羧甲司坦在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期治療中的療效評(píng)價(jià)

董 強(qiáng)

羧甲司坦在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期治療中的療效評(píng)價(jià)

董 強(qiáng)

目的 通過(guò)觀察口服羧甲司坦的臨床療效來(lái)評(píng)價(jià)其在慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩(wěn)定期中的治療地位。方法 選擇60例COPD穩(wěn)定期患者，60例患者均為COPD綜合評(píng)估中的D組患者，隨機(jī)分為兩組，每組30例。對(duì)照組為常規(guī)治療方法，即用舒利迭+思力華+茶堿緩釋片+鹽酸氨溴索片，癥狀加重時(shí)臨時(shí)吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑(萬(wàn)托林)。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用羧甲司坦口服。觀察時(shí)間為12周，在第8周后與第12周后分別比較兩組病例臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。結(jié)果 治療組患者相比對(duì)照組患者在下列觀察指標(biāo)中：急性加重發(fā)作、咳嗽評(píng)分、咳痰評(píng)分、CAT評(píng)分(COPD評(píng)估測(cè)試)、肺功能FEV1%、動(dòng)脈血氧分壓、動(dòng)脈血二氧化碳分壓、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞百分率方面均有顯著差異。結(jié)論 聯(lián)合羧甲司坦口服在COPD穩(wěn)定期治療中通過(guò)促進(jìn)氣道內(nèi)痰液排出及抗炎作用而減少急性加重次數(shù)，進(jìn)而明顯延緩肺功能下降速度，減輕患者痛苦，降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期 羧甲司坦 AECOPD CAT評(píng)分

COPD是一種常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病率高、致死率高、造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的特點(diǎn)，由于其緩慢進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量。此疾病重在早預(yù)防、早治療，但COPD患者在急性發(fā)作期過(guò)后，臨床癥狀雖有所緩解，但其肺功能仍在繼續(xù)惡化，同時(shí)每次急性加重易造成肺功能急劇惡化[1]，甚至死亡，因此維持COPD處于穩(wěn)定期，避免AECOPD反復(fù)發(fā)生，可以減緩肺功能下降速度、降低死亡率、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故COPD穩(wěn)定期的治療就顯得尤為重要，自2012年4月至今我科使用常規(guī)治療加用口服羧甲司坦治療COPD穩(wěn)定期收到良好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1.材料與方法

1.1 材料 選擇60例COPD穩(wěn)定期患者，隨機(jī)分為兩組，60例患者均為COPD綜合評(píng)估中的D組患者[2]，對(duì)照組30例，男性19例，女性11例，平均年齡66.74±7.16歲，平均病程16.84±9.18年，每年發(fā)作急性加重3.5±0.5次，咳嗽評(píng)分均值2.5±0.3分，咳痰評(píng)分均值為2.7±0.3分；治療組30例，男性20例，女性10例，平均年齡69.45±6.51歲，平均病程17.26±8.67年，每年發(fā)作急性加重4.0±0.5次，咳嗽評(píng)分均值2.4±0.5分，咳痰評(píng)分均值為2.5±0.5分；兩組患者在性別、年齡、病程、病情積分等方面，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)顯著性(P>0.05)，具有可比性。同時(shí)所有患者既往發(fā)作急性加重時(shí)其類(lèi)型符合Anthonisen標(biāo)準(zhǔn)(判斷中至重度COPD是否需要抗菌藥物)中的I型，即呼吸困難加重、痰量增加和膿痰[14]。

1.2 臨床癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)[3]①咳嗽程度：0分：無(wú)咳嗽或咳嗽消失；1分：輕度咳嗽，間斷咳嗽，不影響正常工作和生活；2分：中度咳嗽，介于輕、重度咳嗽之間；3分：重度咳嗽，晝夜頻繁咳嗽或陣咳嚴(yán)重，影響工作和睡眠。②咳痰程度：0分：無(wú)痰；1分：痰量少晝夜咳痰10～50ml；2分：痰量中等，晝夜咳痰51～100ml；3分：痰量多，晝夜咳痰100ml以上。

