飲食限制延緩衰老的研究進(jìn)展

徐嘉惠，王環(huán)愿，王 雯

(首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系，代謝紊亂相關(guān)心血管疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100069)

隨著全球化經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展及人們生活水平的不斷提高，人口老齡化日益嚴(yán)重，現(xiàn)已成為一種普遍現(xiàn)象。面對(duì)衰老相關(guān)疾病的高發(fā)和贍養(yǎng)老人的負(fù)擔(dān)，迫切需要一種行之有效的方法和手段，減少老年病的發(fā)生和發(fā)展。大量的研究表明，機(jī)體衰老是導(dǎo)致老年人慢性病高發(fā)的根本原因，因此積極尋找延緩衰老的方法是減少老年病發(fā)生的有效手段。近幾年，飲食限制(dietary restriction,DR)作為一種新型抗衰老的措施越來(lái)越受到人們的關(guān)注，已成為衰老領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)。本文就DR在延緩衰老中的作用及其可能機(jī)制的研究進(jìn)展作以下綜述。

1 飲食限制與衰老

目前衰老領(lǐng)域研究比較熱門(mén)的“抗衰老”，即“延緩衰老”，是指人類(lèi)通過(guò)各種方式，保護(hù)并維持組織器官正常的生理活動(dòng)，進(jìn)而延長(zhǎng)壽命的過(guò)程。而人體的衰老受到許多因素影響，其中影響最大的就是飲食因素。

早在1935年，McCay等[1]研究發(fā)現(xiàn)減少食物的攝入能夠顯著延長(zhǎng)大鼠的壽命，由此第一次提出了DR這一概念。此后多種生物模型如酵母、線蟲(chóng)、果蠅、小鼠等的研究都相繼證明了DR的抗衰老作用，其中最高可以延長(zhǎng)50%的壽命[1-4]。在哺乳動(dòng)物模型中也證明DR可以延緩老年病的發(fā)生，包括心腦血管疾病、神經(jīng)退行性病變以及糖尿病等[5]。短期DR還可降低人類(lèi)發(fā)生冠心病和中風(fēng)的危險(xiǎn)[6]，但是其具體的分子作用機(jī)制一直尚未研究清楚。

DR是目前經(jīng)過(guò)廣泛科學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證、有效延緩衰老的途徑之一，是最有望應(yīng)用于臨床及日常保健的一種方式。但是通過(guò)DR達(dá)到延緩衰老的目的是有條件限制的，其抗衰老的關(guān)鍵是減少熱量攝入的同時(shí)，要求提供必需的蛋白質(zhì)、維生素和微量元素，保證營(yíng)養(yǎng)的供給[7]，避免營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。所以如何將DR應(yīng)用于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，尚有待進(jìn)一步探討研究。

2 飲食限制的方式

雖然DR對(duì)衰老的延緩作用已經(jīng)明確，但是如何進(jìn)行DR，確定最合適的總體飲食攝入量與蛋白質(zhì)、脂肪以及糖類(lèi)的膳食比例，以達(dá)到延緩衰老的目的，目前來(lái)說(shuō)還存在許多困難。而且膳食結(jié)構(gòu)的組成和飲食節(jié)律對(duì)飲食攝入的影響也很大。關(guān)于DR發(fā)揮作用的起效時(shí)間，是從特定的年齡段開(kāi)始還是在生命的早期就對(duì)壽命的延長(zhǎng)有影響[6]，尚有許多疑問(wèn)。

通過(guò)一系列有關(guān)酵母、無(wú)脊椎動(dòng)物和嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型的研究，現(xiàn)在已清楚地發(fā)現(xiàn)在DR中，特定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入減少，而非傳統(tǒng)概念認(rèn)為的減少熱量攝入，對(duì)改善健康和延長(zhǎng)壽命起著關(guān)鍵作用，所以現(xiàn)在多用“飲食限制”而不是“能量限制”。有研究證明，DR中限制蛋白質(zhì)的攝入能夠明顯地起到延長(zhǎng)壽命的作用，而限制糖類(lèi)等則無(wú)此作用[8]。蛋白質(zhì)是由眾多氨基酸組成的生物大分子，在機(jī)體維持正常生理功能時(shí)發(fā)揮重要作用，因此減少特定氨基酸的攝入量或改變它們的比例都將影響機(jī)體的健康與壽命。已有研究表明，限制特定的氨基酸攝入量如天冬酰胺、谷氨酸、甲硫氨酸等可以顯著地延長(zhǎng)壽命，尤其是含硫氨基酸(甲硫氨酸和半胱氨酸)的作用最明顯[9-11]。而含硫氨基酸在體內(nèi)主要通過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑代謝，有文獻(xiàn)報(bào)道，DR導(dǎo)致壽命延長(zhǎng)在一定程度上是因?yàn)轶w內(nèi)轉(zhuǎn)硫途徑激活所致，其中轉(zhuǎn)硫途徑產(chǎn)生的硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)過(guò)多對(duì)機(jī)體起到重要的保護(hù)作用[12]。

