半側(cè)顏面短小畸形的病因?qū)W研究進展

張卓 王川 陳軍寶 綜述 曹誼林 審校

半側(cè)顏面短小畸形的病因?qū)W研究進展

張卓 王川 陳軍寶 綜述 曹誼林 審校

半側(cè)顏面短小畸形（Hemifacial microsomia，HFM）是僅次于唇腭裂的最常見的先天性面部畸形，涉及顱面骨骼、肌肉、軟組織、面神經(jīng)、外耳及顱外器官。病變多為單側(cè)，少數(shù)累及雙側(cè)。半側(cè)顏面短小畸形的病因及發(fā)病機制尚不明確，文獻報道的發(fā)病原因包括遺傳、環(huán)境，以及兩者的相互作用。本文對半側(cè)顏面短小畸形的病因?qū)W研究進行歸類和總結(jié)。

半側(cè)顏面短小畸形病因?qū)W血管損傷神經(jīng)嵴

半側(cè)顏面短小畸形（Hemifacial microsomia，HFM）指的是涉及由第一、二鰓弓發(fā)育而來的，包括下頜、耳、眼、顱面部神經(jīng)及軟組織，乃至顱外器官的一組結(jié)構(gòu)畸形。上述結(jié)構(gòu)畸形可排列組合形成多種表型：Goldenhar綜合征（Goldenhar syndrome），第一、二鰓弓綜合征（First and second branchial arch syndrome），眼-耳-嵴椎畸形譜（Oculo-auriculo-vertebral spectrum），Otomandibular發(fā)育不全（Otomandibulardysostosis），單側(cè)面部短小畸形（Lateral facial dysplasia），口腔-下頜-耳綜合征（Oral-mandibular-auricular syndrome）和顱面短?。–raniofacial microsomia）等[1-2]。HFM多為散發(fā)病例，且大部分同卵雙胞胎并不同時患病，這種現(xiàn)象提示大多數(shù)情況下此病并不是由遺傳因素決定的[3]。然而，目前研究還表明，多個家族中HFM患者有常染色體顯性遺傳和隱性遺傳[4]，并且已經(jīng)在HFM患者身上發(fā)現(xiàn)了數(shù)個異常的染色體[5]，這提示遺傳因素對HFM的發(fā)病具有不可忽視的作用[6]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了維甲酸、霉酚酸酯等多種在HFM演變中可能是重要的致畸劑[7]，說明環(huán)境因素對HFM的發(fā)病也有一定的影響。盡管目前大量研究不斷探索其致畸原因，但該病的病因及具體致病機制仍未明確。本文將圍繞環(huán)境及遺傳因素對HFM的病因?qū)W研究的進展進行綜述。

1 環(huán)境因素

1.1 母體環(huán)境危險因素與血管損傷學說

Werler等[7]發(fā)現(xiàn)，HFM的發(fā)病風險增加與妊娠早期使用血管活性藥物（尤其是吸煙者）、多胎妊娠、糖尿病和孕中期陰道出血等有關(guān)。而使用非血管活性藥物，包括止痛劑、止咳和感冒藥等，不會導致HFM發(fā)病風險增加。

血管損傷學說最早用于解釋先天性畸形特別是面部發(fā)育不全。隨后的研究認為，鐙骨動脈在顏面部的早期發(fā)育中起重要作用，它的損傷將影響上頜動脈的發(fā)育并導致第一鰓弓衍生出的相應結(jié)構(gòu)畸形[8]。Poswillo[9]用動物實驗支持了血管損傷學說，他將三氮雜苯和沙利度胺（反應停）分別注入老鼠和猴子的鐙骨動脈，觀察到受試動物在后來的發(fā)育過程中出現(xiàn)了相應的畸形。Escobar等[10]將羔羊相應的血管結(jié)扎，同樣也觀察到了頜骨發(fā)育不良、小耳等畸形。

上述因素使HFM的風險增加，更加支持了血管損傷學說，因為這些因素都會對血管造成破壞。Poswillo[11]認為，血管損傷學說獲得支持的另一個重要原因就是HFM絕大多數(shù)發(fā)生在單側(cè)，很大可能就是由于某根血管發(fā)生閉塞導致的。

