經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療頭痛的研究現(xiàn)狀*

劉穎璐 于生元

（中國人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 北京100853）

·綜 述·

經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療頭痛的研究現(xiàn)狀*

劉穎璐 于生元△

（中國人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 北京100853）

目前全球原發(fā)性頭痛年患病率高達(dá)35.4%，已成為第三大致失能性疾病，臨床對于頭痛的治療可分為藥物和非藥物治療兩大類。藥物治療在獲得療效的同時也帶來較多副作用，這使得非藥物治療逐漸受到關(guān)注。神經(jīng)調(diào)制屬于非藥物治療手段之一，根據(jù)治療方法大體分為侵入性和非侵入性兩種，本文主要介紹非侵入性神經(jīng)調(diào)制中的重要一種療法——經(jīng)皮神經(jīng)電刺激在頭痛治療中的研究進展。

神經(jīng)調(diào)制；經(jīng)皮神經(jīng)電刺激；頭痛；偏頭痛；緊張型頭痛

神經(jīng)調(diào)制(neuromodulation)亦稱為神經(jīng)調(diào)控，主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的電化學(xué)信號而調(diào)節(jié)神經(jīng)功能。其發(fā)展始于上世紀(jì)60～70年代，大致分為侵入性（有創(chuàng)）和非侵入性（無創(chuàng)）兩大類，前者主要包括腦深部電刺激、運動皮質(zhì)刺激、脊髓電刺激及外周神經(jīng)刺激，后者主要包括經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、經(jīng)顱磁刺激等多種方法[1]。本文著重介紹經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation,TENS)。這是一種非侵入性、簡單易行的治療方法，自1918年第一個類似TENS的治療儀器開始使用起，現(xiàn)已應(yīng)用于治療多種急慢性疼痛。頭痛是臨床極為常見的疾病，根據(jù)2013年全球疾病負(fù)擔(dān)報告顯示，全球原發(fā)性頭痛年患病率高達(dá)35.4%，已成為全球第三大致失能性疾病[2,3]，在我國的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)大陸原發(fā)性頭痛的年患病率是23.8%（其中偏頭痛9.3%），可造成直接間接經(jīng)濟損失高達(dá)6727億人民幣/年，占我國GDP 2.24%[4]，給病人家庭及社會帶來沉重的精神和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。值得注意的是，在應(yīng)用藥物治療頭痛的同時不可避免地為病人帶來較多的副作用，甚至有部分病人為此放棄治療或轉(zhuǎn)化為難治性頭痛，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。所以，對于藥物使用不耐受或有用藥禁忌癥的病人，急需一種不良反應(yīng)小而受益范圍廣的治療方法。在眾多非藥物或補充替代療法中，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激因其無創(chuàng)簡單同時伴有極小副作用而受到越來越多的關(guān)注。目前，國外已有部分學(xué)者針對此方法在頭痛治療中的療效展開研究，而國內(nèi)關(guān)于經(jīng)皮電刺激治療頭痛的文章并不多見。此外，在已發(fā)表的研究中，不論是應(yīng)用于頭痛急性期治療還是預(yù)防性治療，對于其療效到底如何仍存在爭議，并沒有得出一致性的結(jié)果及相應(yīng)治療方案。針對以上情況，本文旨在將經(jīng)皮神經(jīng)電刺激這一無創(chuàng)治療手段在頭痛治療中的研究現(xiàn)狀及仍存在的問題進行綜述，以便更好地為臨床及相關(guān)科研服務(wù)。

