衰老相關(guān)的慢性炎癥與胰島素抵抗的研究進(jìn)展

楊 偉，華 琦

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100053)

眾所周知，慢性低度系統(tǒng)性炎癥是衰老和許多慢性疾病的重要危險(xiǎn)因素之一。炎癥作為先天免疫防御系統(tǒng)中的一個(gè)關(guān)鍵部分，是人體重要保護(hù)機(jī)制，可防御入侵病原體、外源性有害物質(zhì)和某些受?chē)?yán)密調(diào)控的內(nèi)源性物質(zhì)。許多年齡相關(guān)疾病如癌癥、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和阿爾茨海默病與慢性炎癥有關(guān)[1]。肥胖相關(guān)疾病和炎癥也存在關(guān)系，即內(nèi)臟脂肪過(guò)多會(huì)導(dǎo)致循環(huán)中促炎癥細(xì)胞因子的水平升高，從而干擾衰老過(guò)程中胰島素的產(chǎn)生信號(hào)[2]。炎性巨噬細(xì)胞是細(xì)胞因子的主要來(lái)源，肥胖者體內(nèi)脂肪組織中的炎性巨噬細(xì)胞水平較高。促炎癥細(xì)胞因子可通過(guò)外周組織和巨噬細(xì)胞自分泌或旁分泌的方式誘導(dǎo)胰島素抵抗[3]。本文對(duì)衰老過(guò)程中慢性炎癥和胰島素抵抗之間的相互作用進(jìn)行了綜述。

1 胰島素抵抗和PI3K/Akt信號(hào)通路

雖然獲得了各種各樣的研究數(shù)據(jù)，但迄今為止，研究人員對(duì)于胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制并沒(méi)有統(tǒng)一的共識(shí)[4]。Youm等[5]的研究結(jié)果顯示，胰島素抵抗的分子水平機(jī)理是胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)/磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylino-sitol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B/Akt)信號(hào)通路發(fā)生功能障礙，導(dǎo)致肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖受損。葡萄糖的攝取需要胰島素參與， 胰島素結(jié)合胰島素受體(insulin receptor， IR)后產(chǎn)生一系列連鎖事件。胰島素受體是一個(gè)異四聚體，由兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基組成，中間連接二硫鍵，胰島素結(jié)合IR的一個(gè)亞基，激活β亞基酪氨酸激酶，從而引發(fā)信號(hào)產(chǎn)生。一旦IR的酪氨酸激酶被激活，它將促進(jìn)β亞基酪氨酸自動(dòng)磷酸化，酪氨酸殘基磷酸化和構(gòu)象變化可擴(kuò)增激酶活性。再激活I(lǐng)RS-1和IRS-2，并開(kāi)始補(bǔ)充和活化PI-3K激酶。被激活的PI-3K激酶產(chǎn)生3-磷酸肌醇、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate，PIP 2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate，PIP3)，產(chǎn)物磷酸化Akt使其活化，活化的Akt可激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter-4，GLUT4)，從而把葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中。

