中國(guó)人群2型糖尿病易感基因研究

張瑾琨 陳 超 李志鵬 楊 澤

※為通訊作者

中國(guó)人群2型糖尿病易感基因研究

張瑾琨1,2陳 超2李志鵬2楊 澤1※

2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2D)是由于基因和環(huán)境因素共同作用而導(dǎo)致的疾病。目前，伴隨著該病的患病率不斷升高，其在世界范圍內(nèi)引起了越來(lái)越廣泛的關(guān)注。隨著人們對(duì)T2D遺傳病因?qū)W研究的深入和對(duì)疾病關(guān)聯(lián)基因的不斷了解，越來(lái)越多針對(duì)T2D的研究將關(guān)注點(diǎn)對(duì)準(zhǔn)了T2D的易感基因。本文將針對(duì)20個(gè)已經(jīng)得到驗(yàn)證的T2D易感基因和其在中國(guó)人群中的研究現(xiàn)狀加以綜述，內(nèi)容包括T2D易感基因功能、致病機(jī)制和在中國(guó)人群中T2D易感基因的研究現(xiàn)狀。

2型糖尿病 易感基因 致病機(jī)制 基因功能

目前，隨著世界人口老齡化、生活和工作壓力大、飲食不規(guī)律等現(xiàn)象的出現(xiàn)，T2D已經(jīng)成為全世界最為嚴(yán)重的人口健康問(wèn)題之一。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)預(yù)測(cè)，在2030年，全球T2D患者將會(huì)從2000年的1.7億上升至3.7億，且2/3的增長(zhǎng)會(huì)發(fā)生在中、低收入國(guó)家[1]。而中國(guó)作為世界的人口大國(guó)，同時(shí)又經(jīng)歷著快速的經(jīng)濟(jì)發(fā)展和城市化進(jìn)程，勢(shì)必將會(huì)成為T(mén)2D患病率增長(zhǎng)的中心[2]。同時(shí)，T2D在亞洲人群中的患病率呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在2000～2008年間，全球青少年T2D患者從9%增長(zhǎng)至23%；根據(jù)疾病預(yù)防控制中心預(yù)估，在未來(lái)的40年內(nèi)，兒童T2D的患病率也將增長(zhǎng)4倍[3]。T2D帶來(lái)的健康威脅不容忽視，因此重視中國(guó)人民T2D的診斷治療變得尤為重要。通過(guò)多項(xiàng)對(duì)T2D全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association studies，GWAS)的報(bào)道[4～7]，已經(jīng)確定了基因在導(dǎo)致T2D發(fā)生中的重要作用，因此分析導(dǎo)致T2D易感的基因及其致病機(jī)制是十分有意義的。

本文中所列出的T2D易感基因均經(jīng)過(guò)GWAS驗(yàn)證。目前在關(guān)于T2D的易感基因研究中，GWAS已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)70個(gè)SNP位點(diǎn)與T2D有著密切的聯(lián)系，而且這個(gè)數(shù)字仍在持續(xù)增長(zhǎng)。雖然這些結(jié)果的得出最初基于歐洲人口，但后續(xù)GWAS在亞洲的研究也進(jìn)一步驗(yàn)證了這些位點(diǎn)[2]。由于各個(gè)基因從不同的方面影響著T2D的發(fā)生，因此，了解每一個(gè)基因的功能及它在T2D發(fā)生過(guò)程中所扮演的角色十分重要，這不僅可以為臨床提供新的T2D檢測(cè)位點(diǎn)，同時(shí)也為T(mén)2D的治療和人群預(yù)防提供理論依據(jù)。

1.T2D易感基因

以下所列出的20個(gè)T2D關(guān)聯(lián)基因已在中國(guó)人群中重復(fù)驗(yàn)證，其中大多數(shù)SNPs(single nucleotide polymorphism)為導(dǎo)致T2D易感性的相關(guān)位點(diǎn)。本文將闡述這些基因變異在T2D發(fā)病過(guò)程中的作用，并根據(jù)目前論文發(fā)表的情況對(duì)該基因在中國(guó)人群中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1.1 C2CD4A/B(C2 Calcium-Dependent Domain Containing 4A/B) 該基因所編碼的蛋白與調(diào)節(jié)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、黏度及炎癥反應(yīng)有關(guān)。在已有文獻(xiàn)中報(bào)道這兩個(gè)基因受促炎細(xì)胞因子IL-1hβ(Interleukin 1 beta) 調(diào)節(jié)，參與上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[8]。但是關(guān)于該基因?qū)е耇2D易感性的原因還并未有研究報(bào)道[2]。C2CD4A/B包含的三個(gè)SNPs(rs1370176，rs1436953，rs7172432)首次在以8000名日本人群的研究中得到證實(shí)，證明該基因與T2D的關(guān)聯(lián)顯著，并在隨后以中國(guó)人群為基礎(chǔ)的研究中再次得以證明，但其研究的重點(diǎn)主要在中國(guó)中部人口[4]。值得提出的是，針對(duì)于此基因，其與T2D關(guān)聯(lián)的顯著性在中國(guó)南方人口中較中國(guó)中部人口弱，研究者推測(cè)這可能與中國(guó)不同地區(qū)人口的來(lái)源不同所致[4]。