1.3 治療方法 本觀察中所有病例診斷均符合COPD診治指南(2007年修訂版)[4]中關(guān)于COPD穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)遵從COPD全球策略進(jìn)行COPD綜合評(píng)估并依照其推薦治療意見(jiàn)采取常規(guī)治療，即用舒利迭+思力華+茶堿緩釋片+氨溴索片，癥狀加重時(shí)臨時(shí)吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑(萬(wàn)托林)。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用羧甲司坦(北京嘉事大恒制藥有限公司生產(chǎn))口服，羧甲司坦用法為：每次口服10ml，每日3次；兩組病例分別在第8周后及第12周后比較臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有顯著意義。

2.結(jié)果

在COPD急性加重發(fā)作情況中治療組患者在治療8周后僅有4例因急性加重而住院治療，而治療12周后無(wú)一例出現(xiàn)急性加重(AECOPD定義遵從COPD診治指南2007年修訂版)，而對(duì)照組患者治療8周后有9例患者因急性加重調(diào)整用藥或住院治療，而治療12周后在剩余的21例患者中又有5例出現(xiàn)急性加重；治療組患者較對(duì)照組咳嗽評(píng)分及咳痰評(píng)分均顯著降低、CAT評(píng)分降低(COPD評(píng)估測(cè)試)、肺功能FEV1%明顯改善、血?dú)夥治鲋袆?dòng)脈氧分壓升高、二氧化碳分壓降低、C反應(yīng)蛋白降低、中性粒細(xì)胞百分率降低，統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有顯著差異(P<0.05)。具體見(jiàn)表1。

表1 兩組患者各項(xiàng)觀察指標(biāo)對(duì)比

注：Δ急性加重情況：表中所列為因AECOPD而改變吸入藥物劑量或住院治療的病例數(shù)。*:治療組較對(duì)照組在治療后各指標(biāo)均有顯著性差異(P<0.05)。

3.討論

COPD由于患患者數(shù)多，死亡率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[5]，COPD是僅次于腫瘤與腦血管疾病，在我國(guó)屬于第三大致死性疾病[6]，據(jù)調(diào)查，COPD患病率占40歲以上人群的8.2%[3]，由于COPD急性加重期后易造成肺功能急劇惡化[2]，患者本人甚至部分醫(yī)務(wù)工作者往往忽視該病穩(wěn)定期的治療，而將治療重點(diǎn)放在急性加重期，殊不知穩(wěn)定期治療更加重要，急性加重發(fā)作與否與穩(wěn)定期良好控制息息相關(guān)，怎樣更好地對(duì)COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行治療，防止患者反復(fù)出現(xiàn)急性加重是擺在廣大醫(yī)務(wù)工作者面前的艱巨任務(wù)，COPD診斷治療指南指出COPD穩(wěn)定期治療主要以吸入藥物及呼吸鍛煉為主，吸入藥物要求患者掌握配合要領(lǐng)，對(duì)于老年人更不容易很好掌握，因此在口服藥物治療中有所探索是值得提倡的。

慢性阻塞性肺疾病患者由于氣道的有菌和無(wú)菌性炎癥進(jìn)行性加重造成氣道黏膜黏液腺體和杯狀細(xì)胞增生，痰液產(chǎn)生進(jìn)行性增加，痰液在氣道內(nèi)潴留，漸失水分，逐漸變稠，甚至形成痰栓，不僅在原有氣道固定性狹窄基礎(chǔ)上加重氣道阻塞，并引起通氣分布不均和通氣/血流比例失調(diào)，還會(huì)惡化抗生素在氣道內(nèi)的殺菌環(huán)境，此外痰液通過(guò)刺激氣道感受器傳入神經(jīng)而加重咳嗽，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，因此有效清除痰液在COPD穩(wěn)定期治療中至關(guān)重要。