然而，也有研究并不支持血管損傷學說。Cohen等[12]認為，一些與HFM有關(guān)的缺陷（如心臟和椎骨缺陷）就難以歸因于局部血管畸形，而且一些HFM表型具有家族性，也同樣無法用血管損傷學說來解釋。

1.2 維甲酸與神經(jīng)嵴細胞干擾學說

有研究認為，上述相關(guān)因素也可能通過其他非血管損傷機制起作用。Wang等[13]推測，HFM的大多數(shù)缺陷，都是神經(jīng)嵴細胞錯誤遷移的結(jié)果。神經(jīng)嵴細胞（Neural crest cell，NCC）是胚胎時期具有分化潛能的細胞，可分為五個主要功能區(qū)域，包括顱神經(jīng)嵴、軀干神經(jīng)嵴、迷走神經(jīng)、骶神經(jīng)嵴和心臟神經(jīng)嵴，其中顱神經(jīng)嵴與HFM的關(guān)系密切，顱神經(jīng)嵴細胞（Cranial neural crest cell，CNCC）在胚胎發(fā)育中由外胚層逐漸向內(nèi)遷移，分化成神經(jīng)組織、骨、軟骨、皮膚和內(nèi)分泌組織等[14]。不同部位的CNCC有著各自特定的遷移路徑，分別參與形成第一、二鰓弓。所以各種影響CNCC遷移過程的因素均可導致源于第一、二鰓弓的器官和組織發(fā)生異常，維甲酸便是其中的一種因素。Wei等[15]給予妊娠早期的猴子服用維甲酸，發(fā)現(xiàn)受試動物的神經(jīng)嵴細胞遷移異常，子代出現(xiàn)耳畸形。Menegola等[16]在老鼠胚胎注射氟康唑及維甲酸后，也觀察到同樣現(xiàn)象，并證明兩者在干擾神經(jīng)嵴細胞遷移過程中具有協(xié)同作用。

另有報道從基因水平闡述神經(jīng)嵴細胞干擾學說。Gavalas等[17]通過破壞小鼠的Hoxa1及Hoxb1基因，觀察到CNCC遷移受阻，表現(xiàn)為源于第二鰓弓的結(jié)構(gòu)發(fā)育不良。Trainor等[18]在Treacher Collins綜合征的研究中，更明確地提出CNCC的減少是由于TCOF1基因突變造成核糖體合成不足引起的。

1.3 其他環(huán)境因素

Werler等[19]通過流行病學研究發(fā)現(xiàn)，家庭收入低、察覺懷孕晚、父母體格差等，均會增加子代HFM的患病風險，而與育齡及胎次無關(guān)。Shaw等[20]的研究提示，HFM患兒可能與種族和母親受教育程度低有關(guān)。Xu等[21]對大量病例進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)HFM的發(fā)病率與性別無關(guān)，畸形的左右側(cè)分布也無明顯差異。對這些社會環(huán)境因素的進一步研究或許可以得到HFM病因的線索。

2 遺傳因素

許多研究報道在HFM患者中發(fā)現(xiàn)了染色體異常，如7、9、18、22號染色體的三體型[22-25]，染色體18p、7q21.11的片段缺失[26-27]，染色體7q的片段重復[28]，9號染色體臂間倒位[29]，染色體t（5；8）（p15.31；p23.1）的不平衡異位等[30]。值得注意的是，有一些染色體異常多次被觀察到，就像5p的片段缺失，14q23.1的復制，以及22號染色體的畸形。

2.15 p片段缺失

Dyggve等[31]報道了一例下頜畸形，其第4-5號染色體短臂部分缺失，但未具體指出發(fā)生缺失的染色體。Ladekarl[32]和Neu等[33]先后提出，HFM可能與貓叫綜合征存在某種聯(lián)系，因為兩種綜合征均存在5號染色體變異。Choong等[34]報道了一例同時具有貓叫綜合征和HFM的特征，發(fā)現(xiàn)患兒第5染色體的p14片段缺失，符合貓叫綜合征的細胞遺傳學特征，推斷5號染色體p14位點可能含有與HFM相關(guān)的基因。Ala-Mello等[35]發(fā)現(xiàn)一例5號染色體p15.33片段缺失的HFM患者，但該患者沒有貓叫綜合征的臨床表現(xiàn)和遺傳學特征。

