卒中后癲癇發(fā)病機制及臨床特點的探討

胡浩，郁金泰，譚蘭

卒中是腦血管疾病的主要臨床類型，包括出血性卒中和缺血性卒中，是由大腦局部血液循環(huán)障礙所導致的神經(jīng)功能缺損綜合征。卒中后癲癇是指既往無癇性發(fā)作病史，卒中后一定時間內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，同時需要排除腦部和其他代謝性病變等誘因[1]。根據(jù)首次癇性發(fā)作在卒中后出現(xiàn)的時間點，卒中后癇性發(fā)作可以分為早發(fā)性癇性發(fā)作和遲發(fā)性癇性發(fā)作。兩者的分界在不同研究中存在差異，通常認為，卒中后2周內(nèi)的癇性發(fā)作為早發(fā)性癇性發(fā)作，2周后發(fā)生的為遲發(fā)性癇性發(fā)作，也有研究以3 d、1周或4周為限[2]。

1 發(fā)病機制

到目前為止，卒中后癇性發(fā)作以及癲癇的確切發(fā)病機制尚不清楚，目前的研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)性癇性發(fā)作和遲發(fā)性癇性發(fā)作的發(fā)病機制存在一定差異。

1.1 早發(fā)性癇性發(fā)作 缺血性梗死患者早發(fā)性癇性發(fā)作可能是與受損區(qū)域急性代謝紊亂以及繼發(fā)于缺血缺氧的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放有關(guān)[3]。卒中所致的腦組織缺血缺氧可以導致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸濃度增加，從而使得周圍腦組織易激惹進而導致可逆性去極化。有研究認為病灶周圍的缺血半暗帶中易激惹組織成為致癇灶[3]。在動物大腦中動脈阻斷實驗中可以觀察到梗死灶周圍組織短暫性去極化。缺血半暗帶的面積可能是癇性發(fā)作的一個重要因素。在梗死時去極化的持續(xù)時間可能和缺血半暗帶面積的大小有一定的關(guān)系。此外，其他一些代謝障礙如鈣鈉離子濃度的改變以及興奮性氨基酸導致的細胞毒性也可能參與了早發(fā)性癇性發(fā)作的發(fā)病。

1.2 遲發(fā)性癇性發(fā)作 出血性與缺血性卒中后遲發(fā)性癇性發(fā)作的發(fā)病機制相仿。與早發(fā)性癇性發(fā)作機制不同，遲發(fā)性癇性發(fā)作以及癲癇被認為是由大腦結(jié)構(gòu)性改變而引起的，例如膠質(zhì)增生以及瘢痕形成。細胞膜的改變、選擇性神經(jīng)缺失以及側(cè)支增生也可能導致神經(jīng)元過度興奮以及同步放電，這些都可以引起癲癇發(fā)作[4]。

壞死后病灶內(nèi)殘存的神經(jīng)元、新生神經(jīng)元以及增生的膠質(zhì)細胞可能形成新的異常網(wǎng)絡(luò)。梗死灶周圍膠質(zhì)細胞增生，瘢痕形成而成為致癇灶，梗死的軟化腦組織由反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞所替代，這類膠質(zhì)細胞無法接受谷氨酸，造成細胞外谷氨酸濃度異常升高，引起癲癇[5]。卒中后的每一次癇性發(fā)作都會增加缺血組織的代謝以及氧需求量，進一步加重病灶損傷，影響患者預后[5]。

卒中后癇性發(fā)作不僅在皮質(zhì)梗死時出現(xiàn)，而且還在一些小血管疾病中被發(fā)現(xiàn)。這些患者的癇性發(fā)作可能與腦白質(zhì)缺血有關(guān)，推測可能由于這些白質(zhì)的改變引起了神經(jīng)元之間不能聯(lián)系進而抑制了皮質(zhì)抑制性神經(jīng)元的功能[2]。此外，有研究推測血管中滲出的紅細胞尤其是胞內(nèi)所含的鐵（具有神經(jīng)毒性）也可能在慢性癲癇灶的形成中起到重要作用[2]。

1.3 分子變化 卒中后的分子病理學分析一直以來都是一個挑戰(zhàn)，因為這一方面的研究受到許多方面的影響，例如取樣時間、環(huán)境暴露、卒中類型等。近些年來卒中動物模型的轉(zhuǎn)錄組分析提供了一個觀察卒中后分子變化的途徑。研究數(shù)據(jù)表明缺血性卒中引起的分子機制有著特殊的時空動力學，開始是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的變化，而最終引發(fā)了免疫反應(yīng)和神經(jīng)元重塑。研究數(shù)據(jù)表明轉(zhuǎn)錄因子和熱休克蛋白在卒中后30 min已經(jīng)上調(diào)，介導炎癥、細胞死亡、細胞骨架、功能代謝的基因在卒中后第一天明顯上調(diào)。而熱休克蛋白以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達增加一直持續(xù)到卒中后第7天。離子通道和受體的下調(diào)則在卒中后第1天開始。值得注意的是這些基因表達的改變在多個時間點上有重疊[3]。此外一項研究還表明在病灶中心與病灶周圍之間也存在著基因表達上的不同改變[6]。

