健脾清化方治療脾虛濕熱型慢性腎臟病3期的多中心隨機(jī)對照臨床觀察

余柯娜，倪兆慧，汪年松，彭 文，王 怡，張長明，何立群

1上海中醫(yī)藥大學(xué) 附屬曙光醫(yī)院腎病科，上海 2000212上海交通大學(xué) 附屬仁濟(jì)醫(yī)院腎病科，上海 2000213上海市第六人民醫(yī)院腎病科，上海 2002334上海中醫(yī)藥大學(xué) 附屬普陀醫(yī)院腎病科，上海 2001185上海中醫(yī)藥大學(xué) 附屬岳陽醫(yī)院腎病科，上海 20043716上海中醫(yī)藥大學(xué) 附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，上海 200071

·論 著·

健脾清化方治療脾虛濕熱型慢性腎臟病3期的多中心隨機(jī)對照臨床觀察

余柯娜1，倪兆慧2，汪年松3，彭 文4，王 怡5，張長明6，何立群1

1上海中醫(yī)藥大學(xué) 附屬曙光醫(yī)院腎病科，上海 2000212上海交通大學(xué) 附屬仁濟(jì)醫(yī)院腎病科，上海 2000213上海市第六人民醫(yī)院腎病科，上海 2002334上海中醫(yī)藥大學(xué) 附屬普陀醫(yī)院腎病科，上海 2001185上海中醫(yī)藥大學(xué) 附屬岳陽醫(yī)院腎病科，上海 20043716上海中醫(yī)藥大學(xué) 附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，上海 200071

目的 觀察健脾清化方治療脾虛濕熱型慢性腎臟病3期的中醫(yī)臨床療效。方法 采用多中心、隨機(jī)對照、前瞻性、雙盲、雙模擬的方法，6個研究中心將270例脾虛濕熱型慢性腎臟病3期患者入組，分為替米沙坦+中藥模擬劑組、中藥+替米沙坦模擬劑組和替米沙坦+中藥組，除基礎(chǔ)治療外，分別給予替米沙坦和中藥模擬劑、中藥和替米沙坦模擬劑、替米沙坦和中藥，6個月后比較3組患者治療前后腎功能及中醫(yī)臨床癥候積分的變化。結(jié)果 納入的270例患者脫落30例，3組患者基線資料組間均衡。替米沙坦+中藥模擬劑組各訪視點(diǎn)脾氣虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證中醫(yī)臨床癥候得分均大于中藥+替米沙坦模擬劑組和替米沙坦+中藥組(P<0.001)。隨著治療時間的推移，中藥+替米沙坦模擬劑組的脾氣虛證和濕熱內(nèi)蘊(yùn)證中醫(yī)臨床癥候總得分下降趨勢與替米沙坦+中藥組相近，異于替米沙坦+中藥模擬劑組。治療后患者肌酐異常率降低(P=0.003)，3種治療手段及其與各訪視點(diǎn)的交互作用對血清尿素氮值的變化無影響(P=0.270，P=0.520)， 隨著治療時間延長，3組患者的腎小球濾過率值均出現(xiàn)了先上升后趨于穩(wěn)定的變化趨勢。治療前后患者肝功能、血鉀異常率無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 單用健脾清化方或聯(lián)合替米沙坦治療慢性腎臟病3期安全有效。健脾清化方能夠改善脾虛濕熱型慢性腎臟病3期患者的中醫(yī)臨床癥候，保護(hù)腎功能，提高患者生存質(zhì)量、改善疾病預(yù)后，單用健脾清化方或聯(lián)合替米沙坦治療，其臨床療效均優(yōu)于單用替米沙坦。

