硬膜外腔藥物注射治療腰椎間盤突出癥的研究進(jìn)展

左明明 陳雪飄 劉金鋒

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疼痛科，哈爾濱150086）

硬膜外腔藥物注射治療腰椎間盤突出癥的研究進(jìn)展

左明明 陳雪飄 劉金鋒△

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疼痛科，哈爾濱150086）

腰椎間盤突出癥是引起腰腿痛最常見的原因之一，中老年病人發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響病人的工作能力和生活質(zhì)量。目前硬膜外腔注射為腰椎間盤突出癥常用的非手術(shù)治療方法，注射藥物種類多樣，療效不一。本文就國內(nèi)外硬膜外腔注射治療腰椎間盤突出癥的進(jìn)展加以綜述。

腰椎間盤突出癥；腰腿痛；硬膜外腔注射

腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation, LDH)是一種因椎間盤退變和損傷造成纖維環(huán)破裂、髓核突出，刺激或壓迫相應(yīng)節(jié)段神經(jīng)根或馬尾神經(jīng)所表現(xiàn)出的一種臨床綜合征。LDH主要臨床癥狀為腰腿疼痛，發(fā)病率約為20%～30%。其中38%發(fā)生于L4-L5椎間盤，53%～56%發(fā)生于L5-S1椎間盤[1]。

目前LDH發(fā)病機(jī)制主要有機(jī)械壓迫學(xué)說、化學(xué)性神經(jīng)根炎學(xué)說和自身免疫學(xué)說。這些機(jī)制之間不是獨立的，而是相互作用相互影響的。炎癥反應(yīng)是LDH最重要的發(fā)病機(jī)制，腰椎間盤退變、突出及坐骨神經(jīng)痛的發(fā)生與炎癥因子的含量均有密切關(guān)系。LDH治療包括保守、微創(chuàng)及開放手術(shù)等方法，約80%～90%的病人經(jīng)保守治療后能夠緩解或治愈[2]。非手術(shù)治療超過3個月無效時才考慮手術(shù)。硬膜外腔注射可有效發(fā)揮藥物的抗炎作用，操作簡便，療效顯著，被公認(rèn)是一種比較安全有效的非手術(shù)治療方法[3]。硬膜外腔注射穿刺路徑包括椎板間隙入路、椎間孔入路和骶管注射。盡管藥物都是注射到硬膜外腔，但三種入路的療效仍存在爭議[3,4]。隨著中國人口老齡化，LDH的發(fā)生率日趨升高，為選擇合理的LDH治療方法，提高治療效果，本文就國內(nèi)外硬膜外腔注射藥物的研究進(jìn)展作一綜述，希望為臨床醫(yī)師提供更多的參考。

1.糖皮質(zhì)激素與局麻藥

糖皮質(zhì)激素和局麻藥為椎管內(nèi)注射常用藥物。糖皮質(zhì)激素在椎管內(nèi)發(fā)揮抗炎作用，對LDH有良好的治療效果。Radcliff等[5]的回顧性研究顯示，91例LDH病人硬膜外腔注射激素后，有56%病人避免了手術(shù)。但目前椎管內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的種類及劑量還缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

（1）糖皮質(zhì)激素種類

硬膜外腔注射的糖皮質(zhì)激素種類分為顆粒型激素和非顆粒型激素。硬膜外腔注射激素對根性神經(jīng)痛具有一定的短期療效，而對椎管狹窄所致腰腿痛可能沒有好的效果[6]。Dawley等[7]動物實驗表明椎管內(nèi)注射顆粒型激素有誤入椎動脈或大腦動脈導(dǎo)致腦出血和死亡的危險，但臨床未見相關(guān)報道，而非顆粒型激素沒有這些并發(fā)癥。由于非顆粒型溶性激素在椎管內(nèi)清除較快[8]，理論上認(rèn)為椎管內(nèi)注射非顆粒型激素較顆粒型激素療效差[9]。楊波等[10]發(fā)現(xiàn)硬膜外腔注射長效激素地塞米松（非顆粒型激素）和醋酸曲安奈得（顆粒型激素）都可引起SD大鼠腎上腺皮質(zhì)功能減退及腎上腺萎縮，而中效激素醋酸潑尼松則不會引起這類變化。最近Kennedy等[11]比較了曲安奈德和地塞米松治療LDH的療效，通過評定兩組病人的NRS評分及ODI評分，結(jié)果表明地塞米松組需要增加注射次數(shù)才能達(dá)到與曲安奈德組相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?/p>

