腦白質(zhì)高信號(hào)對(duì)急性缺血性卒中患者功能恢復(fù)的影響的研究進(jìn)展

劉丹，鐘鏑，李國(guó)忠

在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加權(quán)像上顯示的白質(zhì)中的高信號(hào)，簡(jiǎn)稱為白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）或腦白質(zhì)疏松，被認(rèn)為代表病變腦小血管的轉(zhuǎn)歸。WMH的臨床意義在于，它與首發(fā)或復(fù)發(fā)性缺血性卒中[1-3]、腦出血[4]、癡呆[3，5-6]、甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)性增加有顯著相關(guān)性[1，3，7]。

在血管神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域，WMH負(fù)荷是卒中風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)負(fù)面的預(yù)測(cè)標(biāo)志。眾多以人口為基礎(chǔ)的大型前瞻性研究顯示，WMH負(fù)荷與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）3.1，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）2.3～4.1，P＜0.001）]密切相關(guān)[1，3，8]。此外，在既往卒中高危人群中，WMH負(fù)荷與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[9]。除了增加風(fēng)險(xiǎn)，WMH負(fù)荷還對(duì)急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的發(fā)病特點(diǎn)產(chǎn)生不利影響。WMH負(fù)荷已被證實(shí)與更大的急性腦梗死面積[10]，可能擴(kuò)展的梗死[11]，差的側(cè)支級(jí)別[12]，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分的嚴(yán)重程度[13]，以及靜脈溶栓和機(jī)械取栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[14]。

WMH負(fù)荷與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性結(jié)合急性卒中的嚴(yán)重程度（包括臨床和梗死病灶水平）預(yù)示著患者更差的結(jié)局。事實(shí)上，在AIS患者中，WMH的嚴(yán)重程度與不太有利的卒中后功能結(jié)局有關(guān)[15-17]。一項(xiàng)研究表明，在AIS患者中，WMH體積（WMH volume，WMHv）四分位最高組與最低組相比，改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）平均高出約45%[15]。然而，醫(yī)學(xué)研究工作者對(duì)于WMH對(duì)AIS的風(fēng)險(xiǎn)和功能結(jié)局的影響仍然知之甚少。因此，WMH在卒中風(fēng)險(xiǎn)和卒中后恢復(fù)中的作用是目前廣泛研究的課題。本篇綜述將闡述目前關(guān)于WMH的神經(jīng)病理學(xué)及其負(fù)荷對(duì)AIS后功能恢復(fù)的影響的最新研究。

1 WMH的神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)

在成人中，多灶性高信號(hào)病灶在皮質(zhì)下和腦室周圍白質(zhì)（white matter，WM）中的發(fā)生率存在顯著的差異。這個(gè)差異包括不同的病因，缺血性腦小血管病[（small vessel disease，SVD），如WMH、皮質(zhì)下梗死或腔隙性梗死]、偏頭痛、脫髓鞘性或自身免疫性的原因（如多發(fā)性硬化癥和結(jié)節(jié)?。┘案鞣N感染性疾病（如弓形蟲(chóng)病、隱球菌病和巨細(xì)胞病毒）[18]。

影像學(xué)特點(diǎn)和臨床背景可以解釋W(xué)M異常的原因。在T2加權(quán)像和磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）T2序列中，WMH表現(xiàn)為雙側(cè)的，以幕上為主的腦室周圍和（或）皮質(zhì)下WM高信號(hào)，而且在彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列或增強(qiáng)中沒(méi)有彌散受限的跡象[19]。通過(guò)其影像學(xué)彌散性及對(duì)稱性的特點(diǎn)，血管源性WMH在臨床研究中可以很明確的與非缺血性病因所致的高信號(hào)鑒別開(kāi)來(lái)，并且可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)的標(biāo)志[20]。腔隙性腦梗死，在WMH存在時(shí)普遍可見(jiàn)，表現(xiàn)為FLAIR序列上的低信號(hào)中心和高信號(hào)邊緣[20]。腔隙性腦梗死的大小，最初的病理研究顯示當(dāng)＜15 mm時(shí)，以及不對(duì)稱的分布也可以幫助鑒別診斷[21]。WMH與腦SVD的其他表現(xiàn)形式也有關(guān)系，如在長(zhǎng)期高血壓患者中出現(xiàn)的腦微出血與血管周圍間隙擴(kuò)大，淀粉樣腦血管病，以及遺傳性疾病，如伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）[20]。