1. TENS簡介

廣義的TENS定義為電流通過緊貼于皮膚表面的電極片傳入后激活相應(yīng)的神經(jīng)。標(biāo)準(zhǔn)的TENS設(shè)備一般是電池供電，傳導(dǎo)雙相脈沖波，其脈沖持續(xù)時間多在50～250毫秒，頻率在1～200脈沖/秒之間。使用時需將自粘電極片直接貼在疼痛區(qū)域或與此相關(guān)位置，用于治療頭痛時多貼于頸部或相應(yīng)刺激神經(jīng)區(qū)域。一般自粘電極片可重復(fù)使用7～10次，因電極片與皮膚的貼合程度會影響療效，所以不應(yīng)在粘度下降后繼續(xù)使用。TENS因其治療使用模式不同大致分為三種：傳統(tǒng)型（高頻較窄脈沖）、電針型（低頻較寬脈沖）及短暫強刺激型（高頻較寬脈沖）。目前傳統(tǒng)型使用較多見。應(yīng)用TENS治療頭痛主要針對眶上神經(jīng)、枕神經(jīng)以及迷走神經(jīng)，因刺激的神經(jīng)不同，所使用的頻率、波寬、強度及電極片數(shù)目均有不同。隨著科技的進步，現(xiàn)有的治療儀器設(shè)計更加小巧便攜，方便病人在家或醫(yī)院使用。使用時將電極片貼于治療位置后打開開關(guān)，持續(xù)刺激15～30分鐘取下即可。也有設(shè)計成手持式的儀器用于迷走神經(jīng)頸部分支的刺激，使得電極與皮膚貼合更好，也更加方便使用。

2. TENS治療療效評價指標(biāo)

作為一種干預(yù)性治療方法，TENS研究必須通過醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審查并簽署知情同意書。在實驗設(shè)計中應(yīng)盡量采用效力較高的雙盲隨機對照設(shè)計，整體試驗流程可分為三部分：基線期（≥1月），治療期及隨訪期。為避免繼發(fā)性頭痛，病人病程應(yīng)≥6個月且起病年齡＜ 50歲，其余療效評價指標(biāo)與其他非藥物治療手段類似[5]：

主要評價指標(biāo)：一般基于病人頭痛日記，包括治療前后的頭痛發(fā)作頻率、天數(shù)、每次頭痛持續(xù)時間、平均強度視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)等的變化情況。

次要評價指標(biāo)：治療后與基線期相比，病人服用止痛藥物次數(shù)、50%有效率（頭痛天數(shù)減少至少50%）以及相關(guān)量表評分的改變。與頭痛相關(guān)的量表主要包括評價病人生活質(zhì)量及失能情況量表，如SF-36量表、偏頭痛特異性生活質(zhì)量問卷、偏頭痛失能程度問卷及頭痛影響測定等；另一方面主要針對精神心理評估，包括焦慮自評量表、抑郁自評量表以及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表等[6]。此外，還應(yīng)評估治療所需費用及因喪失勞動力而造成的直接間接經(jīng)濟損失等經(jīng)濟學(xué)效益。

3. 目前所得研究結(jié)果

經(jīng)皮神經(jīng)電刺激在20世紀(jì)70年代發(fā)展以來，早期已用于鎮(zhèn)痛研究[7]，如在術(shù)后切口痛病人中應(yīng)用可減少并發(fā)癥及止痛藥的使用劑量，使病人早期活動；用于治療關(guān)節(jié)損傷及關(guān)節(jié)炎可減輕炎癥反應(yīng)，較早緩解疼痛；也有研究指出，TENS對周圍神經(jīng)變性、格林-巴利氏綜合癥、三叉神經(jīng)痛均有不同程度的鎮(zhèn)痛效果，而對于原發(fā)性頭痛的治療也在逐步探索中。

早在1985年Headache上發(fā)表的研究中就已發(fā)現(xiàn)TENS對治療原發(fā)性頭痛有較好的療效。62名原發(fā)性頭痛病人（包括22名偏頭痛病人）被隨機分為3組，一組是給予刺激且病人可以感知到（閾上刺激組），第二組是給予刺激但是病人感知不到（閾下刺激組）以及第三組的沒有刺激（安慰劑組），受試者中應(yīng)用15分鐘的高頻低強度的TENS治療，主要通過VAS評分觀察頭痛強度變化。結(jié)果表明三組病人中頭痛緩解的比例分別是55%（10/18）、28%（5/18）以及18%（4/22），閾上刺激組緩解程度與安慰劑組相比有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜ 0.025），而閾下刺激組沒有[8]。此實驗證明高頻低強度的TENS治療在降低頭痛強度中有一定的效果，且這種效果僅在病人能感知的治療強度時體現(xiàn)。接下來又有類似試驗在頸源性頭痛、枕神經(jīng)痛以及緊張性頭痛病人中展開[9]，試驗采用50～100 Hz頻率，連續(xù)10天每天治療30～60分鐘，通過頭痛指數(shù)[Headache Index（HI）, 頻率*強度]來評價。治療后發(fā)現(xiàn)三組病人均有好轉(zhuǎn)，在頸源性頭痛的10名病人中8人在HI指數(shù)上減少大于60%，在15名枕神經(jīng)痛病人中，10人HI指數(shù)減少大于60%，在緊張型頭痛和混合頭痛組中只有1人沒有改善。此實驗表明TENS對這幾種疼痛有一定的療效，但是長期效果及如何正確使用還有待進一步研究。