2 衰老過(guò)程中的慢性炎癥

2.1 脂質(zhì)過(guò)度堆積與慢性炎癥

脂質(zhì)有各種各樣的生物學(xué)作用，這些作用由其化學(xué)和物理性質(zhì)決定。然而，衰老過(guò)程中過(guò)度的脂質(zhì)堆積會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。最近的研究表明，炎癥反應(yīng)可破壞正常脂質(zhì)堆積，如促炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)通過(guò)WNT信號(hào)可損害脂質(zhì)堆積[6]。事實(shí)上，炎癥也可通過(guò)破壞脂質(zhì)代謝而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)度堆積。例如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element-binding protein，SREBP)是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，其基本結(jié)構(gòu)是螺旋-環(huán)-螺旋，可控制膽固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂合成所需基因的表達(dá)?；蛐酒芯勘砻?，衰老過(guò)程上調(diào)了某些炎癥因子的表達(dá)。被上調(diào)的基因包括核因子-κB1a(nuclear factor-κB1a，NF-κB1a)和90 kDa的核糖體蛋白S6激酶(ribosomal S6 kinase，RSK)，它們與老年鼠中的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamyein，mTOR)相關(guān)[7]。同時(shí)衰老基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，與免疫反應(yīng)和炎癥過(guò)程相關(guān)的基因也會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而增加表達(dá)，這些基因與細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體之間存在相互作用。某些下調(diào)的基因如過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)與脂質(zhì)代謝相關(guān)，在衰老過(guò)程中也被觀察到[8]。炎癥同樣參與ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1(ATP-binding membrane cassette transporter A1，ABCA1)介導(dǎo)的膽固醇轉(zhuǎn)出過(guò)程，通過(guò)PPARs破壞低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體介導(dǎo)的血管平滑肌和系膜細(xì)胞的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，從而加速泡沫細(xì)胞形成[9]。這些結(jié)果進(jìn)一步支持慢性炎癥與代謝紊亂有關(guān)的脂質(zhì)堆積在分子水平密切相關(guān)。

2.2 脂肪組織與慢性炎癥

白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)不僅在體內(nèi)參與能量?jī)?chǔ)存，也分泌多種生物活性分子，包括脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1，IL-1β)、IL-6和TNF，使得脂肪組織與其他組織進(jìn)行聯(lián)系，如與肝臟、骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[10]。通過(guò)與其他組織相互作用，WAT參與和調(diào)節(jié)重要的生理過(guò)程，如食物攝入、能量平衡和胰島素抵抗。研究表明，脂肪組織參與代謝、炎癥、衰老和年齡相關(guān)疾病，肥胖和衰老均受脂肪細(xì)胞體積和數(shù)量增加的影響[11]。脂肪細(xì)胞分化會(huì)產(chǎn)生許多新的細(xì)胞，可產(chǎn)生較多的脂聯(lián)素，從而減少促炎癥細(xì)胞因子的分泌。與此相反，脂肪細(xì)胞分化可促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞進(jìn)入脂肪組織是肥胖誘導(dǎo)炎癥和胰島素抵抗的最初階段。一般情況下，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和衰老可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分泌趨化因子，如促炎性單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)和某些其他因子，提供一個(gè)趨化梯度以吸引單核細(xì)胞向脂肪組織轉(zhuǎn)移，成為脂肪組織巨噬細(xì)胞(adipose tissue macrophages，ATM)[12]。一旦促炎性ATM遷移到脂肪組織，它們也分泌自己的趨化因子，用來(lái)吸引其他的巨噬細(xì)胞，從而形成正向反饋。因此，ATM可維持炎癥過(guò)程，誘導(dǎo)局部和全身性炎癥因子如干擾素-γ(intereron-γ，IFN-γ)、IL-1β、IL-6和TNF產(chǎn)生，同時(shí)降低其他脂肪細(xì)胞因子的分泌如脂聯(lián)素[13]。

脂肪細(xì)胞肥大直徑可達(dá)150～200 μm，超過(guò)了氧氣可以擴(kuò)散的最大距離(100～200 μm)，從而導(dǎo)致局部缺氧。肥大脂肪組織的缺氧特點(diǎn)已經(jīng)被許多研究人員發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下脂肪細(xì)胞可分泌一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，即缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia indu-cible factor-1，HIF-1)。HIF-1是脂肪細(xì)胞應(yīng)對(duì)缺氧中而不斷產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)多種基因表達(dá)，刺激紅細(xì)胞生成、血管生成和糖酵解，因此它在胰島素抵抗過(guò)程中起鏈接作用[14]。內(nèi)臟脂肪主要指位于腹腔內(nèi)、器官和血管等組織間起填充和襯墊作用的脂肪組織，它的組織代謝特點(diǎn)不同于皮下脂肪，內(nèi)臟脂肪具有更高的代謝活性，富含游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)[15]。游離脂肪酸的增加可促進(jìn)胰島素抵抗，并增加肝臟極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)的產(chǎn)生。對(duì)于體型消瘦或肥胖者內(nèi)臟脂肪的研究表明，肥胖者體內(nèi)巨噬細(xì)胞特定趨化因子以及它們受體的水平明顯升高，內(nèi)臟肥胖同時(shí)伴隨慢性低度炎癥[16]。

