確，因此其優(yōu)化前得分本身較高，優(yōu)化后提升幅度并不大，但總的準(zhǔn)確度仍然最高。說(shuō)明使用隨機(jī)森林（RF）回歸構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，再使用網(wǎng)絡(luò)解卷積進(jìn)行優(yōu)化，即RF－ND方法，是一種值得推薦的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法。

3．使用RF－ND方法的最大特點(diǎn)是對(duì)變量的數(shù)目沒(méi)有限制，可以在高維數(shù)據(jù)上構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，而且可以給出基因之間的調(diào)控方向。

4．由于實(shí)際基因組數(shù)據(jù)往往缺乏完整準(zhǔn)確的調(diào)控關(guān)系（即金標(biāo)準(zhǔn)），因此僅基于目前的數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)查詢(xún)只能驗(yàn)證部分調(diào)控關(guān)系，用于評(píng)價(jià)一個(gè)構(gòu)建方法的優(yōu)劣本身并不夠嚴(yán)謹(jǐn)全面，對(duì)此尚需進(jìn)一步研究。另外，如何構(gòu)造既包含差異基因也包含非差異基因的全局調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，還原生物體內(nèi)完整的基因調(diào)控過(guò)程也極具挑戰(zhàn)性。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

Network Optim ization Algorithm Based on Network Deconvolution and its Application

Wang Wenjie，Xie Hongyu，Hou Yan，et al
（Department of Health Statistics，School of Public Health，Harbin Medical University（150081），Harbin）

ObjectiveTo investigate the performance of the network optim ization based on network deconvolution．MethodsIn simulation studies，we performed four network reconstructionmethods to construct the gene regulatory network on the data from DREAM 5 platform which have contained the gold standard．Then we compared the accuracy of before and after optim ization based on network deconvolution algorithm．In pritical studies，we applied random forest regression to construct an original network on gene expression data which comes from the advanced ovarian cancer patients thatwas susceptible to chem ical therapy．Finally，we performed the network deconvolution method to optim ize the structure of it．ResultsSimulation studies demonstrated that the accuracy of networks that reconstructed by fourmethods was increased to some degree．For the range of improvement，method that based on linear correlation was greater than CLR and RF．In practice，themethod based on RF-ND removes some indirected edges and achieves satisfactory network structure that consistent to the existing database．ConclusionThe algorithm of network deconvolution could optimize the structure of network constructed by the differentmethods and obtain the network w ith higher accuracy．

Regulatory network；Network deconvolution；Network optimization

國(guó)家自然科學(xué)基金資助（81473072，81573256）；中國(guó)博士后基金資助（2015M571445）

△通信作者：李康，E-mail：likang＠ems．hrbmu．edu．cn