目前有多項臨床試驗將TENS應(yīng)用于慢性緊張性頭痛(Chronic tension-type headache, CTTH)病人中。Jay GW等學(xué)者將60名CTTH病人隨機分為三組，第一組是口服阿米替林、應(yīng)用生物反饋及必要時急性用藥；第二組是口服阿米替林、應(yīng)用物理療法（含TENS）及必要時急性用藥；第三組是口服阿米替林、僅應(yīng)用TENS治療及必要時急性用藥。結(jié)果顯示，同第一組相比，后兩組治療后頭痛指數(shù)改變均好于第一組病人，且效果可在隨后6個月的隨訪中得以保持[10]。此外，在伊朗的一項試驗中，研究者將138名CTTH病人隨機分為丙咪嗪組（25 mg口服，2次/天）和TENS治療組（低頻高強度，150 Hz，60 mA，3次/周，15分鐘/次），后者將電極片貼于顳部及枕部。治療3個月后結(jié)果顯示丙咪嗪和TENS在減少頭痛強度上與基線期相比均有統(tǒng)計學(xué)差異，但其頭痛強度減低程度丙咪嗪更優(yōu)[11]。

TENS應(yīng)用于偏頭痛的研究也時有報道。意大利女性頭痛中心曾對60名頻發(fā)偏頭痛的病人分為三組進行對照研究，分別應(yīng)用TENS、激光以及針灸治療，其中TENS組每周使用5次，連續(xù)治療2周，將3對電極片分別貼在頭、頸及手部，分別采用120 Hz、80 Hz及4 Hz頻率。治療后發(fā)現(xiàn)三組病人每月頭痛天數(shù)均有減少，其中TENS治療組在治療前3個月的隨訪中效果較好，但在第4個月的隨訪中與基線期相比，頭痛天數(shù)變化無統(tǒng)計學(xué)差異[12]。在一個多中心的隨機對照雙盲實驗中，研究者將67名病人隨機分為兩組，電刺激雙側(cè)眶上神經(jīng)及滑車神經(jīng)。試驗組病人接受脈沖寬度250 μs，頻率60 Hz，最大強度16 mA的電刺激治療；對照組病人接受脈沖寬度30 μs，頻率1 Hz，最大刺激強度1 mA的電刺激治療。經(jīng)過持續(xù)3個月每天20分鐘治療后，試驗組病人自身前后對照發(fā)現(xiàn)其第三個月的頭痛天數(shù)減少有顯著差異（6.94vs.4.88；P= 0.023)，但對照組中的病人未得出陽性結(jié)果(6.54vs.6.22；P= 0.608)。此外，試驗組治療后的50%有效率也明顯高于對照組（P= 0.023)，且在每月頭痛發(fā)作次數(shù)（P= 0.004)及急性期藥物使用（P= 0.007）中均有顯著性差異[13]。在此試驗中應(yīng)用的經(jīng)皮神經(jīng)電刺激儀器（Cafaly?）已于2014年3月被美國FDA批準(zhǔn)成為第一個用于預(yù)防性治療成人陣發(fā)性偏頭痛的經(jīng)皮電刺激儀[14]。Moshkani等學(xué)者比較神經(jīng)反饋行為療法與TENS治療原發(fā)性頭痛的效果時發(fā)現(xiàn)，治療后病人頭痛頻率、疼痛強度及持續(xù)時間均有下降，但TENS在影響頭痛頻率和強度方面不及神經(jīng)反饋行為治療[15]。