2.3 線粒體功能障礙

線粒體中的氧化磷酸化和充足的氧氣對(duì)細(xì)胞功能很重要，氧化磷酸化是指物質(zhì)在體內(nèi)氧化時(shí)釋放的能量供二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)與無(wú)機(jī)磷合成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)。線粒體功能障礙與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及胰島素抵抗有關(guān)，T2DM患者經(jīng)常合并線粒體功能障礙，例如胰島素可使ATP產(chǎn)生減少、呼吸鏈亞基蛋白合成降低、線粒體脫氧核糖核酸(mitochondrial deoxyribonucleic acid，mtDNA)減少、線粒體體積變小和密度減低等[17]。此外，一些研究表明，與健康個(gè)體相比，T2DM患者肌肉活檢樣品中線粒體氧化磷酸化能力明顯受損[18]。研究表明，線粒體中關(guān)于氧化磷酸化的基因表達(dá)與胰島素抵抗有關(guān)，線粒體功能障礙導(dǎo)致脂肪酸代謝產(chǎn)物如二?；视?diacyl glycerol，DAG)和長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A堆積，從而導(dǎo)致脂肪酸氧化減少[19]。DAG在細(xì)胞內(nèi)堆積激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，PKC反過(guò)來(lái)激活NF-κB抑制物激酶(inhibitor κB kinase，IKK)和Jun氨基末端激酶(Jun N terminal kinase，JNK)，增加IRS絲氨酸的磷酸化，從而導(dǎo)致胰島素信號(hào)衰減。事實(shí)上，隨著年齡增長(zhǎng)，mtDNA易發(fā)生突變和缺失，從而導(dǎo)致呼吸鏈功能受損和活性氧含量增加，線粒體功能障礙可能是老年性慢性炎癥產(chǎn)生的主要原因。

2.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplastic reticulum，ER)是真核細(xì)胞重要的細(xì)胞器，是由生物膜構(gòu)成的互相通連的片層隙狀或小管狀系統(tǒng)，這種細(xì)胞內(nèi)的膜性管狀系統(tǒng)一方面構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)耐?，另一方面為?xì)胞內(nèi)各種各樣的酶反應(yīng)提供反應(yīng)面積?；鎯?nèi)質(zhì)網(wǎng)(smooth endoplastic reticulum，SER)稱(chēng)為肌質(zhì)網(wǎng)，沒(méi)有核糖體附著，所占比例較少，但功能復(fù)雜，它與脂類(lèi)、糖類(lèi)代謝有關(guān)，可貯存Ca2+引起肌肉收縮[20]。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上附著有核糖體，其排列較滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)規(guī)則，功能主要與蛋白質(zhì)的合成有關(guān)。低氧時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的正常折疊發(fā)生障礙，導(dǎo)致未折疊蛋白質(zhì)和異常折疊蛋白質(zhì)堆積，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplastic reticulum stress，ERS)。未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)適應(yīng)性代償?shù)闹匾盘?hào)通路之一，對(duì)正常細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和有機(jī)體的發(fā)展非常重要，可能在許多疾病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究表明，超負(fù)荷的脂肪酸可以快速誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞和肝細(xì)胞ER應(yīng)激，造成胰島素分泌受損和葡萄糖吸收障礙[21]。ER應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞胰島素抵抗，部分機(jī)制是需肌醇跨膜激酶/核酸內(nèi)切酶1(inositol-requiring transmembrane kinase/endonuclease 1,IRE1)/JNK信號(hào)通路介導(dǎo)抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，并促進(jìn)絲氨酸磷酸化[22]。幾個(gè)伴侶蛋白和折疊酶，如葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein，GRP78)、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(protein disulfide isomerase，PDI)、鈣聯(lián)接蛋白和鈣網(wǎng)蛋白在ER中參與蛋白質(zhì)折疊，這些伴侶蛋白和折疊酶隨著年齡增長(zhǎng)而減少。ER應(yīng)激已經(jīng)證明可以通過(guò)增加IRE1，從而觸發(fā)激活JNK及IKK，并誘導(dǎo)NF-κB激活。JNK和NF-kB信號(hào)激活增加會(huì)誘發(fā)促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)。ER應(yīng)激也是活性氧(ROS)生成的主要來(lái)源，主要依靠Ca+釋放[23]。Ca+釋放增加胞質(zhì)Ca+濃度，隨后刺激線粒體代謝產(chǎn)生更多的活性氧。因此ER就像體內(nèi)的一個(gè)“站點(diǎn)”，能感知營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，并將其轉(zhuǎn)換成有關(guān)代謝的和年齡相關(guān)的炎癥反應(yīng)，ER應(yīng)激在肥胖、胰島素抵抗和T2DM發(fā)生中發(fā)揮重要的作用。