健脾清化方；脾虛濕熱；慢性腎臟病

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：686-695

慢性腎功能衰竭是指各種原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者進(jìn)行性腎功能損害所出現(xiàn)的一系列癥狀或代謝紊亂的臨床綜合癥，其最終結(jié)局終末期腎臟病的全球發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。Liu 等[1]在Lancet雜志上發(fā)表中國的CKD總患病率為10.8%，出現(xiàn)蛋白尿的比率為9.4%。Ortiz等[2]報道，人類慢性腎功能衰竭發(fā)生風(fēng)險在40歲時為2%。慢性腎臟病病勢遷延，治療形勢嚴(yán)峻，消耗醫(yī)療資源巨大，嚴(yán)重危害人類生命健康，加重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為臨床亟待解決的重要課題。祖國醫(yī)學(xué)根據(jù)慢性腎臟病相關(guān)臨床癥狀，只有“虛勞”、“腰痛”、“水腫”、“癃閉”、“關(guān)格”等病名，其病理機(jī)制涉及“虛、瘀、濕、毒”。其基本過程纏綿難愈、反復(fù)發(fā)作，除脾腎虧損外，濕熱瘀毒已成為突出矛盾，故健脾氣、清熱濕已成為慢性腎臟病中醫(yī)治療的重要手段?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)就CKD疾病過程中出現(xiàn)的癥狀行對癥處理，或配合激素、免疫抑制劑進(jìn)行治療，不但無益于脾虛濕熱中醫(yī)臨床證候的改善，還有耗氣潴濕之弊。CKD3期患者的治療及預(yù)后影響慢性腎功能不全的疾病轉(zhuǎn)歸，其治療手段在病程中尤為關(guān)鍵，因此尋求療效顯著的中藥復(fù)方對脾虛濕熱型CKD3期患者行辨證施治為中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的重要方面。健脾清化方為曙光醫(yī)院何立群教授研制的立論于“補(bǔ)脾氣”、“降陰火”，治療早中期脾虛濕熱型慢性腎臟病的有效中藥復(fù)方。多項動物實驗、臨床研究已從免疫炎癥、信號通路、抗腎纖維化等角度證實了健脾清化方的確切療效[3- 7]。為進(jìn)一步測試治療的有效性，本研究就脾虛濕熱型CKD3期患者行大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)對照、雙盲、雙模擬研究。

對象和方法

對象 本研究是多中心臨床研究，研究時間為2012年1月1日至2014年9月30日，研究對象來自6個研究中心：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市第六人民醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南(Kidney Disease Outcome Quality Initiative，K/DOQI)推薦的腎損害的分級標(biāo)準(zhǔn)CKD3級[腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)：30～59 ml/(min·1.73 m2)]。

中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)脾虛證。主癥：神疲乏力；次癥：食少納呆、口淡不渴、脈細(xì)；舌質(zhì)：舌邊有齒痕。(2)濕熱證。主癥：小便短赤或口苦黏膩；次癥：口干、渴不多飲；舌苔：黃膩。

納入病例標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性腎臟病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的CKD3級患者，簽署知情同意書；中醫(yī)辯證為脾虛濕熱患者；24 h尿蛋白定量在0.5～2.0 g；高血壓、嚴(yán)重感染、水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等得到有效控制，血K+在正常范圍內(nèi)；年齡為18～70歲。

排除病例標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性慢性腎臟病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病腎病、高血壓腎病和藥物性腎損害等；合并有心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；腎移植術(shù)后、精神病患者；急性腎功能衰竭患者；妊娠或哺乳期婦女；已知對所用藥物過敏的患者；正在參加其他藥物臨床試驗者或3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者或用過西藥糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、雷公藤制劑；如用過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，需洗脫2周后才可入選；血壓≤90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

病例隨機(jī)分配方法：采取隨機(jī)、雙盲、雙模擬平行對照法。用SAS軟件產(chǎn)生分層隨機(jī)數(shù)表(1～400)，包括15%的脫落。產(chǎn)生相應(yīng)隨機(jī)編號，根據(jù)患者臨床就診順序由每個研究單位到統(tǒng)計人員處領(lǐng)取相應(yīng)隨機(jī)編號。