羧甲司坦具有以下特點(diǎn)：①羧甲司坦是經(jīng)典的黏液溶解藥，可影響支氣管腺體的分泌，使低黏度的唾液黏蛋白的分泌增加，高黏度的巖藻糖黏蛋白的產(chǎn)生減少，從而使痰黏稠度降低，黏痰液化，并能加強(qiáng)呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)痰液排出。該藥口服起效快，服藥4小時(shí)后可見(jiàn)明顯療效[7]，它在體外無(wú)明顯的黏液溶解作用，但口服8～10天后可見(jiàn)黏痰液化，易于咳出，可以抑制支氣管內(nèi)黏液貯留和黏液分泌細(xì)胞，改善慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病患者咳痰費(fèi)力、呼吸困難等臨床癥狀。②炎癥和氧化-抗氧化失衡是慢性阻塞性肺疾病的重要發(fā)病機(jī)制[8]，研究顯示，谷胱甘肽(GSH)是體內(nèi)重要的抗氧化劑，在保護(hù)氣道上皮細(xì)胞完整性、抵御肺部損傷與抗炎等方面發(fā)揮重要的作用[9]，γ-谷氨酰半胱氨酸合酶(γ-GCS)是GSH合成的限速酶，對(duì)GSH生成的速度和量具有調(diào)控作用[10]，最新發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路可能調(diào)控γ-GCS的表達(dá)[11]，羧甲司坦能使PI3K/AKT通路及γ-GCS高表達(dá)，而使GSH合成增加，從而起到抗氧化作用，調(diào)整氧化與抗氧化的平衡[12]，用藥后可見(jiàn)呼吸道炎癥反應(yīng)減輕，組織修補(bǔ)增強(qiáng)。③羧甲司坦可以防止COPD急性加重，使生化標(biāo)志物顯著降低，同時(shí)使呼吸功能、動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果得到改善。預(yù)防性口服羧甲司坦1500mg/日能顯著減少COPD的急性加重達(dá)24.5%，明顯改善COPD患者的生活質(zhì)量，與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的吸入治療方法相比治療費(fèi)用可減少85%，同時(shí)，由于COPD急性加重的次數(shù)減少，也降低了急性加重的治療費(fèi)用，顯著減少了醫(yī)療資源的消耗[13]。

作者將應(yīng)用羧甲司坦的經(jīng)驗(yàn)體會(huì)總結(jié)如下：①COPD患者中，在病變支氣管痰液易阻塞原本狹窄的小氣道及肌性氣道，造成其引流肺泡中的氣體在呼氣過(guò)程中不能完全排出而潴留在肺泡中，狹窄的氣道宛如緊縮的袋口，在呼氣時(shí)提早閉合、塌陷，此過(guò)程緩慢、進(jìn)行性發(fā)展，形成肺泡過(guò)度充氣，最終形成內(nèi)源性PEEP，致患者呼氣費(fèi)力甚至整個(gè)呼吸時(shí)相均費(fèi)力，羧甲司坦促進(jìn)痰液排出及抗炎-抗氧化作用使責(zé)任氣道的進(jìn)行性解剖異常得到一定程度地抑制，在本研究中的肺功能指標(biāo)改善可以印證此說(shuō)法。②細(xì)菌閾值理論由Miravitlles提出，其與COPD急性發(fā)作明顯相關(guān)，因COPD屬于結(jié)構(gòu)性肺病，COPD患者無(wú)論在穩(wěn)定期和急性加重期氣道都能分離出細(xì)菌，宿主局部炎癥反應(yīng)與細(xì)菌負(fù)荷量增加成正比[14]。在COPD穩(wěn)定期，氣道內(nèi)存在一定負(fù)荷量的細(xì)菌定植，氣道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量增加到一定水平時(shí)會(huì)引起急性加重，即有一個(gè)引起急性加重的細(xì)菌負(fù)荷量閾值[15]；在COPD穩(wěn)定期應(yīng)用羧甲司坦促進(jìn)痰液順利排出，可有效降低細(xì)菌閾值，避免AECOPD發(fā)生。③COPD是以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的增加，這些炎癥細(xì)胞激活后釋放多種炎性介質(zhì)，羧甲司坦的抗炎作用可使COPD疾病進(jìn)展速度減緩。④咳嗽既是一種防衛(wèi)機(jī)制，也是疾病的癥狀，有時(shí)咳嗽的影響遠(yuǎn)大于疾病本身的嚴(yán)重程度，COPD患者由于氣道黏膜存在慢性炎癥，氣道黏膜腫脹、充血、水腫，變得更加脆弱，咳嗽時(shí)由于氣體反復(fù)在主氣管與狹窄的支氣管中高速流動(dòng)，在竭力咳出黏稠痰液過(guò)程中對(duì)氣道黏膜造成物理性損傷；損傷與痰液會(huì)刺激咳嗽感受器，損傷與咳嗽形成惡性循環(huán)、進(jìn)行性發(fā)展，甚至?xí)^發(fā)氣胸發(fā)生，羧甲司坦可打斷此惡性循環(huán)的鏈條，使患者癥狀得到緩解，其藥理作用優(yōu)于其他祛痰藥物。