關(guān)于叢集性頭痛，已有試驗應(yīng)用經(jīng)皮迷走神經(jīng)電刺激方法(noninvasive vagus nerve stimulation,nVNS)取得了一定的效果。nVNS儀器是主要刺激迷走神經(jīng)頸部分支，病人同樣可以依據(jù)個人情況調(diào)節(jié)使用強度，推薦治療時間2分鐘，一天內(nèi)可最多重復(fù)使用12次。Gaul等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在nVNS治療4周后，與對照組相比試驗組病人的每周發(fā)作次數(shù)明顯減少（-5.9vs.-2.1；P= 0.02），且更多的病人達(dá)到了50%有效率（48.6%vs.8.5%；P＜ 0.001），同時僅有輕到中度的不良反應(yīng)發(fā)生并在積極處理后恢復(fù)。此外，病人對儀器的滿意度很高，65%的病人愿意將此種方法推薦給其他病人，還有大于75%的病人認(rèn)為操作簡便易行[16]。目前除叢集性頭痛外，經(jīng)皮迷走神經(jīng)電刺激也逐步用于偏頭痛、緊張型頭痛或藥物過量性頭痛的治療，其中一項慢性偏頭痛的研究顯示，長期使用nVNS可減少頭痛發(fā)作天數(shù)并且未見明顯不良反應(yīng)[17]。綜上，TENS在治療多種原發(fā)性頭痛中均表現(xiàn)出一定的效果，然而，一些隨機對照試驗也得到陰性結(jié)果，這可能與試驗樣本量過小、TENS使用頻率或強度不當(dāng)、使用的評價指標(biāo)不合適等有關(guān)。所以，對于TENS的療效評估還需要更高質(zhì)量更規(guī)范的試驗設(shè)計及長期的隨訪觀察。

4. TENS治療的不良反應(yīng)及注意事項

因為TENS是非侵入性的治療，所以與口服藥物相比幾乎沒有不良反應(yīng)。部分病人可能對電極材料、涂抹的膠體或是固定綁帶過敏而引起皮膚問題，但隨著材質(zhì)及使用方法的不斷改進，過敏反應(yīng)的發(fā)生率也逐漸下降。關(guān)于上文提到的Cafaly?儀器使用中可能的不良反應(yīng)及病人滿意度，有一項基于網(wǎng)絡(luò)及電話隨訪的調(diào)查，結(jié)果顯示在2313名租借儀器的病人中有54.4%的病人對于此儀器治療效果滿意并且愿意購買它。在平均使用58.2天中，共有99人報告出一項或多項不良反應(yīng)，占總?cè)藬?shù)的4.3%，但均不嚴(yán)重。其中最常見的不良反應(yīng)是刺激部位的痛覺過敏（47人，占2.03%），其次是覺醒的改變（困倦或失眠，共有19人，占0.82%）、刺激后頭痛（共12人，占0.52%）以及一過性粘貼處皮膚過敏（共有2人，占0.09%）等[18]。

雖然TENS治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)很少，但安裝有心臟起搏器、有凝血障礙、癲癇病史的病人還是不應(yīng)使用。孕婦是否是此種治療方法的禁忌證仍有爭議，不過可以肯定的是，在孕婦中應(yīng)用時電極片不能貼于腹部或盆腔周圍。

5. 可能的作用機制

目前關(guān)于TENS治療的機制有幾種假說，但具體如何調(diào)控尚不清楚。一是“閘門控制理論”[19]：該理論于1965年由Melzack及Wall提出，認(rèn)為傳導(dǎo)外周觸壓覺的粗纖維(Aβ纖維)興奮能抑制傳導(dǎo)痛溫覺的細(xì)纖維(C纖維)上傳興奮信號，這兩類纖維都可把興奮性刺激傳至脊髓后角的T細(xì)胞，同時也與其周圍膠質(zhì)細(xì)胞(SG細(xì)胞)發(fā)生突觸聯(lián)系。SG細(xì)胞能抑制傳入T細(xì)胞的疼痛刺激向上傳遞，而從粗纖維或細(xì)纖維而來的刺激分別增強或抑制SG細(xì)胞對疼痛傳導(dǎo)的抑制作用，即：當(dāng)粗纖維傳入增強時，閘門關(guān)閉，進入T細(xì)胞的傷害性刺激變?nèi)?；?dāng)細(xì)纖維傳入增強時，閘門開放，產(chǎn)生持續(xù)性痛覺。那么，TENS治療是否是通過應(yīng)用適當(dāng)頻率和強度電刺激激活A(yù)β纖維，從而抑制了疼痛的向上傳導(dǎo)呢？關(guān)于這一作用機制還有待進一步的實驗驗證。