分組 本研究重點(diǎn)是在飲食營養(yǎng)、降壓、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療上的CKD3期的優(yōu)化中醫(yī)治療方案，共入組270例患者，替米沙坦+中藥模擬劑組91例、中藥+替米沙坦模擬劑組89例、替米沙坦+中藥組90例，隨訪中脫落30例，最終替米沙坦+中藥模擬劑組79例、中藥+替米沙坦模擬劑組80例、替米沙坦+中藥組81例。

治療方法

基礎(chǔ)治療：主要包括飲食營養(yǎng)、控制血壓、血脂等。飲食營養(yǎng)：參照我國《慢性腎臟病蛋白質(zhì)營養(yǎng)治療專家共識》，蛋白質(zhì)攝入量為0.8～1.0 g/(kg·d)，其中高生物價蛋白>50%?？刂蒲獕海簩ρ獕涸龈哒?，參照美國高血壓預(yù)防治療指南7和K/DOQI推薦標(biāo)準(zhǔn)、根據(jù)尿蛋白定量，分別將血壓降至130/80 mmHg及125/75 mmHg以下?？刂蒲簩ρ龈哒撸瑓⒄?997年我國血脂防治建議和美國2001年5月公布的“國家膽固醇教育計劃第三次報告”標(biāo)準(zhǔn)，使總膽固醇<5.72 mmol/L(<220 mg/dl)，低密度脂蛋白膽固醇<3.64 mmol/L(<140 mg/dl)，三酰甘油<2.26 mmol/L(<200 mg/dl)。

中醫(yī)優(yōu)化治療方案：替米沙坦+中藥模擬劑組：替米沙坦40 mg/日；中藥模擬劑每次1袋，每日2次。中藥+替米沙坦模擬劑組：健脾清化方免煎顆粒，每次1袋，每日2次；替米沙坦模擬劑40 mg/日。替米沙坦+中藥組：健脾清化方免煎顆粒，每次1袋，每日2次；替米沙坦40 mg/日。藥物信息：健脾清化方：由黨參15 g、生黃芪15 g、草果仁6 g、蒼術(shù)10 g、黃連3 g、制大黃9 g組成，制成免煎顆粒劑，每次1袋，每日2次。中藥模擬劑：與中藥顆粒劑外觀一致的安慰劑，每次1袋，每日2次。所有中藥及中藥安慰劑均委托江蘇省江陰天江藥業(yè)有限公司制成免煎顆粒劑。替米沙坦(歐美寧)及其模擬藥：替米沙坦(40 mg/日)和替米沙坦模擬藥均為宜昌長江藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，如研究中血K+>6.0 mmol/L或血壓≤90/60 mmHg時均需暫停用藥進(jìn)行針對性治療，待血K+、血壓正常后繼續(xù)使用，如連續(xù)停藥超過2周即退出臨床試驗。療程：6個月為1個療程。每4周訪視1次。

觀察指標(biāo) 療效性觀察：中醫(yī)證候?qū)W觀察指標(biāo)：體格檢查，癥狀、舌、脈象，在治療前及治療后每4周檢查1次。根據(jù)Stanghellini標(biāo)準(zhǔn)按癥狀輕重分為4級：0分：無癥狀；1分：偶有癥狀但不明顯，不影響日常工作生活；2分：癥狀較為常見，輕度影響日常工作生活；3分：癥狀嚴(yán)重，頻繁出現(xiàn)，且影響工作及生活。腎功能指標(biāo)觀察：血清肌酐值：因男、女血肌酐值差異及各中心血肌酐參考值差異，故將計量資料根據(jù)實際臨床意義轉(zhuǎn)化為等級資料，分別為：正常、高于正常。在治療前及治療后每4周各測定1次。血清尿素氮：在治療前及治療后每4周各測定1次血清尿素氮。安全性觀察：一般項目： 血、尿、大便常規(guī)加隱血檢查；在治療前及治療結(jié)束時分別查1次肝功能、心電圖；治療前及治療后每4周檢查1次血鉀。

