Notch信號(hào)通路在脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化中的作用研究進(jìn)展

黃清江 綜述，王 波 審校

Notch信號(hào)通路在脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化中的作用研究進(jìn)展

黃清江 綜述，王 波 審校

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院整形外科 貴州 遵義 563000）

脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞（Adipose derived mesenchymal stem cells，ADMSC）具有干細(xì)胞的特性，能在體內(nèi)及體外分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞并參與血管形成，在內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的過程中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通過VEGF信號(hào)通路起著重要的調(diào)控作用，Notch信號(hào)通路是VEGF信號(hào)通路的下游通路，研究顯示Notch信號(hào)通路在血管形成過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)控作用。本文對(duì)Notch信號(hào)通路在ADMSC向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化中的研究做一綜述。

脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞；血管內(nèi)皮細(xì)胞；Notch信號(hào)通路；血管新生

新的血管生成及血液循環(huán)的重建是組織移植成功的關(guān)鍵因素之一。國(guó)內(nèi)外有關(guān)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在適當(dāng)?shù)臈l件下可被誘導(dǎo)分化成內(nèi)皮細(xì)胞，可以在體外及體內(nèi)參與血管的生成[1-3]。在種類眾多的間充質(zhì)干細(xì)胞中，脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞具有脂肪來源豐富、分離方式簡(jiǎn)單、易于培養(yǎng)的特點(diǎn)，并具有分化潛能多向、傳代后性能穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)[4-6]，目前與ADMSC密切相關(guān)的移植技術(shù)已應(yīng)用于臨床，因此ADMSC具有重大的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景[7-8]。

1 脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系

脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞(ADMSC)是來源于中胚層并廣泛存在于脂肪組織中的干細(xì)胞[9]，這一類型的干細(xì)胞原代具有異質(zhì)性，原代干細(xì)胞大部分來于源間葉細(xì)胞，只有極少數(shù)來源于外周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞。經(jīng)過多次傳代以后，細(xì)胞得到純化變?yōu)橥|(zhì)性，并具有干細(xì)胞的特性。在適當(dāng)?shù)臈l件下可被誘導(dǎo)分化成為血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和牙周細(xì)胞等，其分化潛能具有多向性[10-11]。

國(guó)外學(xué)者Planat-Benard等通過在體外加入血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（stem cell growth factr，SCGF）培養(yǎng)ADMSC，實(shí)驗(yàn)表明ADMSC可分化為具有血管內(nèi)皮細(xì)胞表型細(xì)胞，并可形成類血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)的能力[12]。Cao等研究顯示ADMSC在VEGF與成纖維細(xì)胞增長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）誘導(dǎo)下也能夠分化成有功能的血管內(nèi)皮細(xì)胞[13]，兩者均在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得良好的效果。管利東[14]等進(jìn)一步證實(shí)，人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(human adipose-derived mesenchymal stem cells,hADSCs)同樣具有向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化的能力。同時(shí)，人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞還能夠分泌多種促血管生成的因子, 如：VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）、TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β)、HGF（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子）、EGF（表皮生長(zhǎng)因子）等，具有促進(jìn)血管形成的作用。

2 血管新生的基本過程

血管的新生依據(jù)血管形成中內(nèi)皮細(xì)胞來源的不同可分為兩種：其一為血管的發(fā)生（Vasculogenesis），這一現(xiàn)象主要出現(xiàn)在胚胎發(fā)育時(shí)期，內(nèi)皮祖細(xì)胞分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而增殖形成有功能的管腔，新生內(nèi)皮管腔與周細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞相互作用而共同形成新血管[15]，這種血管的形成是由中胚層的成血管細(xì)胞發(fā)育而來，其二為血管的生成（Angiogenesis），這種方式的血管形成是建立在己經(jīng)存在的微血管基礎(chǔ)上，血管內(nèi)皮細(xì)胞通過出芽、套疊、重塑等方式而形成新的血管。血管生成以出芽方式最為常見,血管內(nèi)皮細(xì)胞原代基底膜經(jīng)蛋白酶水解降解后,內(nèi)皮細(xì)胞通過趨化、遷移,進(jìn)而增殖形成有功能的管腔，通過對(duì)基質(zhì)重塑以及對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的包繞，新生血管間相互吻合最終形成血管網(wǎng)[16]。血管形成的調(diào)控機(jī)制內(nèi)容龐大且復(fù)雜，但VEGF與之受體即VEGFR在血管的新生中所起的關(guān)鍵作用已得到普遍認(rèn)同。越來越多的研究表明，在VEGF和VEGFR調(diào)控新生血管的過程中，Notch信號(hào)通路起著重要的調(diào)控作用[17]。