2 WMH的神經(jīng)病理相關(guān)性

由于并行的神經(jīng)病理學(xué)MRI研究相對(duì)缺乏，所以醫(yī)學(xué)研究者對(duì)WMH的病理認(rèn)識(shí)知之甚少。最早基于組織的研究顯示了WMH病理學(xué)的位置相關(guān)性作用[22]。點(diǎn)狀的和融合的皮質(zhì)下WMH與由軸突丟失，血管周的改變和小動(dòng)脈硬化，及空洞所證明的缺血性損害相符[22-23]。這些非壞死性皮質(zhì)下病變，可融合成片，可能是SVD的必然結(jié)果，伴隨著白質(zhì)蒼白化，星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)和少突膠質(zhì)細(xì)胞減少而出現(xiàn)[24]。相反，腦室周圍白質(zhì)病變已被認(rèn)為是非缺血性改變的代表，因?yàn)樵诓±碇幸呀?jīng)發(fā)現(xiàn)了脫髓鞘及室管膜內(nèi)層破壞的區(qū)域[22-23，25]。

已有闡述WMH基本病理學(xué)的研究提出了WMH發(fā)生的可能機(jī)制。小膠質(zhì)細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活以及在深部皮質(zhì)下缺氧誘導(dǎo)因子的上調(diào)，這些證據(jù)都能夠支持促進(jìn)缺血病因的假說(shuō)[23]。此外，血管完整性的免疫組織化學(xué)染色顯示了WMH的調(diào)節(jié)異常，并且與影像學(xué)疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[26]。

值得注意的是，這些研究還表明，WMH表觀的影像學(xué)可能無(wú)法充分表現(xiàn)出微觀結(jié)構(gòu)的混亂程度。腦MRI（敏感性86%～95%）不如檢測(cè)WM病變的神經(jīng)病理學(xué)敏感[27]。

3 WMH的發(fā)病機(jī)制

目前，關(guān)于WMH的發(fā)病機(jī)制有3個(gè)主要的假說(shuō)：腦灌注異常，血腦屏障通透性異常和彌漫性腦微血管病變。

3.1 腦灌注異常 幾個(gè)基于MRI的WMH進(jìn)展的縱向研究提出了相關(guān)的腦低灌注作用的證據(jù)。BERNBAUM等[28]針對(duì)WMH機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，小卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者間隔了18個(gè)月的序列的MRI表明，看似正常白質(zhì)（normal appearing white matter，NAWM）中的低腦血流量（cerebral blood flow，CBF）可能與后續(xù)的影像中發(fā)展出新的WMH有很強(qiáng)的關(guān)系。與對(duì)照組相比，缺血性WMH的患者在腦室周圍NAWM中的CBF減少[29]。當(dāng)定量的T2，T2*和T2′映射到缺血性WMH患者的NAWM中時(shí)，T2弛豫時(shí)間和T2′（被認(rèn)為可以反映局部磁場(chǎng)的不均勻性通過(guò)改變脫氧血紅蛋白的濃度）分別增加和減少。這些結(jié)果可以解釋為微觀結(jié)構(gòu)的WM損傷和低灌注的證據(jù)[30]。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，WMH的發(fā)生和進(jìn)展，在某種程度上，是由于易感NAWM的局部低灌注導(dǎo)致的。

3.2 血腦屏障通透性異常 血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）的破壞是另一種機(jī)制，與SVD和WMH發(fā)病機(jī)制有關(guān)[31]。在一項(xiàng)關(guān)于Binswanger病患者的連續(xù)磁共振（magnetic resonance，MR）灌注研究中，彌漫的SVD逐漸在NAWM中形成，包括緊鄰WMH的區(qū)域，而這些SVD與血管危險(xiǎn)因素和通透性異常相關(guān)[32]。已有研究表明，異常的BBB通透性是WMH嚴(yán)重程度的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。異常BBB的相關(guān)性可延伸到其他類型的SVD，如腔隙性腦梗死，有研究表明，血腦屏障功能障礙與功能結(jié)局不良和腔隙性腦梗死相關(guān)[31，34]。