二是內(nèi)源性阿片肽釋放理論。有學(xué)者認(rèn)為TENS的作用效果取決于使用的頻率，低頻刺激（＜10 Hz）和高頻刺激（50～100 Hz）的機制略有不同。低頻刺激主要與μ-阿片受體相關(guān)，在多次重復(fù)刺激后可產(chǎn)生耐受，這也表明低頻TENS是通過調(diào)節(jié)下行抑制系統(tǒng)發(fā)揮作用，可釋放阿片肽、5-HT以及膽堿能神經(jīng)肽等。高頻刺激同樣與阿片依賴性通路有關(guān)，因為阻滯δ阿片受體后可以拮抗其鎮(zhèn)痛作用。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)高頻TENS能增加腦干中β-內(nèi)啡肽水平及腦脊液中甲硫腦啡肽的含量[20]。同樣，在韓濟生院士的團隊研究中[21]，不論是動物模型還是應(yīng)用針灸電刺激治療低腰背痛、糖尿病神經(jīng)痛或術(shù)后疼痛中都發(fā)現(xiàn)，2 Hz的低頻電刺激主要釋放腦啡肽、β-內(nèi)啡肽及內(nèi)嗎啡肽，100 Hz的高頻電刺激主要釋放強啡肽，此外，使用2 Hz/100 Hz頻率的疏密波這四種物質(zhì)都有釋放，使得鎮(zhèn)痛效果疊加。早期有學(xué)者提出高強度低頻率的針灸刺激的鎮(zhèn)痛作用可以被納洛酮拮抗，但低強度高頻率TENS產(chǎn)生的作用不能被拮抗[8]，所以TENS的機制是否同針灸刺激一樣影響阿片系統(tǒng)還值得進一步研究。

6. 結(jié)論及展望

有學(xué)者在總結(jié)了多項臨床指南后提出，七類病人更易接受包括TENS在內(nèi)的行為物理治療并從中獲益，包括有意向接受非藥物治療、藥物治療不耐受、具有藥物使用禁忌、多種藥物治療效果不好、懷孕或備孕中、因長期頻繁過量服用鎮(zhèn)痛藥加重原有頭痛的病人以及心理壓力很大或不知如何面對心理壓力的病人。而此類治療方法也受病人文化水平影響，治療中也應(yīng)提高對精神層面的管理，對病人積極進行疏導(dǎo)[22]。

已有的研究表明TENS可以單獨用于治療輕到中度的疼痛，也可與藥物合用治療中到重度的疼痛。Cephalagia上發(fā)表的非藥物治療偏頭痛的臨床實踐指南中指出，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激與針灸均在較小的實驗隊列中證明可以緩解偏頭痛，但是缺乏更有力的證據(jù)證明其效力和效益，所以可作為C級別推薦治療方法[23]。在歐洲多個國家因其廉價、安全且病人可自己使用而受到了越來越多的病人青睞，相關(guān)的技術(shù)研發(fā)也在積極開展中。我國臨床應(yīng)用TENS治療原發(fā)性頭痛的研究仍較少，且缺乏高質(zhì)量大樣本的隨機對照盲法試驗，同時，TENS治療效果與參數(shù)設(shè)置密切相關(guān)，而目前關(guān)于其治療的模式和參數(shù)選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這均使得不同試驗設(shè)計所得結(jié)果之間缺乏可比性。在以后的研究中，應(yīng)更加關(guān)注設(shè)計基于臨床的嚴(yán)格的隨機對照試驗以明確其真正療效和經(jīng)濟效益。此外，TENS治療的作用機制尚不清楚，還有很多方面值得深入探究。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.02.010

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