統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，一般資料組間均衡性檢驗及中醫(yī)癥候得分組間均衡性檢驗根據(jù)情況分別采用Pearson Chi-square檢驗、單因素方差分析及Kruskal-WallisH檢驗。中醫(yī)癥候得分比較采用Kruskal-WallisH檢驗，兩兩比較采用Nemenyi檢驗，治療前后肝功能及血清肌酐異常率比較均采用Pearson Chi-square檢驗。各次訪視間的中醫(yī)癥候得分比較采用重復(fù)測量資料的方差分析。

結(jié) 果

一般情況 共納入患者270例，其中替米沙坦+中藥模擬劑組91例、中藥+替米沙坦模擬劑組89例、替米沙坦+中藥組90例。脫落30例，脫落率為11.1%。其中，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院103例，脫落1例；上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院39例，脫落7例；上海市第六人民醫(yī)院4例；上海普陀區(qū)中心醫(yī)院62例，脫落10例；上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院22例，脫落6例；上海市中醫(yī)醫(yī)院40例，脫落6例。其中施行腎穿刺患者為87例，腎穿率為32.2%。經(jīng)Pearson Chi-square檢驗得：3組性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.146，P=0.930)，3組性別構(gòu)成比均衡。經(jīng)ANOVA檢驗：3組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.949，P=0.572)，具有可比性。采用Pearson Chi-square檢驗得：3組體重指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.782，P=0.706)，3組體重指數(shù)分類均衡可比(表1)。

脾氣虛證總得分

脾氣虛證基線總得分：替米沙坦+中藥模擬劑組、中藥+替米沙坦模擬劑組和替米沙坦+中藥組的平均秩次分別為126.58、123.62和111.49，經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗顯示，脾氣虛證中醫(yī)癥候基線得分組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.160，P=0.340)，脾氣虛證中醫(yī)癥候基線得分具有可比性。

不同訪視點(diǎn)脾氣虛證總得分：訪視1、訪視2、訪視3、訪視4、訪視5、訪視6各時間點(diǎn)組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)(表2)。

治療前后脾氣虛證總得分： 隨著治療時間延長，所有患者脾氣虛證總得分呈顯著性變化，即隨著治療時間的延長，脾氣虛證總得分均數(shù)呈下降趨勢。隨著治療時間延長，中藥+替米沙坦模擬劑組與替米沙坦+中藥組患者脾氣虛證總得分下降趨勢相近，替米沙坦+中藥模擬劑組在基線期至訪視1時脾氣虛證總得分上升，至訪視2下降，隨后呈平穩(wěn)趨勢(圖1)。

表 1 入組患者一般情況

TA：替米沙坦+中藥模擬劑；TCMA：中藥+替米沙坦模擬劑；TTCM：替米沙坦+中藥

TA： telmisartan+analog traditional Chinese medicine； TCMA：traditional Chinese medicine+analog telmisartan； TTCM：telmisartan+traditional Chinese medicine

表 2 3組患者脾氣虛證得分比較

圖 1 不同時間點(diǎn)各組脾氣虛證總得分比較

Fig 1 Total scores of patients with spleen-qi deficiency syndrome at different time points in each group

濕熱內(nèi)蘊(yùn)總得分

濕熱內(nèi)蘊(yùn)證基線總得分： 替米沙坦+中藥模擬劑組、中藥+替米沙坦模擬劑組和替米沙坦+中藥組的平均秩次分別為126.34、118.55和116.73，經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗顯示，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證中醫(yī)癥候基線得分組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.870，P=0.650)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證中醫(yī)癥候基線得分具有可比性。

不同訪視點(diǎn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)證總得分：訪視1、訪視2、訪視3、訪視4、訪視5、訪視6各時間點(diǎn)組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，經(jīng)多重比較可得各訪視時間點(diǎn)替米沙坦+中藥模擬劑組與中藥+替米沙坦模擬劑組、替米沙坦+中藥組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)(表3)。