近幾年的研究還觀察到了卒中后miRNA的變化。Gubern等[7]報道了大腦中動脈閉塞后的一周及兩周內(nèi)皮質(zhì)缺血組織中數(shù)個miRNA的改變。其研究數(shù)據(jù)表明miRNA的改變參與了大腦損傷、神經(jīng)保護、突觸可塑性、神經(jīng)興奮性、膠質(zhì)增生以及瘢痕形成的調(diào)節(jié)。此外，同mRNA一樣miRNA的表達也是動態(tài)的[7]。

2 臨床特點

2.1 發(fā)作類型 有研究表明早發(fā)性癇性發(fā)作以部分性發(fā)作為主，而遲發(fā)性癇性發(fā)作則以全面強直-陣攣發(fā)作為主[8-9]。此外，早期癇性發(fā)作是癇性發(fā)作反復的危險因素，但不一定發(fā)展為卒中后癲癇，而晚期癇性發(fā)作是卒中后癲癇的獨立危險因素[4，10-11]。早發(fā)性癇性發(fā)作的復發(fā)率為16%，而遲發(fā)性癇性發(fā)作的復發(fā)率可以高達50%以上，這可能是由其發(fā)病機制的差異造成的[10]。Haapaniemi等[12]利用CAVE評分對顱內(nèi)出血后患者出現(xiàn)晚期癇性發(fā)作的風險進行分層。評分標準是：皮層定位（1分）、年齡＜65歲（1分）、出血體積＞10 ml（1分）、出現(xiàn)早發(fā)性癇性發(fā)作（1分）。研究結(jié)果表明評分為0～4分的患者出現(xiàn)晚期癇性發(fā)作的風險分別約為0.6%、3.6%、9.8%、34.8%和46.2%。

2.2 癲癇持續(xù)狀態(tài) 卒中被認為是癲癇持續(xù)狀態(tài)的一個公認原因，尤其是老年患者。癲癇持續(xù)狀態(tài)可以成為卒中后癲癇的首發(fā)癥狀，尤其是在卒中后第1天。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)多為全面性發(fā)作，而部分性發(fā)作及不典型發(fā)作臨床上較難辨別，或被并存疾病所掩蓋。癲癇持續(xù)狀態(tài)在急性卒中中有著很高的死亡率，大約為35%，并且其引起的死亡率會隨著年齡（60歲以上）的增加以及發(fā)作持續(xù)時間的增加而增加[13]。由于各種因素的干擾，各研究報道卒中患者的癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生率也很不一致[14]。和其他類型的腦內(nèi)出血相比，腦葉出血和癲癇持續(xù)狀態(tài)有著更密切的聯(lián)系[15]。此外，抗癲癇藥物的戒斷或者不規(guī)律服用也是常見的卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生原因。

2.3 癇性發(fā)作對卒中預后的影響 各種研究關(guān)于癇性發(fā)作對卒中預后的影響很不一致。意識下降、卒中嚴重程度以及梗死面積是急性卒中不良預后的預測因子。而卒中后的癇性發(fā)作又和這些因素有著密切聯(lián)系，因此癇性發(fā)作與卒中預后的確切關(guān)系并沒有很一致的觀點[16]。許多研究認為早發(fā)性癇性發(fā)作會提高卒中后的死亡率。例如國外一項研究結(jié)果表明卒中后24 h內(nèi)出現(xiàn)的癇性發(fā)作可以增加卒中后30 d內(nèi)死亡風險，但是這項研究并沒有顯示癇性發(fā)作是卒中后不良預后的獨立預測因子[2]。而Bladin等[11]的調(diào)查研究也發(fā)現(xiàn)缺血性卒中后的癇性發(fā)作和較高的死亡率有關(guān)，而且有癇性發(fā)作的患者有著較低的神經(jīng)功能評分以及較高的Rankin評分。另外，最近的一項來自中國國家卒中登記處的前瞻性隊列研究也表明，癇性發(fā)作和卒中后患者較差的預后有關(guān)[17]。然而，也有許多研究表明早發(fā)性癇性發(fā)作和死亡率并無很大關(guān)系[18-19]?？傊m然并沒有確定早發(fā)性癇性發(fā)作與不良預后的關(guān)系，但是卒中后癇性發(fā)作的較早出現(xiàn)可能直接或間接反映了較為嚴重的大腦損害。

3 展望

盡管已經(jīng)有許多針對卒中后癇性發(fā)作以及癲癇的研究，并且在影響因素、發(fā)病機制方面取得了很大進展。但是，目前卒中后癲癇的確切發(fā)病機制仍然不明確，基因、分子病理學方面的研究雖然近幾年有了一定的發(fā)現(xiàn)，但是其與疾病具體進展過程的關(guān)系仍然需要進一步探討和研究。細胞分子水平的研究還面臨著取樣困難的難題，目前大多可利用的癲癇腦組織都取自于經(jīng)手術(shù)治療的難治性癲癇患者，而且高質(zhì)量的對照組腦組織也很難獲得。這就需要建立更具代表性和可利用性的動物模型用以研究。此外，由于多種因素的干擾使得研究數(shù)據(jù)很不一致。2014年國際抗癲癇聯(lián)盟對癲癇定義進行了修訂，根據(jù)新定義，卒中后癇性發(fā)作及癲癇的流行病學數(shù)據(jù)可能會發(fā)生較大改變。除此之外，其他方面詳盡而精確的數(shù)據(jù)收集以及編制標準有待確定，以使數(shù)據(jù)收集盡可能一致，這有助于各個方面的實驗研究。

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