1.2 CDC123(cell division cycle 123) 其編碼的蛋白參與調(diào)控細(xì)胞周期以及基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的營(yíng)養(yǎng)控制，而在先前GWAS的研究中也指出細(xì)胞周期失調(diào)是導(dǎo)致T2D發(fā)生的一個(gè)主要因素。其所包含的SNPs位點(diǎn)rs12779790實(shí)際上位于CDC123基因與CAMK1D(calcium/calmodulin dependent protein kinase ID)基因中間，并與CDC123的3’UTR有重疊部分。在Annemarie M等人的研究中證明含有該突基因的人群在接受葡萄糖刺激后，CDC123和CAMK1D在胰島中的表達(dá)量會(huì)有明顯的變化，但是無(wú)法確定是哪一個(gè)基因的表達(dá)改變導(dǎo)致T2D易感性。而在針對(duì)丹麥人群的研究也給出假設(shè)，由于涉及可調(diào)節(jié)粒細(xì)胞功能的基因CAMK1D，其可能通過(guò)增加胰島B細(xì)胞的凋亡而影響B(tài)細(xì)胞的功能[9]，進(jìn)而導(dǎo)致T2D易感。但是，關(guān)于該基因的明確作用機(jī)制仍需后續(xù)研究。在中國(guó)人群中，已有文獻(xiàn)證實(shí)該基因與消瘦型T2D關(guān)聯(lián)顯著，與肥胖型T2D并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)[10]。

1.3 CDKAL1(CDK5 Regulatory Subunit Associated Protein 1 Like 1) 目前，關(guān)于CDKAL1的具體功能還不明確，但是已經(jīng)在多項(xiàng)研究中證實(shí)其與T2D易感性的關(guān)聯(lián)。在2015年的基于埃塞俄比亞人的研究報(bào)道中指出，CDKAL1表達(dá)的蛋白可以抑制CDK5蛋白的活性，從而增加胰島素的分泌；而在CDKAL1突變后，其所表達(dá)的蛋白下降，對(duì)CDK5蛋白的抑制功能下降，從而降低了胰島素的分泌，導(dǎo)致T2D的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。在中國(guó)，早在2008年，中國(guó)人群T2D與CDKAL1多態(tài)性的關(guān)系就已經(jīng)得到證實(shí)。此外，也指出該基因多態(tài)性與中國(guó)人群消瘦型T2D的關(guān)聯(lián)顯著[10]。

1.4 CDKN2A/B(cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B) CDKN2A/B在代謝組織中最重要的一個(gè)產(chǎn)物是P16INK4A，它可以隨著年齡的增長(zhǎng)限制胰島B細(xì)胞的增殖再生，同時(shí)降低胰島素分泌的功能[11]。CDKN2A/B基因所包含的SNPs位點(diǎn)位于非編碼區(qū)域(如圖1)，雖有文獻(xiàn)報(bào)道這些位點(diǎn)的多態(tài)性對(duì)CDKN2A/B產(chǎn)物的表達(dá)并無(wú)直接影響，但也有研究小組對(duì)實(shí)驗(yàn)所選用的細(xì)胞，研究環(huán)境等提出了質(zhì)疑[11]，因此還需要后續(xù)的研究認(rèn)證。CDKN2A/B所包含的SNP rs10811661與T2D的顯著關(guān)聯(lián)已在包括中國(guó)人群的多個(gè)人群中得到證實(shí)。有研究證明，在口服和靜脈注射葡萄糖后，SNP rs10811661為堿基“T”時(shí)會(huì)導(dǎo)致胰島素的分泌量降低。