（2）糖皮質(zhì)激素劑量

近年來硬膜外腔注射糖皮質(zhì)激素的合理劑量為大家所關(guān)注。有研究表明[12]，硬膜外腔注射12 mg地塞米松療效不優(yōu)于4 mg；硬膜外腔注射40 mg與80 mg的甲強(qiáng)龍治療效果相當(dāng)。硬膜外腔注射曲安奈德10 mg可以有效緩解LDH病人的疼痛，但劑量從10 mg增加到40 mg，療效并沒有隨之增加。另有研究顯示硬膜外腔注射倍他米松3 mg和6 mg的療效相當(dāng)，使用小劑量糖皮質(zhì)激素可以減少激素相關(guān)并發(fā)癥及副作用[13]。糖皮質(zhì)激素能達(dá)到疼痛緩解的最低有效劑量還需要進(jìn)一步研究。

（3）局麻藥聯(lián)合或不聯(lián)合糖皮質(zhì)激素

有臨床研究認(rèn)為單獨應(yīng)用局麻藥與聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療LDH引起的神經(jīng)根性疼痛療效相當(dāng)。Tachihara等[14]將背根神經(jīng)節(jié)髓核壓迫模型SD大鼠隨機(jī)分為四組，建模后分別給予相同容量的1%利多卡因、0.4%地塞米松、1%利多卡因與0.4%地塞米松混合液及生理鹽水。結(jié)果表明，與生理鹽水組相比3個治療組大鼠的機(jī)械痛閾未見明顯下降，組間無統(tǒng)計學(xué)差異。免疫組化顯示，4組大鼠背根神經(jīng)節(jié)均有TNF-α的表達(dá)，3個治療組大鼠背根神經(jīng)節(jié)TNF-α的表達(dá)明顯少于生理鹽水組，治療組各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此研究提示糖皮質(zhì)激素在神經(jīng)根阻滯中不是絕對必要的。但大量的臨床研究顯示椎管內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素對LDH病人的短期療效更佳[15]。

2. 臭氧

臭氧（O3）具較強(qiáng)的氧化性和不穩(wěn)定性，可氧化蛋白多糖、破壞髓核細(xì)胞、減輕炎癥反應(yīng)，是其治療LDH的主要機(jī)制。Muto等從1998年起就將臭氧注入椎間盤及椎旁間隙治療LDH，并取得良好效果。

Yafeng等[16]研究中，對照組盤內(nèi)和經(jīng)椎間孔硬膜外腔均注射10 ml濃度為25～30 μg/ml醫(yī)用臭氧，試驗組經(jīng)椎間孔硬膜外腔額外注射1ml倍他米松，通過NRS和JOA評分（日本骨科協(xié)會評估治療分?jǐn)?shù)）評價療效，結(jié)果顯示與治療前相比，治療后第3周、3個月和6個月兩組均有顯著療效；在第三周JOA治愈率試驗組明顯高于對照組（P＜0.005），而在第三個月和第六個月兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。表明臭氧有明顯的鎮(zhèn)痛作用。側(cè)隱窩注射O3治療神經(jīng)根炎能顯著降低病人的疼痛程度，療效與糖皮質(zhì)激素?zé)o明顯差別，且對血糖影響較小，可代替糖皮質(zhì)激素用于神經(jīng)根炎的病人[17]。O3注射治療費用少、安全性高，是一種新型的治療方法。

3. 膠原酶

膠原酶注射治療LDH在臨床應(yīng)用已近30年，目前臨床上膠原酶注射方法分為盤內(nèi)注射、盤外注射、盤內(nèi)和盤外注射聯(lián)合。膠原酶對膠原蛋白有特異的專一水解作用，盤外注射膠原酶后，通過纖維環(huán)上的裂隙或破裂處進(jìn)入椎間盤，將膠原降解為氨基酸，降低了盤內(nèi)壓力，使突出物縮小、吸收，減輕或解除對神經(jīng)的壓迫，達(dá)到消除或緩解癥狀的目的。