治療前后濕熱內(nèi)蘊(yùn)證總得分： 隨著治療時間的延長，所有患者濕熱內(nèi)蘊(yùn)證總得分呈顯著性變化，即隨著治療時間延長，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證癥候得分均數(shù)呈下降趨勢。隨著治療時間的延長，中藥+替米沙坦模擬劑組與替米沙坦+中藥組濕熱內(nèi)蘊(yùn)證總得分下降趨勢相近，異于替米沙坦+中藥模擬劑組(圖2)。

血清肌酐值

血清肌酐基線值： 替米沙坦+中藥模擬劑組肌酐值正常5例、高于正常74例，平均秩為121.91；中藥+替米沙坦模擬劑組肌酐值正常9例、高于正常71例，平均秩為117.50；替米沙坦+中藥組肌酐值正常6例、高于正常75例，平均秩為122.09。經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗顯示，血清肌酐值組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.078，P=0.583)，血清肌酐值具有可比性。

表 3 3組患者濕熱內(nèi)蘊(yùn)證得分比較

圖 2 不同時間點(diǎn)各組濕熱內(nèi)蘊(yùn)證總得分比較

Fig 2 Scores of dampness-heat smoldering syndrome at different time points in each group

不同訪視點(diǎn)血清肌酐值：各訪視點(diǎn)3組患者血清肌酐值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，肌酐值高于正常的人數(shù)從基線的220例下降至訪視6的198例，經(jīng)Pearson Chi-square顯示，治療前后肌酐異常率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.960，P=0.003)(表4、5)。

血清尿素氮 各時間點(diǎn)的總體血清尿素氮水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.990，P=0.020)，3種治療方法對血清尿素氮無影響(F=0.651，P=0.520)。3個治療組各時間點(diǎn)血清尿素氮的變化趨勢無差異(F=1.260，P=0.270)(表6)。治療前后，入組患者的總體血清尿素氮值無變化。其中，中藥+替米沙坦模擬劑組與替米沙坦+中藥模擬劑組的血清尿素氮值隨治療時間發(fā)生的變化較替米沙坦+中藥組發(fā)生的變化大(圖3)。

治療前后腎小球濾過率變化 各時間點(diǎn)患者的總體eGFR水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=4.062，P=0.015)。治療時間與組別不存在交互作用(F=1.664，P=0.151)。隨著治療時間延長，3組患者的eGFR值均出現(xiàn)了先上升后相對穩(wěn)定的變化趨勢，其中替米沙坦+中藥模擬劑組與替米沙坦+中藥組的變化趨勢相近(表7、圖4)。

表 4 3組患者各時間點(diǎn)肌酐值比較

表 5 治療前后患者總體肌酐異常率比較

表 6 訪視時間及其與治療方法交互作用對尿素氮影響的方差分析

安全性評價 經(jīng)Pearson Chi-square檢驗，治療前和治療后6個月，3個治療組血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能、心電圖未見明顯異常，3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

肝功能評價 治療前，有1例患者肝功能異常(谷丙轉(zhuǎn)氨酶59 IU/L)，治療后出現(xiàn)2例肝功能異常，分別為中藥+替米沙坦模擬劑組(谷丙轉(zhuǎn)氨酶 111 IU/L)、替米沙坦+中藥模擬劑組(谷丙轉(zhuǎn)氨酶 179 IU/L)，經(jīng)Pearson Chi-square檢驗，χ2=0.340，P=0.560，其異常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，谷草轉(zhuǎn)氨酶和血清總膽紅素在240例患者的治療前后均正常(表8)。

血鉀監(jiān)測 隨訪期間，患者每4周測定1次血鉀，未發(fā)現(xiàn)患者血鉀>6.0 mmol/L，第6次訪視結(jié)束后，有3例患者血鉀異常，均為中藥+替米沙坦模擬劑組。替米沙坦+中藥組在治療前后血鉀下降趨勢較大，而替米沙坦+中藥模擬劑組和中藥+替米沙坦模擬劑組的血鉀變化趨勢相對平穩(wěn)(圖5)。