目前，雖然限制氨基酸攝入在延緩衰老、控制機(jī)體氧化應(yīng)激水平、預(yù)防老年病等方面的具體作用機(jī)制仍不是很清楚，但可以肯定的是限制蛋白質(zhì)尤其是控制特定氨基酸的攝入對(duì)人類(lèi)健康及壽命延長(zhǎng)都有著十分重要的作用。通過(guò)改變飲食中氨基酸的比例來(lái)實(shí)現(xiàn)延緩衰老的目的，將使得DR應(yīng)用于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)更為簡(jiǎn)單可行。

3 飲食限制延緩衰老的機(jī)制研究

人們普遍認(rèn)為，DR對(duì)延緩衰老的作用主要是由于減少了代謝產(chǎn)物長(zhǎng)時(shí)間積累導(dǎo)致的細(xì)胞損傷。但有研究表明DR能夠快速地降低果蠅的死亡率，這說(shuō)明DR對(duì)延緩衰老的作用并非以一種隨時(shí)間緩慢累積的方式，而是以一種十分劇烈的方式阻礙了衰老的進(jìn)程。自1990年以來(lái)，人們對(duì)DR的作用機(jī)制進(jìn)行了更為廣泛的研究，目前大部分研究者認(rèn)為DR延長(zhǎng)壽命的過(guò)程是一個(gè)神經(jīng)體液、組織細(xì)胞以及蛋白大分子之間相互作用的復(fù)雜過(guò)程。

3.1 神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)

有研究表明只影響線蟲(chóng)和果蠅的感官直覺(jué)就可以影響其壽命長(zhǎng)短。小鼠、果蠅和線蟲(chóng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)的感知并對(duì)營(yíng)養(yǎng)改變做出反應(yīng)這一過(guò)程是由相應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路控制的，其中小鼠主要受下丘腦控制[13]。機(jī)體通過(guò)神經(jīng)調(diào)節(jié)發(fā)揮作用的機(jī)制還有很多，主要包括代謝產(chǎn)物水平改變、營(yíng)養(yǎng)敏感的胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin/insulin-like growth factor 1, INS/IGF-1)信號(hào)通路、類(lèi)固醇激素及生長(zhǎng)激素等，其中INS/IGF-1信號(hào)通路是人們發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)影響衰老的信號(hào)通路[14]。當(dāng)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改變時(shí)，整個(gè)機(jī)體代謝過(guò)程是通過(guò)激素信號(hào)調(diào)節(jié)的，同時(shí)跨器官組織協(xié)同調(diào)節(jié)衰老的內(nèi)分泌信號(hào)也發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。

3.2 細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)

在細(xì)胞水平，DR影響衰老的效應(yīng)過(guò)程包括增強(qiáng)基因組穩(wěn)定性和染色體重塑、分子伴侶參與蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平衡及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等[15]，其中細(xì)胞自噬在其中發(fā)揮著重要作用。自噬是真核細(xì)胞中普遍存在的一種降解再循環(huán)過(guò)程，清除機(jī)體內(nèi)過(guò)量或損傷的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)以及蛋白質(zhì)代謝平衡起到重要作用，對(duì)減少衰老損傷、延長(zhǎng)壽命也具有積極作用。在DR過(guò)程中，細(xì)胞自噬通過(guò)再循環(huán)利用細(xì)胞組件，為細(xì)胞生命活動(dòng)提供必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。同時(shí)提高自噬水平，可以減少由衰老造成的線粒體損傷及DNA突變積累[16]。DR還可改善線粒體的呼吸鏈氧化水平，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，提高自噬清除細(xì)胞內(nèi)損傷結(jié)構(gòu)的水平[17]。

3.3 分子機(jī)制

目前發(fā)現(xiàn)，DR參與機(jī)體健康和壽命延長(zhǎng)的分子主要有Forkhead(Fox)家族蛋白、sirtuins、AMP依賴的蛋白激酶(adenosine-5-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)、哺乳動(dòng)物的雷帕霉素受體(mammalian target of rapamycinm，mTOR)、熱休克轉(zhuǎn)錄因子(heat shock transcription factor，HSF)和 核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2，NRF2)等[6]。研究發(fā)現(xiàn)，DR可以抑制AKT[即 蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)，一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶]進(jìn)而激活FOXO及其下游通路。叉頭轉(zhuǎn)錄因子FOXO作為一種“長(zhǎng)壽通路”的轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)節(jié)DNA修復(fù)、抗氧化活性、細(xì)胞自噬和增殖等過(guò)程[18]。沉默調(diào)節(jié)蛋白Sirtuin是一種高度保守的去乙?；福祟?lèi)的Sirtuin家族成員目前發(fā)現(xiàn)有7個(gè)：SIRTl-SIRT7，其中依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的SIRT l作用最廣泛，研究也最熱。有研究表明，SIRT l作為一種中間調(diào)節(jié)蛋白參與DR延緩衰老的過(guò)程。激活SIRT l可以增強(qiáng)基因組的穩(wěn)定性，維持機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)[19]。SIRT l參與調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，在胰腺B細(xì)胞中通過(guò)解偶聯(lián)蛋白(uncoupling protein 2,UCP2)調(diào)節(jié)胰島素分泌。此外，SIRT l能調(diào)節(jié)外周組織的胰島素抵抗，抑制蛋白酪氨酸磷酸酶轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)外周組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。能量傳感器AMPK可以在AMP/ATP比例升高時(shí)激活細(xì)胞的分解代謝，同時(shí)抑制合成代謝途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)AMPK可以明顯延長(zhǎng)壽命[20]。綜上，在DR延緩衰老的過(guò)程中，這些關(guān)鍵分子蛋白的激活或抑制可能起到關(guān)鍵作用。