Han等[18]在盤內(nèi)及硬膜外腔注射膠原酶基礎(chǔ)上聯(lián)合腰大肌間溝注射治療，LDH疼痛明顯緩解，且減少了膠原酶注射后疼痛的發(fā)生率。Daying等[19]在盤內(nèi)及硬膜外腔聯(lián)合注射膠原酶基礎(chǔ)上聯(lián)合射頻治療，術(shù)后第2周及第三個月優(yōu)良率增加，并且86.8%病人椎間盤突出物明顯縮小。膠原酶注射治療后，腰腿痛加重是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率20%～35%，一般發(fā)生在術(shù)后第3～4天，持續(xù)大約一周。硬膜外腔注射膠原酶聯(lián)合其他治療方法，可以減少術(shù)后腰腿疼痛加重的發(fā)生率，提高了膠原酶治療LDH的療效。

4. 氯胺酮

氯胺酮(ketamine)是NMDA受體（N-methyl-D-aspartic receptor）拮抗劑，可通過NMDA受體、阿片受體抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，并通過對Na+、K+、Ca2+離子通道的影響發(fā)揮中樞和（或）外周鎮(zhèn)痛作用。因其鎮(zhèn)痛作用好，用藥途徑多、具有超前鎮(zhèn)痛等優(yōu)點，在麻醉和疼痛的治療中被廣泛應(yīng)用。

Amr等[20]探討了硬膜外腔注射氯胺酮治療LDH的有效性和安全性。200例LDH坐骨神經(jīng)痛的病人隨機(jī)分為氯胺酮組（硬膜外腔注射80 mg曲安奈德2 ml + 0.25%布比卡因3 ml + 30 mg無防腐劑氯胺酮3 ml）和對照組（硬膜外腔注射80 mg曲安奈德2 ml + 0.25%布比卡因3 ml + 0.9%生理鹽水3 ml）。治療后隨訪1年，氯胺酮組病人NRS顯著低于對照組，但6名氯胺酮組病人注射后出現(xiàn)短時間的幻覺。

5.透明質(zhì)酸鈉

作為人體內(nèi)結(jié)締組織及滑液等的組成成分，高濃度高分子量的透明質(zhì)酸鈉可抑制粒性白細(xì)胞遷移和吞噬作用。Shaban等[21]發(fā)現(xiàn)硬膜外腔單獨注射透明質(zhì)酸鈉，可以顯著減少椎板切除術(shù)后SD大鼠的硬膜外腔粘連。臨床上硬膜外腔注射透明質(zhì)酸鈉可明顯降低病人的腰腿痛，有效率高達(dá)80.5%，明顯高于硬膜外腔注射糖皮質(zhì)激素[22]。硬膜外腔注射透明質(zhì)酸鈉具有良好的治療效果，尤其是對糖耐量異?；蛱悄虿〔∪?，是值得提倡的治療LDH的非手術(shù)治療方法。

6.細(xì)胞因子抑制劑

細(xì)胞因子由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激后合成分泌，具有廣泛生物學(xué)活性，能夠介導(dǎo)細(xì)胞間的信息傳遞，參與炎癥反應(yīng)。TNF-α是一種重要的促炎因子，可以刺激炎癥細(xì)胞的聚集、激活炎癥遞質(zhì)的釋放，在退行性骨關(guān)節(jié)病中發(fā)揮重要作用[23]。椎間盤損傷后盤內(nèi)TNF-α含量明顯增高，刺激局部炎性介質(zhì)的大量合成，誘發(fā)嚴(yán)重的臨床癥狀。

（1）腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑

依那西普是具有生物學(xué)活性的重組人可溶性TNF-α受體蛋白，可抑制TNF-α與細(xì)胞表面TNF-α受體結(jié)合，在椎管內(nèi)注射對于LDH引起的腰腿痛有明顯效果。Ohtori等[24]比較了硬膜外腔注射依那西普及地塞米松對腰椎管狹窄引起的腰痛和下肢根性疼痛的療效，隨訪第4周發(fā)現(xiàn)，依那西普組病人腰痛、下肢痛等癥狀和ODI評分較地塞米松組顯著改善，且依那西普組病人未見明顯不良反應(yīng)。LDH小鼠的研究表明，靶向作用的TNF-α也許會成為治療慢性根性神經(jīng)病理性疼痛的有效方法[25]。