圖 3 不同訪視時間各治療組血清尿素氮比較

Fig 3 Serum urea nitrogen at different time points in each treatment group

圖 4 不同治療時間點(diǎn)各組腎小球濾過率比較

Fig 4 Estimated glomerular filtration rate at different time points in each treatment group

表 7 時間、組別及其交互作用對腎小球濾過率的影響

表 8 治療前后肝功能變化

圖 5 不同訪視時間點(diǎn)各治療組血鉀比較

Fig 5 Serum potassium at different time points in each treatment group

討 論

美國和北歐一般人群CKD發(fā)病率在10%左右，知曉率30%～40%，北京市城市人口CKD的發(fā)病率為9.4%，而患者知曉率僅7.3%[8]。可見延誤疾病的最佳診治時機(jī)是影響CKD臨床療效、最終導(dǎo)致患者走向腎臟替代治療的重要原因，故在慢性腎臟病早、中期進(jìn)行積極有效、系統(tǒng)準(zhǔn)確的綜合治療非常重要。

2009年改善全球腎臟疾病預(yù)后組織發(fā)起的一項有關(guān)1 555 332名研究對象的Meta分層分析結(jié)果顯示，eGFR較低組[30～44 ml/(min·1.73 m2)]與較高組[45～59 ml/(min·1.73 m2)]相比，不良結(jié)局風(fēng)險顯著升高，故改善全球腎臟疾病預(yù)后組織將K/DOQI指南中的CKD3期分為G3a和G3b期[9]?？梢奀KD3期在慢性腎臟病疾病階段中意義巨大，是非替代治療的關(guān)鍵時期。若發(fā)展至CKD4期，則需采取措施為腎臟替代治療進(jìn)行準(zhǔn)備[10]，雖然腎臟替代治療能夠延續(xù)患者生命，然而給社會和個人帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其病死率為21%～23%[11]。故在慢性腎臟病疾病治療過程中，抓住CKD3期有限的病程時間加強(qiáng)對腎臟的保護(hù)，延緩、穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)慢性腎臟病的疾病進(jìn)程已經(jīng)成為當(dāng)前慢性腎臟病防治的研究熱點(diǎn)和難題。

慢性腎臟病常為外感、勞倦誘發(fā)，表現(xiàn)為反復(fù)的蛋白尿、水腫、高血壓、電解質(zhì)紊亂及貧血，病情遷延，纏綿難愈。其基本病理機(jī)制為正虛邪實。除腎虛、血瘀證外，多以脾虛為本、濕熱為標(biāo)。頑固性水腫患者久居濕邪，傷于脾氣；久病腎陽虛損，無以溫脾陽；或有素體脾虛、飲食不節(jié)者，于慢性腎臟病早中期常出現(xiàn)神疲乏力、惡心、腹脹、納差、便溏等脾失健運(yùn)諸證，其中，慢性腎臟病氮質(zhì)血癥期的胃腸道臨床表現(xiàn)為脾虛證的重要方面。而濕熱之證，其病因復(fù)雜。有素體氣陰兩虛而內(nèi)熱者，與濕合邪為成濕熱之證；或長期使用激素，損真陰，抑真陽，水濕無以運(yùn)行，留而為患；或過用溫補(bǔ)之品等，易致水濕留戀，郁久化熱，濕熱蘊(yùn)結(jié)；釀濕為毒，彌留難消。其中醫(yī)癥候表現(xiàn)為小便短赤、舌紅苔黃膩、口干口苦、身重肢倦等癥。在微觀辨證而言，濕與熱在腎臟病理中常表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹、微血栓的形成、毛細(xì)血管腔的狹窄及炎癥介質(zhì)的釋放。而脂質(zhì)毒性學(xué)說、血流動力學(xué)異常等亦可同樣參照“濕熱”辨證[12]。脾虛和濕熱常兩證并見或但見一證，可互為因果，循環(huán)往復(fù)，終濕熱熏蒸，正氣大虧，難以向愈。