mTOR信號(hào)途徑是目前研究較為熱門(mén)的細(xì)胞信號(hào)調(diào)控通路。2009年《Science》雜志評(píng)選的當(dāng)年全球10大科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一便是雷帕霉素作為mTOR的抑制劑，能夠顯著地延長(zhǎng)不同遺傳背景的小鼠壽命。mTOR是細(xì)胞內(nèi)一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，近年來(lái)已有大量研究表明，mTOR在衰老、2型糖尿病、癌癥、神經(jīng)退行性病變等多種常見(jiàn)老年病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。而且抑制mTOR通路還可以提高機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、增強(qiáng)自噬水平以及干細(xì)胞功能[21]。已知細(xì)胞內(nèi)mTOR存在C1和C2兩種復(fù)合體，mTORC1主要受氨基酸、能量代謝水平及生長(zhǎng)因子影響，參與蛋白質(zhì)和脂肪生成、能量代謝、自噬和溶酶體形成過(guò)程等；而mTORC2 則可以影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架形成、細(xì)胞存活及代謝等過(guò)程。mTORC1受多種外源因子如胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子、氨基酸、葡萄糖等刺激而活化，通過(guò)抑制自噬相關(guān)激酶復(fù)合體ULK1/Atg13/FIP200的活性，促進(jìn)死亡相關(guān)蛋白(death-assosiated protein 1, DAP1)表達(dá)，調(diào)控自噬小體形成，進(jìn)而負(fù)調(diào)控自噬作用[22,23]。大量研究發(fā)現(xiàn)，能量攝入減少10%～50%，mTORC1通路即可受到直接抑制，相應(yīng)基因譜表達(dá)的改變與敲除通路下游效應(yīng)蛋白S6K1(ribosomal protein S6 kinase 1)的表達(dá)改變相似。另外mTORC1受到抑制后，自噬作用增強(qiáng)，清除代謝副產(chǎn)物的能力也隨之增強(qiáng)，最終使得壽命延長(zhǎng)[23]。

總之，DR發(fā)揮延緩衰老的作用與改善機(jī)體代謝水平、增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性及抗氧化能力有關(guān)，其中營(yíng)養(yǎng)能量傳感通路(nutrient and energy sensing signalling pathways) 在此過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[24]。目前研究較為清楚的營(yíng)養(yǎng)傳感通路主要有：營(yíng)養(yǎng)敏感的胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)通路、雷帕霉素受體mTOR信號(hào)途徑[25]、腺苷酸環(huán)化酶/蛋白激酶A(AC/PKA)途徑[24]。另外，DR過(guò)程中細(xì)胞自噬的高活性狀態(tài)以及體內(nèi)腸道菌群的代謝情況對(duì)延緩衰老也有著重要影響[6]。

4 展 望

DR在延緩衰老及衰老相關(guān)疾病方面發(fā)揮著重要作用，這是一個(gè)涉及膳食結(jié)構(gòu)、飲食節(jié)律、進(jìn)食時(shí)間、微生物代謝以及神經(jīng)系統(tǒng)、各組織器官和細(xì)胞因子之間相互作用的復(fù)雜過(guò)程，目前尚未有確切的機(jī)制可以具體說(shuō)明這一過(guò)程，亟需進(jìn)一步的科學(xué)研究。

雖然DR具有明顯的抗衰老、降低老年病發(fā)生的作用與優(yōu)勢(shì)，但應(yīng)用于臨床與日常生活尚有很長(zhǎng)的路要走。由于老年人的體質(zhì)特殊，高齡住院患者有其獨(dú)特的臨床特征，老年病的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，給科學(xué)研究帶來(lái)了挑戰(zhàn)[26]。并且目前的研究大多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人體實(shí)驗(yàn)尚未深入開(kāi)展，所以還存在因動(dòng)物與人類(lèi)種屬差異而延緩衰老機(jī)制不同的隱患。同時(shí)需要注意的是限制應(yīng)該適度，過(guò)度的DR也有一定的副作用。通過(guò)DR延緩衰老，要充分考慮到個(gè)體基因表型的差異性以及老年人的特殊性，實(shí)行個(gè)體化治療與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，適當(dāng)控制飲食的熱量，科學(xué)合理地進(jìn)行飲食方面的安排，才能達(dá)到健康延緩衰老的目的。相信面對(duì)老齡化越來(lái)越嚴(yán)重的現(xiàn)狀，DR影響衰老方面的研究會(huì)越來(lái)越受到大家的重視。

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