（2）白介素6（IL-6）拮抗劑

托珠單抗是一種重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體，臨床上可有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和克羅恩病等。Ohtori等[26]硬膜外腔注射托珠單抗及地塞米松治療腰椎管狹窄引起的坐骨神經(jīng)痛，60名病人隨機(jī)分為硬膜外腔注射80 mg托珠單抗和3.3 mg地塞米松2組，隨訪4周發(fā)現(xiàn)與地塞米松組相比，托珠單抗組病人的腿痛、下腰痛、下肢麻木等癥狀明顯改善，兩組病人均無不良反應(yīng)。

7. 重組人中期因子

重組人中期因子是一種分泌型肝素結(jié)合生長因子，具有廣泛的生理學(xué)作用。有研究發(fā)現(xiàn)新生血管在椎間盤突出吸收機(jī)制中有重要作用[27]，LDH引起的腰背部及坐骨神經(jīng)痛，可因腰椎間盤的吸收而自發(fā)緩解。血管生成過程與中期因子(Midkine, MK)密切相關(guān)。因此MK可能在LDH吸收機(jī)制中起關(guān)鍵作用。Zhou等[28]將36只小鼠身上取出的L1-L2椎間盤分別浸入含有 MK5-μg、MK20-μg、MK0-μg（對照組）三組處理液中，兩小時后將椎間盤移入L4節(jié)段的硬膜外腔，觀察移入的椎間盤的變化。結(jié)果顯示，處理后第2周和第4周，MK20-μg組移入的椎間盤重量下降的百分比顯著高于對照組；處理后第2周，新生血管的數(shù)量、炎癥細(xì)胞的數(shù)量、成纖維細(xì)胞的數(shù)量、基質(zhì)退化速度MK組均明顯高于對照組，且MK20-μg組高于MK5-μg組。表明了MK可加速吸收突出到硬膜外腔的椎間盤。硬膜外腔注射MK可否成為治療LDH的有效方法應(yīng)用于臨床還有待進(jìn)一步研究。

8. 高滲鹽水

突出腰椎間盤的機(jī)械壓迫和炎癥刺激，使神經(jīng)根水腫、滲出及炎癥反應(yīng)，長期的反復(fù)壓迫和刺激導(dǎo)致硬膜外腔及神經(jīng)根發(fā)生粘連，誘發(fā)腰腿痛。粘連松解術(shù)可消除神經(jīng)根的粘連及纖維化從而使藥物到達(dá)責(zé)任神經(jīng)，達(dá)到有效緩解臨床癥狀的目的，而高滲鹽水是粘連松解術(shù)中常用藥物之一。 Koh等[29]發(fā)現(xiàn)高滲鹽水經(jīng)椎間孔硬膜外腔注射能有效緩解腰椎管狹窄病人的下肢疼痛，其原因可能與高滲鹽水能減輕硬膜外腔粘連及改變痛覺傳導(dǎo)通路有關(guān)系。研究證明骶管注射高滲鹽水治療LDH無毒副作用，其療效與糖皮質(zhì)激素類藥物相當(dāng)。高滲鹽水能否成為LDH的一種有效的治療方法還需要更多的相關(guān)研究。

9. 其他

杜春曉等[30]研究顯示硬膜外腔單獨注射維生素B1、B12對SD大鼠股骨頭影響不大，但其與曲安奈德聯(lián)合硬膜外腔注射，會加重股骨頭病理改變。維生素B1、B12與激素合用會引起較多病理變化，但機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究。近年來有硬膜外腔注射中藥制劑治療LDH的報道，雖然報道臨床療效較好，但中藥制劑種類繁多，容易引發(fā)不良反應(yīng)。硬膜外腔注射中藥制劑治療LDH的藥理作用尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究，臨床應(yīng)用要慎重。

10.展望

硬膜外腔注射藥物治療LDH，已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，但使用藥物的種類和方法還在不斷研究探討。在臨床治療中，應(yīng)當(dāng)根據(jù)椎間盤突出的類型、臨床癥狀及基礎(chǔ)疾病選擇最適合病人的藥物治療，必要時多種方法聯(lián)合治療，以提高療效、減少并發(fā)癥。為降低風(fēng)險，硬膜外腔注射治療LDH應(yīng)盡可能簡化用藥。隨著對LDH的深入研究，硬膜外腔藥物注射治療LDH的方案會越來越規(guī)范合理。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.04.013

△通訊作者 mzliujf2004@126.com