故遇慢性腎臟病早中期脾虛濕熱者，除控制溫?zé)?、滋膩等耗氣助濕之品攝入外，治宜健脾益氣，清熱化濕。

“火與元?dú)獠粌闪?，一勝則一負(fù)，脾胃氣虛則下流于腎，陰火得以乘土位”，根據(jù)李東垣的脾胃學(xué)說，何立群和蔡淦[13]宗其所制補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯之義采用補(bǔ)脾胃(益氣)、降陰火(或散陰火)的治療原則研制了健脾清化方，立論于健脾益氣、清熱化濕，清已成之陰火，健中焦之脾氣，故精微物質(zhì)下流漸少，陰火無隙而乘，脾虛濕熱乃治。

從免疫炎癥研究結(jié)果觀察，健脾清化方能夠通過升高血白介素- 2[14]，降低血C反應(yīng)蛋白、炎癥細(xì)胞因子白介素- 6、白介素- 17、干擾素-γ、糖基化終末產(chǎn)物水平改善微炎癥狀態(tài)，從而提高免疫保護(hù)作用[14- 16]。在改善慢性腎臟病早中期脾虛濕熱證臨床癥候的同時，健脾清化方能夠有效降低血肌酐、蛋白尿,顯著降低血脂，從而保護(hù)腎功能[13- 17]。

多種中藥復(fù)方、中藥及其單體均能多靶點(diǎn)多途徑地治療慢性腎臟病，延緩疾病發(fā)展過程，但其研究結(jié)果零散，尤其是基于系統(tǒng)、準(zhǔn)確辨證的中藥復(fù)方，目前缺乏多中心、隨機(jī)對照、前瞻性的臨床研究結(jié)果。

本研究針對脾虛濕熱型CKD3期患者進(jìn)行健脾清化方治療的多中心、隨機(jī)對照臨床觀察，結(jié)果顯示各訪視點(diǎn)替米沙坦+中藥模擬劑組與中藥+替米沙坦模擬劑組、替米沙坦+中藥組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，其脾氣虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證總分均大于其他兩組。隨著治療時間延長，中藥+替米沙坦模擬劑組與替米沙坦+中藥組的脾胃氣虛證和濕熱內(nèi)蘊(yùn)證總得分下降趨勢相近，異于替米沙坦+中藥模擬劑組。治療后患者總體肌酐異常率降低，可以認(rèn)為綜合優(yōu)化治療能夠降低血清肌酐值，保護(hù)腎功能，延緩CKD疾病進(jìn)展。同時，3組患者的eGFR值均出現(xiàn)了先上升后相對穩(wěn)定的變化趨勢，明確了藥物的腎功能保護(hù)作用。肝功能、血鉀的監(jiān)測結(jié)果反映了健脾清化方、替米沙坦的藥物安全性。

綜上，慢性腎臟病患者大多存在惡心、納差、嘔吐、口苦、口中黏膩等濕熱表現(xiàn)[17]，或有程度差異，卻與患者生存質(zhì)量、疾病狀態(tài)及預(yù)后密切相關(guān)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)往往針對CKD出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)進(jìn)行降壓、調(diào)脂，糾正貧血、電解質(zhì)紊亂等對癥處理，或常應(yīng)用激素、免疫抑制劑，不但無益于改善上述濕熱癥候，往往加重其臨床表現(xiàn)程度，使得濕熱成為新的致病因素，反復(fù)膠著。因此，尋找既能改善CKD常見的脾虛濕熱癥候表現(xiàn)又能保護(hù)腎功能延緩病情進(jìn)展或提高生存率的中藥復(fù)方亟待展望。本研究通過大樣本、多中心的研究力證健脾清化方所具有的顯著臨床療效。結(jié)果表明，單用或聯(lián)合替米沙坦應(yīng)用健脾清化方均能有效減輕慢性腎臟病3期患者脾氣虛證和/或濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的中醫(yī)臨床癥候表現(xiàn)，療效優(yōu)于單用替米沙坦。并且在接受健脾清化方治療的6個月內(nèi)，隨著時間推移，患者脾胃氣虛證和濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的中醫(yī)臨床癥候表現(xiàn)逐漸改善。因此，在臨床準(zhǔn)確辨證的基礎(chǔ)上，針對慢性腎臟病3期患者，健脾清化方或可成為中西醫(yī)結(jié)合綜合治療慢性腎臟病的又一良方，本研究結(jié)果或可為慢性腎臟病的中醫(yī)藥治療提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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A Clinical Multicenter Randomized Controlled Study on JianpiQinghua Decoction in Treating Stage 3 Chronic Kidney Disease with A Syndrome Type of Dampness-heat due to Spleen Deficiency