3 Notch信號(hào)通路的概述

最早發(fā)現(xiàn)Notch基因是在果蠅體內(nèi)，該基因部分功能的缺陷可導(dǎo)致在其翅膀的邊緣形成缺口。針對(duì)這一現(xiàn)象人們?cè)诤罄m(xù)的研究中對(duì)其受影響的相關(guān)信號(hào)通路稱為Notch信號(hào)通路。Notch信號(hào)通路廣泛存在于動(dòng)物體中，在細(xì)胞生理或病理情況下的分化、增殖以及凋亡等一系列過程中有著至關(guān)重要的作用[18-19]。哺乳動(dòng)物具有Notchl、Notch2、Notch3、Notch4 此4種Notch受體,哺乳動(dòng)物中具有5個(gè)Notch配體:Dleta-like配體3個(gè)即D111、D113、Dll4,Serrate-like配體2個(gè)即Jagged1、Jagged2。相關(guān)研究顯示Notch1在Notch信號(hào)通路中調(diào)控血管形成和新生的過程中較其他3種Notch受體更具有重要意義[20-21]。在5種Notch配體中,有研究發(fā)現(xiàn)Dll4具有內(nèi)皮細(xì)胞的唯一特異性表達(dá)[22],它是血管生長(zhǎng)發(fā)育中重要的調(diào)節(jié)因子之一，其主要存在于胚胎和成熟組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，通過與相鄰細(xì)胞上的相關(guān)受體（Notch1或Notch4）相互作用而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞，從而達(dá)到對(duì)血管新生過程的調(diào)節(jié)[23]。由此可見Notch1 和Dll4 與血管新生的關(guān)系極為密切。

4 Notch信號(hào)通路與血管新生的機(jī)制

在血管的生成與血管發(fā)生的過程中，除受VEGF、PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）等促血管生成的細(xì)胞因子影響外，Notch等信號(hào)通路亦擔(dān)當(dāng)十分重要的角色[24]。Koo[25]等研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)Notch信號(hào)通路發(fā)生突變時(shí)，可導(dǎo)致動(dòng)脈血管特異性缺失, 滅活鼠類Rbpsuh基因或轉(zhuǎn)錄因子Hey1、Hey2, 亦可嚴(yán)重破壞動(dòng)脈重塑能力、引起血管破裂以及動(dòng)脈標(biāo)記的明顯減少；Fischer[26]等在等在基因敲除Notch1或Notch4 的小鼠與Jagged1、Notch1 基因缺失的研究中，也觀察到動(dòng)脈標(biāo)記表達(dá)缺失、大動(dòng)脈缺損等與上述相似的結(jié)[27]。相關(guān)的研究結(jié)果提示，由配體DLL4所介導(dǎo)的Notch信號(hào)通路在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)上體現(xiàn)出特異性,與靜脈系統(tǒng)相比較,Notch信號(hào)通路影響動(dòng)脈系統(tǒng)分化的作用或許更明顯[28-29]；在動(dòng)脈發(fā)育過程中,Notch信號(hào)通道可抑制動(dòng)脈向靜脈表型的逆轉(zhuǎn)分化。EphrinB2（一種小分子跨膜蛋白）是動(dòng)脈的一種特異性標(biāo)志物,其受體EphB4僅表達(dá)于靜脈系統(tǒng)中[30]。在有關(guān)斑馬魚的研究中發(fā)現(xiàn)mindbomb基因突變導(dǎo)致Notch信號(hào)破壞，可使ephrinB2等動(dòng)脈特異性標(biāo)記的丟失，同時(shí)，該突變還導(dǎo)致EphB4在發(fā)生突變的動(dòng)脈細(xì)胞上表達(dá)；相反,當(dāng)Notch信號(hào)通路被異常激活時(shí)可抑制EphB4，可導(dǎo)致靜脈血管增加了更多的動(dòng)脈樣分子特征[31,21]。在血管發(fā)育過程中，內(nèi)皮細(xì)胞在Notch等信號(hào)通路調(diào)控下有序的分化形成合適數(shù)量及大小的動(dòng)靜脈血管，Notch信號(hào)通路的異常改變將使血管向動(dòng)脈和靜脈病理表型分化，導(dǎo)致動(dòng)脈和靜脈畸形的發(fā)生[32]。