注：CDKN2A/B編碼蛋白P16INK4A,P15INK4B以及P14ARF。與T2D有關(guān)的SNP位點(diǎn)位于CAD風(fēng)險(xiǎn)區(qū)間內(nèi)。圖1[11] CDKN2A/B基因所包含SNPs位點(diǎn)示意圖

1.5 CENTD2(Centaurin-Delta-2) 該基因位于11號(hào)染色體上，其所表達(dá)的蛋白與高爾基體相連，并參與細(xì)胞調(diào)亡的過(guò)程。在已有的報(bào)道中表明了該基因與血清中胰島素濃度降低有關(guān)，證明其是通過(guò)降低胰島B細(xì)胞功能而導(dǎo)致T2D易感性的[12]，但具體機(jī)制未見(jiàn)報(bào)道。Yun Qian[13]等人在中國(guó)人群中研究證明了位于基因 5’UTR的啟動(dòng)子內(nèi)的SNP位點(diǎn)rs1552224與T2D的顯著關(guān)系，同時(shí)也證明了該多態(tài)性可降低胰島素的分泌量、增加血漿中的葡萄糖濃度進(jìn)而導(dǎo)致T2D的發(fā)生[12]。

1.6 CHCHD9(coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain containing 9) 關(guān)于該基因的功能未見(jiàn)詳細(xì)報(bào)道。該基因與T2D的關(guān)系目前已經(jīng)有針對(duì)歐洲和巴基斯坦人群[14]的研究，證明其與T2D有顯著關(guān)聯(lián)，但是基于中國(guó)人群T2D易感性的研究未見(jiàn)詳細(xì)報(bào)道。但是正由于現(xiàn)有的研究較少，目前應(yīng)該更重視對(duì)其的研究。

1.7 EXT2(exostosin glycosyltransferase 2) 該基因編碼兩種糖基轉(zhuǎn)移酶中的一種,其通過(guò)Hh信號(hào)通路(hedgehog signaling pathway)參與胰腺早期的發(fā)育以及胰島素的合成。該基因第一次被發(fā)現(xiàn)是在基于法國(guó)人T2D易感基因的研究中，但是在隨后針對(duì)美國(guó)、德國(guó)等人群的研究，該基因與T2D的關(guān)聯(lián)并未得到證實(shí)。在中國(guó)人T2D易感性的研究中，已經(jīng)存在針對(duì)該突變位點(diǎn)的研究。其中在2013年Lei Liu等人的報(bào)道稱EXT2與中國(guó)人群T2D易感性有關(guān)聯(lián)[15]。而在2015年Qian Ren等人在分析14個(gè)省的大樣本后表明，EXT2與中國(guó)人群T2D并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)[16]。目前關(guān)于該基因與T2D易感性的關(guān)聯(lián)并無(wú)準(zhǔn)確結(jié)果，因此需要進(jìn)一步研究確定。

1.8 FTO(alpha-ketoglutarate dependent dioxygenase) 關(guān)于此基因確切的功能目前還沒(méi)有準(zhǔn)確報(bào)道，但是經(jīng)常將其與肥胖聯(lián)系在一起。有研究表明該基因的mRNA在下丘腦中聚集，控制著進(jìn)食以及能量的支配，但是關(guān)于其導(dǎo)致肥胖的準(zhǔn)確機(jī)制目前還不明確[12]。在FTO多態(tài)性與中國(guó)人群T2D易感性的研究中已經(jīng)證明其與肥胖型T2D易感性有顯著聯(lián)系[10]。同時(shí)在對(duì)中國(guó)T2D患患者群的研究中，證明該基因與患者的血脂性狀密切關(guān)聯(lián)。

1.9 HHEX(hematopoietically expressed homeobox) HHEX所表達(dá)的蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子參與Wnt信號(hào)通路，并在一定程度上影響著胰腺的發(fā)育。在已經(jīng)有的研究分析中指出其可能通過(guò)影響胰島B細(xì)胞的數(shù)量或者分泌功能而導(dǎo)致的T2D易感性。但是，在2014年Zhang J等人[17]通過(guò)小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)HHEX作為胰島D細(xì)胞中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子對(duì)于胰島D細(xì)胞的分化及胰島的功能有著不容忽視的作用。因此推測(cè)，HHEX多態(tài)性可能是由于影響胰島D細(xì)胞的數(shù)量及功能從而導(dǎo)致T2D的發(fā)生,明確的機(jī)制仍需后續(xù)研究驗(yàn)證。HHEX基因中多個(gè)突變位點(diǎn)與中國(guó)人群T2D的關(guān)系已經(jīng)得到驗(yàn)證[2]，但仍存在SNPs位點(diǎn)在中國(guó)人群中還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，例如rs10748582。