本觀察為了體現(xiàn)緊跟前沿治療理念、探索新的有效治療方法或措施，臨床觀察結(jié)果顯示聯(lián)合羧甲司坦口服在COPD穩(wěn)定期治療中能夠減少COPD急性加重次數(shù)，使肺功能惡化減緩，降低肺部炎癥反應(yīng)，整體提高患者生活質(zhì)量，有臨床指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)證明，其在治療COPD穩(wěn)定期療效確切，未發(fā)現(xiàn)副作用，值得在臨床普遍應(yīng)用。

1 Mart Miravitlles et al.managerment of exacerbation of chronic bronchitis and COPD；2009,24(7):211-214.

2 柳濤，蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)介紹[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2012，1(11)：1-12.

3 賴(lài)克方.咳嗽嚴(yán)重度界定與咳嗽激發(fā)試驗(yàn)[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26(1)：15-17.

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007,30(1)：3-5.

5 陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1640-1643.

6 MOH Disease Control Department and NCDC.Report on Chronic Disease in China.2006,7(12):221-23.

7 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：423.

8 姚婉貞，徐永健，馮玉麟，等.慢性阻塞性肺疾病[M].北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007.

9 施煥中.慢性阻塞性肺疾病[M].人民出版社，2006:145-150.

10 韓玲，許建英.γ-谷氨酰半胱氨酸合酶在慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，2006,33(8)：343-345.

11 江剛，戴愛(ài)國(guó)，胡瑞成.Nrf2調(diào)控γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶表達(dá)與慢性阻塞性肺疾病[J].國(guó)際呼吸雜志，2007,27(4)：265-269.

12 李國(guó)吾，夏熙鄭，劉待見(jiàn).羧甲司坦對(duì)慢性氣道炎癥大鼠肺組織中PI3K/AKT和γ-GCS表達(dá)的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2012,41(8)：772-774.

13 Zheng JP,Kang J,Huang SG, et al.Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study)：a randomised placebo-controlled study[J].Lancet,2008,7(14):371.

14 Butorac-Petanjek B,et al.Antibictic therapy for exacerbations of COPD[J].J Chemother，2010，22(5)：291-297.

15 Miravitlles M，et al.Eur Respir J,2002,20(36)：9s-19s.

Evaluation of curative effect of Carbocysteine in patients with stable COPD

(DONG Qiang.

Pinggu hospital of Beijing,Beijing 101200,China.)

Objectives To evaluate the in chronic obstructive pulmonary disease through clinical observation of oral carbocisteine to (COPD) stabilization period of treatment status.Methods 60 patients with stable COPD，60 patients were in D group comprehensive evaluation in COPD,were randomly divided into two groups，30 patients in each group.The control group received conventional treatment method，namely using Seretide + Spiriva + theophylline sustained-release tablets + ambroxol hydrochloride tablets，the symptoms temporarily inhaled salbutamol aerosol (Ventolin)，the treatment group was treated with carbocisteine oral on the basis of conventional treatment，the observation time was 12 weeks，eighth weeks and twelfth weeks respectively two clinical symptoms and laboratory index case.Results the patients in the treatment group compared to the control group patients in the observation indexes：the onset of acute exacerbation，cough，sputum score score，CAT score (COPD test) FEV1%，pulmonary function，arterial partial pressure of oxygen，arterial carbon dioxide partial pressure difference，C reactive protein，neutrophil percentage of.Conclusions the combination of carbocisteine oral in patients with stable COPD by promoting airway sputum discharge and anti-inflammatory effect and reduce the times of acute exacerbation，and retard the rate of decline of lung function，to alleviate the suffering of patients，reduce the economic burden of the patients.

in stable chronic obstructive pulmonary disease, carbocisteine, AECOPD, CAT score

北京市平谷區(qū)醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 101200

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.019

2016-10-27