3.3 腦小血管的基本病變 上述研究表明，腦微血管的基本病變對(duì)于WMH的演變是至關(guān)重要的。關(guān)于SVD，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如高血壓、吸煙、年齡、糖尿病和同型半胱氨酸對(duì)SVD發(fā)病機(jī)制的作用已被報(bào)道[35]。多項(xiàng)研究證明，高血壓和WMH負(fù)荷和進(jìn)展有關(guān)[36-40]。一項(xiàng)鹿特丹的研究表明，吸煙和年齡增加也預(yù)示著WMH的進(jìn)展[41]。血漿同型半胱氨酸與糖化血紅蛋白水平（作為慢性高血糖水平的一個(gè)指標(biāo)）也可以預(yù)測(cè)AIS患者的WMH負(fù)荷[40]。以上證明，WMH的影像學(xué)特征，它的發(fā)生和進(jìn)展及相關(guān)的臨床狀態(tài)是很重要的。

4 WMH負(fù)荷作為卒中功能恢復(fù)的標(biāo)志

WM損傷程度似乎在AIS的所有階段都很重要，從一級(jí)預(yù)防到二級(jí)預(yù)防及卒中后結(jié)局。多個(gè)基于人口的大型前瞻性研究表明，WMH負(fù)荷與首次卒中風(fēng)險(xiǎn)[1-3，8]，高危人群中的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]，及總死亡率有關(guān)[1，3，7]。由于其與缺血病變的體積[10]，梗死擴(kuò)展的可能性[11]，差的側(cè)支等級(jí)[12]，入院NIHSS評(píng)分的嚴(yán)重程度[13]及靜脈溶栓、機(jī)械取栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[14]，WMHv可以影響急性期卒中的嚴(yán)重程度。

在宏觀結(jié)構(gòu)層面，AIS患者WMH的嚴(yán)重程度與功能結(jié)局差密切相關(guān)。關(guān)于AIS患者的多項(xiàng)研究表明，WMHv與從第1個(gè)月到第12個(gè)月的功能恢復(fù)衰減（由NIHSS、mRS或Barthel指數(shù)的變化得出）有關(guān)[15-17]。此外，關(guān)于撤掉康復(fù)設(shè)備的功能獨(dú)立性的措施也與WMHv相關(guān)。與這些發(fā)現(xiàn)一致，WMHv也與早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率、更可能的長(zhǎng)期殘疾和更差的生活質(zhì)量有關(guān)[41]。這些結(jié)果同樣適用于出血性卒中，因?yàn)閃MH負(fù)荷也是腦出血患者功能結(jié)局的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

WMH的亞型或分布似乎對(duì)卒中后功能結(jié)局有重要的影響。將WMH分為腦室周圍白質(zhì)與皮質(zhì)下或深部白質(zhì)時(shí)，腦室周圍的WMH負(fù)荷和不良的臨床結(jié)局有關(guān)[16]。

此外，幕上WMH似乎能夠影響功能恢復(fù)，不論其與急性缺血部位的距離，如單獨(dú)的腦橋和小腦梗死[42]。這些發(fā)現(xiàn)有幾個(gè)含義。首先，它們表明不論WM病變與急性缺血部位的距離，WMH都可以顯示出作用。其次，可以推斷，幕上WMH是總WM病變負(fù)荷的一個(gè)標(biāo)志。最后，不論AIS的定位，WMHv可以影響卒中結(jié)局的現(xiàn)象意味著WMH可能會(huì)對(duì)卒中后結(jié)構(gòu)的重組/代償有不利的影響[16]。這個(gè)假說(shuō)說(shuō)明，WMHv可能對(duì)長(zhǎng)期恢復(fù)而不是超早期恢復(fù)起作用，沒(méi)有證據(jù)表明WMHv與應(yīng)用靜脈內(nèi)組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasmogen activator，tPA）24 h后的NIHSS評(píng)分改變有關(guān)[43]。這些發(fā)現(xiàn)表明，彌漫的WM神經(jīng)束損傷可能會(huì)干擾大腦對(duì)急性缺血應(yīng)答的固有機(jī)制，WMH的嚴(yán)重程度對(duì)于代償性恢復(fù)能力是一個(gè)負(fù)性的預(yù)測(cè)因素。然而，WMH負(fù)荷的評(píng)估并不能解釋急性卒中的病變部位和個(gè)別受損的白質(zhì)纖維束。了解宏觀和微觀結(jié)構(gòu)WM損傷對(duì)卒中后早期階段的影響，及其如何影響功能結(jié)局會(huì)帶來(lái)額外的臨床效用。