1.10 HHEX/IDE(hematopoietically expressed homeobox /insulin degrading enzyme) 在相關(guān)資料中顯示IDE基因所編碼的金屬肽酶參與細(xì)胞內(nèi)胰島素的降解。在2013年針對(duì)小鼠的研究中也進(jìn)一步證明該基因與胰島素分泌有密切聯(lián)系。在試驗(yàn)中敲除IDE基因的小鼠中出現(xiàn)了葡萄糖耐量降低、高血糖癥和胰島素分泌不足的現(xiàn)象，而導(dǎo)致這些現(xiàn)象的原因可能是由于胰島B細(xì)胞中該基因表達(dá)降低導(dǎo)致α-突觸核蛋白的增加，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌減少，造成T2D的易感性。在2014年對(duì)于人的研究中證明了該基因與T2D的關(guān)聯(lián)性，也證明其導(dǎo)致疾病發(fā)生的機(jī)制是通過(guò)影響胰島素的產(chǎn)生及分泌。在基于中國(guó)人群的研究中已經(jīng)證實(shí)了其與T2D存在關(guān)聯(lián)性[18]。值得指出的是，在對(duì)中國(guó)畬族人與該基因SNP位點(diǎn)rs5015480的研究結(jié)果表明，其不僅與T2D有顯著關(guān)聯(lián)，與心血管疾病也存在著一定關(guān)聯(lián)性[18]。

1.11 HNF1B (hepatocyte nuclear factor 1β) HNF1B所編碼的蛋白屬于轉(zhuǎn)錄因子，并在多數(shù)組織中表達(dá)。在小鼠的研究中可以表明該基因產(chǎn)物在調(diào)控胚胎胰腺生長(zhǎng)發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中起著重要的作用[19]。其致病機(jī)制在近年的研究中得到推測(cè)，該基因所含的SNP位點(diǎn)rs2229295會(huì)改變miRNA在HNF1B上的結(jié)合區(qū)域，進(jìn)而影響其表達(dá)，導(dǎo)致T2D易感性[19]。除此之外，有研究表明由HNF1B導(dǎo)致的T2D可能會(huì)發(fā)生胰島素敏感度的降低，出現(xiàn)例如肝臟胰島素抵抗等。2012年針對(duì)中國(guó)東北人口與2009針對(duì)中國(guó)上海居民[20]與HNF1B基因多態(tài)性的研究也已經(jīng)證實(shí)該基因與T2D的顯著關(guān)聯(lián)。同時(shí)該基因也作為前列腺癌的易感基因被廣泛研究。

1.12 IGF2BP2(insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 2) 該基因的產(chǎn)物可以結(jié)合胰島素樣生長(zhǎng)因子2(IGF2)mRNA的5’UTR區(qū)域，并調(diào)控IGF2的翻譯過(guò)程。有研究指出，根據(jù)該基因所含SNPs位點(diǎn)的位置可以推測(cè)出其可能影響IGF2BP2的表達(dá)進(jìn)而影響胰島素的分泌。有研究分析指出，亞洲人群中該基因所含有的多個(gè)突變位點(diǎn)與T2D的關(guān)系顯著。在中國(guó)人群中，該基因與T2D易感性的顯著關(guān)聯(lián)也已經(jīng)得到證實(shí)[21]。

1.13 JAZF1(JAZF zinc finger 1) 該基因所編碼的蛋白為核蛋白，是一種轉(zhuǎn)錄抑制子，其多態(tài)性可能會(huì)降低胰島中JAZF1的表達(dá)。已有研究報(bào)道JAZF1的表達(dá)量降低可能是由于基因中的SNP位點(diǎn)rs1635852會(huì)改變所連接的轉(zhuǎn)錄因子，從而降低了JAZF1基因表達(dá)量。JAZF1的表達(dá)降低抑制了代謝調(diào)節(jié)劑NR2C2，進(jìn)而造成葡萄糖耐量降低和胰島素抵抗，導(dǎo)致T2D易感性。在中國(guó)人群中T2D易感性與該基因的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，相較基于歐洲人的研究結(jié)果，中國(guó)人群含有SNP rs864745更易患有T2D[22]。