有研究顯示DLL1配體是調(diào)節(jié)成體內(nèi)皮細(xì)胞分化成動(dòng)脈過程中最關(guān)鍵的因子之一，其調(diào)節(jié)作用主要局限在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上。在缺血環(huán)境下的血管新生中,Dll1的表達(dá)顯著增加,Dll1等位基因丟失會(huì)導(dǎo)致Notch信號(hào)通路的激活受阻，并能觀察到動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)志ephrinB2的表達(dá)減少；在細(xì)胞培養(yǎng)中,Dll1因VEGF-A和FGF-2的作用表達(dá)上調(diào),可由ephrin-B2來控制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)[33]。在視網(wǎng)膜及其他組織的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Notch配體Dll4表達(dá)顯著[34]。敲除Dll4基因得小鼠將出現(xiàn)動(dòng)脈標(biāo)記表達(dá)缺失、大動(dòng)脈缺損, 可推斷Notch 配體DLL1參與了這些血管的形態(tài)形成[27]。綜上所述，Notch信號(hào)通路對(duì)血管的新生、血管平滑肌細(xì)胞分化、動(dòng)脈以及靜脈的分化等方面均具有重要的調(diào)控功能[18,24]。

5 Notch/D114信號(hào)通路與VEGF在血管新生的關(guān)系

在血管新生過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞在VEGF等促血管發(fā)生因子誘導(dǎo)下向其遷移，然后血管內(nèi)皮萌發(fā)分支形成管腔。若所有的內(nèi)皮細(xì)胞全向促血管發(fā)生因子遷移，那么新生血管將會(huì)因無管腔而成為無效血管。若要生成有效血管，那么部分內(nèi)皮細(xì)胞需轉(zhuǎn)化為頂端細(xì)胞，不發(fā)生轉(zhuǎn)化的內(nèi)皮細(xì)胞則為莖細(xì)胞。由頂端細(xì)胞引領(lǐng)莖細(xì)胞而形成血管腔，成為有效血管以實(shí)現(xiàn)功能[35]。相關(guān)研究顯示[36-38]血管新生的過程是由Notch/D114信號(hào)通路與VEGF共同參與和調(diào)控而完成的。VEGF可以誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中D114 和其受體Notch1表達(dá)，但內(nèi)皮細(xì)胞中D114的過度表達(dá)可以減弱VEGF誘導(dǎo)細(xì)胞增殖遷移的效力[18,36]。由此可見VEGF 對(duì)D114是正向調(diào)節(jié)因素，而D114對(duì)VEGF 信號(hào)是負(fù)向調(diào)節(jié)因素。Suchting S[39]等研究發(fā)現(xiàn)頂端細(xì)胞的形成由Notch/D114信號(hào)通路調(diào)控，減弱Notch信號(hào)將導(dǎo)致頂端細(xì)胞數(shù)目增加、絲狀偽足延長(zhǎng)以及血管分支數(shù)量增加。反之，通過對(duì)VEGF功能的抑制將會(huì)減弱Dll4的表達(dá)與血管的萌發(fā)。總之，VEGF為血管新生過程中的正向調(diào)控因子，誘導(dǎo)Dll4表達(dá)而啟動(dòng)Notch/D114信號(hào)通道作為負(fù)反饋調(diào)控因素，通過其相互調(diào)節(jié)能夠有效的控制血管分支過量形成[40]，從而保證了正常的血管萌芽和血管網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。