5 WMH作為認(rèn)知功能障礙和癡呆的危險(xiǎn)因素

研究不僅表明WMH負(fù)荷與缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)和功能結(jié)局之間有關(guān)，還證明了WM病變負(fù)荷在認(rèn)知功能障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)中也發(fā)揮重要的作用。血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指與腦血管病理學(xué)相關(guān)的廣泛的認(rèn)知和行為變化，特點(diǎn)是注意力和執(zhí)行能力下降，從早期認(rèn)知功能減退到癡呆。因此VCI包含所有與腦血管病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。更進(jìn)一步可以解釋為，影響至少一個(gè)認(rèn)知域的認(rèn)知功能障礙，伴隨著臨床卒中或亞臨床腦血管損害[42-43]。腦白質(zhì)疏松的發(fā)生（從其不同的病理生理過(guò)程）概率是卒中的2倍，而且將后續(xù)癡呆的發(fā)生率增加到4倍[44]。多個(gè)前瞻性隊(duì)列研究表明，在沒(méi)有既往卒中或TIA病史的患者中，WMHv與輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2-3，5-6]。

有研究表明，腦白質(zhì)疏松的發(fā)展可能有遺傳基礎(chǔ)。動(dòng)脈病變的遺傳流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)估測(cè)了腦白質(zhì)疏松的遺傳率為（0.82±0.102）（P＜0.000 1），顯示了腦白質(zhì)疏松易感性的強(qiáng)烈遺傳影響，從而影響認(rèn)知功能障礙與癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[45]。它是伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的CADASIL的一個(gè)顯著特征，并且與大腦易受到缺血損傷的損害有關(guān)。CADASIL是血管性癡呆的遺傳原因。腦白質(zhì)疏松也有一種散發(fā)形式與卒中的危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病等）相關(guān)。無(wú)癥狀性腦梗死和基線水平的腦白質(zhì)疏松患者，會(huì)增加復(fù)發(fā)性卒中、認(rèn)知功能減退、癡呆的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)[46]。一個(gè)基于家庭的在一般健康人中的研究發(fā)現(xiàn)，在55歲及以上的人中，WMH的遺傳率可達(dá)0.68（P＜0.000 1），且女性高于男性[47]。一個(gè)重大的研究表明，影響WMH基因位于第四對(duì)染色體短臂[48]。而一些心血管疾病的危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙和肥胖已被確定為認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素。這意味著，由心血管危險(xiǎn)因素如高血壓導(dǎo)致的腦血管系統(tǒng)損害傾向可能是遺傳的，因此其可作為VCI的一個(gè)不可改變的危險(xiǎn)因素或誘發(fā)因素。

6 總結(jié)與展望

WMH是腦WM的彌漫性病變，并且WMH通過(guò)復(fù)雜的病理生理學(xué)過(guò)程，調(diào)節(jié)卒中后的功能結(jié)局，包括運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的恢復(fù)。先進(jìn)的成像技術(shù)表明，WM結(jié)構(gòu)的完整性受到傳統(tǒng)MRI T2加權(quán)像可視范圍之外的因素的影響。NAWM無(wú)疑表現(xiàn)出了一種不同的存在，常規(guī)的成像技術(shù)缺乏充分評(píng)估其結(jié)構(gòu)完整性的敏感度。WM病變的總負(fù)荷，包括宏觀和微觀結(jié)構(gòu)，會(huì)導(dǎo)致腦缺血人群發(fā)病率和死亡率的增加。通過(guò)早期識(shí)別，及時(shí)和充分的治療其危險(xiǎn)因素，降低VCI的發(fā)病率，這對(duì)減輕社會(huì)的經(jīng)濟(jì)以及護(hù)理的負(fù)擔(dān)有重要意義。展望未來(lái)，臨床實(shí)用神經(jīng)影像學(xué)方法可以通過(guò)前沿的研究方式更進(jìn)一步分析WMH的病理生理學(xué)，從而有助于預(yù)測(cè)和管理急性發(fā)作時(shí)的效果，因此醫(yī)學(xué)研究者應(yīng)更好地平衡基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用，從而更進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展。

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