2.2 染色體14q異常

Kelberman等[36]在研究耳與面部發(fā)育的分子機制時，發(fā)現(xiàn)一些HFM病例存在家族性，一個家族所有HFM病例的14號染色體q32存在異常，而對其他家族的研究并沒有發(fā)現(xiàn)這種異常。Northup等[37]描述了一例HFM患者的14號染色體發(fā)生臂間倒位，提示其14號染色體被打亂。Rooryck等[38]對86例HFM患者進行隊列研究發(fā)現(xiàn)，一例患者的14號染色體q32.2基因缺失了2.7 Kb。這些病例提示14號染色體長臂可能包含影響第一、第二鰓弓發(fā)育的基因。Ballesta-Martínez等[39]在HFM患者的14號染色體中發(fā)現(xiàn)q23.1存在1.34兆復制，認為HFM患者的染色體異常區(qū)域可精確到14q23.1。

2.322 號染色體異常

Herman等[40]報道一例臨床癥狀復雜的HFM病例，癥狀包括單側(cè)下頜骨發(fā)育不全、雙側(cè)眼球表面皮樣囊腫、失聰、嵴椎異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟畸形，患者的22號染色體長臂終端缺失。Derbent等[41]發(fā)現(xiàn)一例22號染色體q11片段缺失的患者具有HFM特征，表現(xiàn)為左側(cè)小耳畸形、外鼻道閉鎖、下頜不對稱和外周面部神經(jīng)麻痹，該患者智力發(fā)育正常，眼科檢查無異常，但伴有先天性心臟病。Digilio等[42]報告了3例22號染色體q11缺失的HFM患者。Tan等[43]利用基因芯片技術(shù)，描述了5個染色體22q11.2異常的HFM患者，進一步體現(xiàn)了遺傳和表型的相關(guān)性。Torti等[44]描述了一例HFM患者的22號染色體長臂上既有缺失又有重復。Hathout等[45]報導了一例22號染色體長臂片段重復的HFM患者。Fabiola Quintero-Rivera等最近呈現(xiàn)了一個有意思的病例，患者同時具有HFM和貓眼綜合征（CES，以眼部缺損和肛門閉鎖為主要特點）的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其染色體22q11部分重復，這提示兩種病可能源于同一種遺傳變異。上述研究表明，HFM患者22號染色體，尤其是q11異常，是最多見的染色體結(jié)構(gòu)變異。

基因比染色體更能精確地定位病因誘發(fā)點。Zhang等[46]通過對中國的939位HFM患者和2 012位對照者進行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），以及全基因組測序（WGS），發(fā)現(xiàn)8個與HFM顯著相關(guān)基因和5個潛在相關(guān)的位點。

綜上所述，HFM的病因及發(fā)病機制未明，環(huán)境因素和遺傳因素對其均有影響。今后可進一步探索某種（或某些）致病因素在HFM患者生長、發(fā)育過程中的具體作用，也可探討環(huán)境因素和遺傳因素是否在HFM的發(fā)生、演變過程中存在協(xié)同作用。隨著對HFM病因的探索，我們可以針對致病因素進行預防，而對于遺傳因素，則可通過產(chǎn)前異常染色體篩查，對被診斷的HFM患者進行基因靶向治療。

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The Etiology Research Progress of Hemifacial Microsomia

Hemifacial microsomia;Etiology;Vascular injury;Neural crest

R622

B

1673－0364（2017）01－0051－03

ZHANG Zhuo,WANG Chuan,CHEN Junbao,CAO Yilin．
Research Center,Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100144,China．Corresponding author:CAO Yilin(E-mail:yilincao@yahoo.com).

2017年1月8日；

2017年1月25日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.01.015

公益性行業(yè)科研專項基金（201502016）。

100144北京市中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院整形外科醫(yī)院研究中心。

曹誼林（E-mail：yilincao@yahoo.com）。

【Summary】Hemifacial microsomia(HFM)is the most common congenital facial anomaly except cleft lip and palate, which involves maldevelopment of craniofacial bones,muscles,soft tissues,facial nerves,auricles and extracranial organs. The disease affects unilaterally more frequently than bilaterally.The exact etiology and pathogenesis are still unclear.The reported pathogenesis includes genetics,environment and the mutual reaction.In this paper,the etiological investigations of HFM were classified and reviewed.