1.14 KCNJ11( potassium voltage-gated channel subfamily J member 11) 該基因?qū)儆阝涬x子通道基因家族中的一員，其所編碼的蛋白Kir6.2與其受體SUR1一起組成KATP通道，調(diào)節(jié)胰島素的分泌(如圖2)。KCNJ11中存在的多個(gè)變異位點(diǎn)都會(huì)影響Kir6.2的活性，使得KATP通道受損，影響胰島素分泌，導(dǎo)致T2D的易感性。目前KCNJ11中含有的6個(gè)SNPs位點(diǎn)受到了廣泛關(guān)注，其中最受關(guān)注的是rs5219，它也是通過(guò)影響KATP途徑抑制胰島素的分泌。在2015年針對(duì)中國(guó)人群T2D易感性的分析中，此SNP位點(diǎn)與T2D易感性的顯著關(guān)聯(lián)得到證實(shí)。同時(shí)值得指出的是，該突變位點(diǎn)與高血壓也有著密切的聯(lián)系，并已經(jīng)在中國(guó)人群中得到證實(shí)。

1.15 KCNQ1(potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1) 該基因所編碼的kcnq1蛋白在胰島B細(xì)胞中作為鉀離子通道產(chǎn)生信號(hào)促使胰島素的分泌。關(guān)于該基因的多態(tài)性對(duì)于基因本身表達(dá)和功能的影響還沒(méi)有準(zhǔn)確報(bào)道。但是研究指出KCNQ1的內(nèi)含子可產(chǎn)生非編碼RNA影響著KCNQ1上游與T2D易感性有關(guān)的基因表達(dá)，當(dāng)SNPs位點(diǎn)出現(xiàn)在內(nèi)含子中，其會(huì)通過(guò)影響非編碼RNA影響上游基因的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致T2D患病風(fēng)險(xiǎn)增加。在中國(guó)地區(qū)，已經(jīng)有針對(duì)海南省及中國(guó)哈薩克族人民與KCNQ1基因的研究，其結(jié)果證明該基因與T2D易感性有顯著關(guān)聯(lián)。此外，在對(duì)鎮(zhèn)江人民的研究中，不僅驗(yàn)證了KCNQ1與T2D易感性的關(guān)聯(lián)，也得出其與高血壓及大血管病變也有著顯著的關(guān)聯(lián)[23]。

注：Kir6.2及SUR1一共調(diào)節(jié)胰島素的分泌。葡萄糖水平的升高使得KATP通道開(kāi)啟，K+進(jìn)入；細(xì)胞內(nèi)K+濃度升高刺激Ca2+通道打開(kāi)，使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度升高；Ca2+激活胰島素分泌途徑中的其他成分，在質(zhì)膜附近釋放胰島素。圖2[24] 胰島B細(xì)胞胰島素分泌途徑—KATP途徑

1.16 SPRY2(sprouty RTK signaling antagonist 2) SNP位點(diǎn)rs1359790是定位在SPRY2基因旁的多態(tài)性位點(diǎn)，且該位點(diǎn)與T2D的關(guān)系已經(jīng)在歐美、韓國(guó)以及新加坡等地得到證實(shí)[25]。在對(duì)于中國(guó)人群的研究中，目前只有基于上海地區(qū)的研究，研究表明rs1359790位點(diǎn)與T2D的關(guān)聯(lián)顯著[5]。但是關(guān)于該基因的功能以及其導(dǎo)致T2D易感性的機(jī)制還未見(jiàn)詳細(xì)的研究報(bào)道。

1.17 PTPRD(protein tyrosine phosphatase，receptor type D) 其所編碼的蛋白屬于磷酸酪氨酸酶家族，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等多個(gè)過(guò)程。但是其導(dǎo)致T2D易感性的具體機(jī)制還未見(jiàn)報(bào)道。在對(duì)于中國(guó)臺(tái)灣群體的研究中，PTPRD基因SNP位點(diǎn)rs17584499與T2D易感性的顯著關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，并在隨后的試驗(yàn)中，再次驗(yàn)證了該位點(diǎn)與中國(guó)內(nèi)地人群T2D易感性之間的關(guān)聯(lián)[6]。此外，該基因中存在的基因多態(tài)性位點(diǎn)已經(jīng)在黑白種族人群中被證實(shí)與高血壓有一定的關(guān)聯(lián)[26]。