YU Ke-na1， NI Zhao-hui2， WANG Nian-song3， PENG Wen4， WANG Yi5， ZHANG Chang-ming6， HE Li-qun1

1Department of Nephrology， Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200021， China2Department of Nephrology， Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200021， China3Department of Nephrology， Shanghai No.6 People’s Hospital， Shanghai 200233， China4Department of Nephrology， Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200118， China5Department of Nephrology， Yueyang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 2004371， China6Department of Nephrology， Shanghai Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200071， China

HE Li-qun Tel：021- 20256528，E-mail：heliqun59@163.com

Objective To evaluate the clinical effectiveness of JianpiQinghua decoction in treating stage 3 chronic kidney disease (CKD3) with syndrome type of dampness-heat due to spleen deficiency. Methods A multicenter， randomized， controlled， prospective， double-blind， and double-simulation study was undertaken. A total of 270 CKD3 patients with syndrome type of dampness-heat due to spleen deficiency from the outpatient departments of six general hospitals were randomly divided into telmisartan+analog traditional Chinese medicine (TA) group， traditional Chinese medicine+analog telmisartan (TCMA) group， and telmisartan+traditional Chinese medicine (TTCM) group， in which the corresponding treatment was applied in addition to basic treatment. Six months later， changes in the traditional Chinese medicine (TCM) clinical symptom scores and renal functions before and after treatment were compared among these three groups. Results Of these 270 CKD3 patients who had been enrolled in this study， 30 cases lost to follow-up. The baseline data were comparable among these three groups. After treatment， the TCM clinical symptom scores of both syndrome of spleen-qi deficiency and dampness-heat in TA group were significantly higher than those in TCMA group and TTCM group (P<0.001). With the treatment time prolonged， the TCM clinical symptom scores showed similar descending trends in TCMA group and TTCM group but were different from that in TA group. After treatment， abnormal creatinine rate decreased (P=0.003)， and these three treatments and their interactions with each visit had no effect on serum urea nitrogen value (P=0.270，P=0.520)； with prolonged treatment， the estimated glomerular filtration rates in three groups tended to be relatively stable after the first rise. The liver function and abnormal serum potassium rate were not statistically significant before and after treatment (P>0.05). Conclusions JianpiQinghua decoction can improve clinical symptoms of TCM in CKD3 patients with syndrome type of dampness-heat due to spleen deficiency and thus improve the quality of life and prognosis. The clinical efficacy of JianpiQinghua decoction alone or combined with telmisartan is superior to telmisartan monotherapy.

JianpiQinghua decoction；dampness-heat due to spleen deficiency；chronic kidney disease

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項目(11DZ1973100)，國家臨床重點(diǎn)?？坪蛧抑嗅t(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科和重點(diǎn)專科Supported by the Shanghai Science and Technology Committee(11DZ1973100)，National Clinical Key Specialist， and Key Subjects， and Key Specialist of the State Administration of Traditional Chinese Medicine

何立群 電話：021- 20256528，電子郵件：heliqun59@163.com

R692.5；R256

A

1000- 503X(2016)06- 0686- 10

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.010

2015- 10- 21)