6 小結(jié)與展望

ADMSC具有干細(xì)胞的特性，已成為血管等組織工程的種子細(xì)胞。由于ADMSC來源豐富、易于分離及培養(yǎng)、分化潛能多向且性能穩(wěn)定，受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，大量關(guān)于ADMSC與疾病治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)都在不斷進(jìn)行，并取得了一定成果。在ADMSC分化成內(nèi)皮細(xì)胞并形成血管的過程中，Notch信號(hào)通路起著重要的調(diào)控作用,尤其是D114/ Notch信號(hào)與VEGF在血管生成過程中的作用是目前研究的熱點(diǎn),但研究主要是針對(duì)動(dòng)物胚胎時(shí)期及腫瘤血管形成方面，相對(duì)而言組織移植血管再生方面報(bào)道較少。盡管腫瘤血管生成與組織移植血管再生的過程中有著眾多相似之處,但根本的區(qū)別在于：腫瘤血管的生成是血管的異化使局部環(huán)境產(chǎn)生惡性變化，Notch信號(hào)通路在腫瘤血管形成過程中的激活通常是異常的，可導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部無效血管網(wǎng)密度持續(xù)增大，不能直接增加血液灌注；而組織移植血管的再生則是在Notch等信號(hào)通路的調(diào)控下，內(nèi)皮細(xì)胞有序的增殖、分化、遷移及動(dòng)靜脈正確的選擇表達(dá)，生成有功能的血管，有利于改善組織移植后局部血供情況。通過進(jìn)一步對(duì)脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化的研究，相信在組織移植、缺血性疾病的治療及自體脂肪填充等美容整形方面能取得重大進(jìn)展。

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編輯/張惠娟

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《中國(guó)美容醫(yī)學(xué)》來稿要求

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②臨床總結(jié)（經(jīng)驗(yàn)交流）類文稿要求與論著相同。綜述類文章需指導(dǎo)老師或本專業(yè)權(quán)威專家審校后投寄，其余要求及書寫格式同論著類文稿。

③為數(shù)據(jù)檢索之便并與國(guó)際接軌，所有文章應(yīng)有中英文摘要，除綜述與教學(xué)類文章為提示性摘要外，其余均為結(jié)構(gòu)式摘要。

本刊編輯部

Research Progress of Notch Signaling Pathway in Differentiation of Adipose Derived Mesenchymal Stem Cells into Vascular Endothelial Cells

HUANG Qing-jiang,WANG Bo
(Department of Plastic Surgery,Aff i liated Hospital of Zunyi Medical College,Zunyi 563000,Guizhou,China)

Adipose derived mesenchymal stem cells (Adipose derived mesenchymal stem cells, ADMSC) have the characteristics of stem cells, Which can differentiate into vascular endothelial cells to participate in angiogenesis in vivo and in vitro, vascular endothelial growth factor (vascular endothelial, growth factor, VEGF) via VEGF pathway plays an important role in the process of vascular endothelial cells forming blood vessel, the notch signaling pathway is downstream of the VEGF signaling pathway, studies show that notch pathway plays a crucial role in the process in the formation of blood vessels. In this paper, we reviewed the research of Notch signaling pathway in the differentiation of ADMSC into vascular endothelial cells.

adipose derived mesenchymal stem cells;vascular endothelial cells;Notch signaling pathway;angiogenesis

R331.2

A

1008-6455（2017）05-0126-04

2017-01-15

2017-04-02

王波，男，遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院整形外科，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師；主要研究方向：創(chuàng)傷修復(fù)； E-mail:wb1964200@sina.com