1.18 SLC30A8(solute carrier family 30 member 8) SLC30A8是編碼鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因，其主要在胰島B細(xì)胞中表達(dá)并存在在胰島素分泌顆粒中，在胰島素結(jié)晶，儲(chǔ)存和分泌過(guò)程中有著重要的作用。因此，此基因的多態(tài)性可能通過(guò)影響胰島素的理化活性導(dǎo)致T2D的易感性[27]。目前，在對(duì)SLC30A8基因SNPs的meta分析中已經(jīng)證實(shí)了該基因主要的SNP位點(diǎn)rs13266634在亞洲和歐洲人群中與T2D易感性的顯著關(guān)聯(lián)[27]。在針對(duì)中國(guó)人群的研究中，大部分的研究分析也都得出了其與T2D易感性關(guān)聯(lián)顯著的結(jié)果[28]，但是由于樣本量的大小及調(diào)查人群的分布有關(guān)，有些研究結(jié)果仍存在差異，因此仍需后續(xù)研究。

1.19 TCF7L2(transcription factor 7 like 2) TCF7L2表達(dá)產(chǎn)物參與Wnt信號(hào)通路。該基因的多態(tài)性，例如SNPrs7903146可以導(dǎo)致TCF7L2的表達(dá)增加，進(jìn)而影響Wnt信號(hào)通路，降低胰島素的分泌，造成T2D患病閾值降低[29]。同時(shí)，該位點(diǎn)與中國(guó)人T2D易感性的關(guān)系也已經(jīng)證實(shí)[29]。該基因除了與T2D易感性有關(guān)之外，與妊娠性糖尿病也有顯著聯(lián)系，這已經(jīng)在基于亞洲種群的研究中得到證實(shí)。

1.20 VPS26A(VPS26，retromer complex component A) 關(guān)于該基因功能和其導(dǎo)致T2D易感性的關(guān)系還未見(jiàn)詳細(xì)的報(bào)道，但是在一項(xiàng)關(guān)于胰島中miRNA的研究表明，胰島中存在的miRNA與VPS26A基因上的SNPs位點(diǎn)有重疊的部分，因此推測(cè)該基因多態(tài)性可能影響自身與miRNA的結(jié)合而影響表達(dá)[30]，進(jìn)而導(dǎo)致胰島B細(xì)胞功能失調(diào)。在基于中國(guó)人的研究中，該基因SNP位點(diǎn)rs1802295與T2D的顯著關(guān)聯(lián)已經(jīng)得到證實(shí)[7]，但是關(guān)于其與T2D易感性的研究仍相對(duì)較少，且對(duì)于VPS26A多態(tài)性的研究相對(duì)集中于帕金森病。

2.總結(jié)與展望

本文綜述了20個(gè)與T2D易感性相關(guān)的基因，但是依然存在著一些基因?qū)е耇2D易感性的機(jī)理不十分清楚、在中國(guó)人群中T2D易感性的研究結(jié)果不一致的報(bào)道。此外，基于中國(guó)T2D患病率持續(xù)上升的現(xiàn)狀，關(guān)于T2D易感基因功能、致病機(jī)制和變異性的深入研究可以給我們?cè)\療和預(yù)防T2D提供理論依據(jù)，因此后續(xù)開(kāi)展大樣本的人群驗(yàn)證研究是十分必要的。

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The Research of Genetic Risk Variants for Type 2 Diabetes in Chinese Population

(ZHANG Jinkun, CHEN Chao, LI Zhipeng, YANG Ze※.

The MOH Key Laboratory of Geriatrics, Beijing hospital, National Center of Gerontology, Beijing 100730, P.R.China.)

Type 2 diabetes has become a leading health problem contributed by a combination of multiple genetic and environmental factors.Recently，with marked increase of the people with T2D，more and more attention is concentrated on T2D within the world.Moreover，the more comprehensive studies on the T2D’s genetic etiology and understanding of the disease-associated genes，the more researches into the genes associated with type 2 diabetes’ susceptibility.This article reviews 20 verified susceptibility genes for T2D and the studies about them conducted in Chinese people，including the function of T2D susceptibility genes，pathogenic mechanism and the current research status of Chinese people.

Type 2 diabetes, Susceptibility Genes, Pathogenic Mechanism, Gene Function

1.北京醫(yī)院，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 100730 2.北京師范大學(xué)珠海分校 519087

國(guó)家自然科學(xué)基金(81061120527，81370445，81472408)，衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)和國(guó)家科技部十二五支撐計(jì)劃(2012BAI10B01,2015BAI06B03)。

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.004

2016-10-30