3 衰老過(guò)程中慢性炎癥與胰島素抵抗

大多數(shù)研究已經(jīng)表明炎癥反應(yīng)對(duì)胰島素抵抗有影響，胰島素抵抗對(duì)炎癥反應(yīng)的影響研究不多。當(dāng)機(jī)體攝入過(guò)量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，與新陳代謝有關(guān)的組織如肝臟、脂肪組織和骨骼肌，它們胰島素傳導(dǎo)信號(hào)也會(huì)受到損害，促炎癥細(xì)胞因子水平會(huì)升高[24]。

胰島素抵抗引起T2DM是加速衰老的原因之一。胰島素抵抗發(fā)生時(shí)，血清胰島素水平升高導(dǎo)致高胰島素血癥，可激活A(yù)kt/IKK信號(hào)通路，繼而激活NF-κB[25]。肥胖和胰島素抵抗可增強(qiáng)Akt活性，從而增加腎臟疾病的發(fā)生率[26]。很多研究表明慢性胰島素抵抗患者伴有高胰島素血癥，促炎癥細(xì)胞因子水平提高，從而導(dǎo)致一些疾病如動(dòng)脈粥樣硬化[27]。促炎癥細(xì)胞因子可激活JNK和IKK/NF-κB信號(hào)通路，從而導(dǎo)致慢性炎癥介質(zhì)增多，增多的炎性介質(zhì)又促進(jìn)JNK和IKK/NF-κB信號(hào)通路激活，兩者相互影響，使得慢性炎癥和肥胖的相互作用持續(xù)，從而加速衰老[28]。因此，我們可以研制抑制胰島素抵抗的藥物，如AMPK活化劑或PPARα/β雙受體激動(dòng)劑來(lái)改善老年患者的胰島素抵抗，通過(guò)改善胰島素抵抗的作用來(lái)達(dá)到抗衰老效果。文獻(xiàn)報(bào)道，二甲雙胍作為AMPK活化劑，可延長(zhǎng)小鼠的壽命[29]。叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead transcription factor O1，F(xiàn)oxO1)可促進(jìn)IL-1β表達(dá)，從而抑制胰島素的信號(hào)通路，F(xiàn)oxO1抑制劑有潛力發(fā)展成為抗衰老劑[30]。

目前，胰島素抵抗和炎癥哪個(gè)最先發(fā)生還不清楚，但研究已經(jīng)表明衰老過(guò)程中胰島素抵抗和炎癥間的惡性循環(huán)一直存在，并加速衰老[31]。營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩可啟動(dòng)胰島素抵抗和慢性炎癥過(guò)程，肥胖誘導(dǎo)脂肪組織異常分布(如肝臟和肌肉脂質(zhì)積累)引起慢性炎癥，慢性炎癥進(jìn)一步加劇胰島素抵抗，兩者持續(xù)相互作用加速衰老過(guò)程。

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