血清視錐蛋白樣蛋白1水平對腦梗死后認(rèn)知障礙的診斷效能

郭文娟，王宏，王茂松，李萌，司慧麗

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆石河子832000)

血清視錐蛋白樣蛋白1水平對腦梗死后認(rèn)知障礙的診斷效能

郭文娟，王宏，王茂松，李萌，司慧麗

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆石河子832000)

目的 探討血清視錐蛋白樣蛋白1(VILIP-1)水平對腦梗死后認(rèn)知障礙的診斷效能。方法 選取急性腦梗死患者120例(腦梗死組)及同期健康體檢者60例(健康體檢組)作為研究對象，分別在入組時(腦梗死急性期)及入組1年時用特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA量表)評估認(rèn)知功能，將腦梗死組患者分為認(rèn)知障礙組和認(rèn)知正常組；同時留取其空腹靜脈血，采用ELISA法測定血清VILIP-1；分析各組血清VILIP-1水平并繪制受試者工作特征(ROC)曲線。結(jié)果 入組時及入組1年時，認(rèn)知障礙組血清VILIP-1水平分別為(552.96±52.32)pg/mL和(495.62±91.83) pg/mL，與認(rèn)知正常組的(398.44±68.40)pg/mL和(364.43±77.07) pg/mL、健康體檢組的(345.90±84.49)pg/mL和(353.66±70.25) pg/mL相比，P均<0.01。腦梗死組入組時及入組1年時，VILIP-1的ROC曲線下面積分別為0.961、0.860；入組時以469.69 pg/mL為界值，VILIP-1診斷缺血性卒中后認(rèn)知障礙的敏感度為95.7%、特異度為85.8%；入組1年時以419.86 pg/mL為界值，VILIP-1診斷缺血性卒中后認(rèn)知障礙的敏感度為87.0%、特異度為81.9%。結(jié)論 腦梗死后認(rèn)知障礙患者在腦梗死急性期及發(fā)病1年時血清VILIP-1水平均高于缺血性卒中后認(rèn)知正常者及健康體檢者，血清VILIP-1水平升高(急性期達(dá)469.69 pg/mL，發(fā)病1年時達(dá)419.86 pg/mL)診斷腦梗死后認(rèn)知障礙的敏感度及特異度均較高。

視錐蛋白樣蛋白1；缺血性腦血管?。荒X梗死；腦梗死并發(fā)癥;認(rèn)知障礙

認(rèn)知障礙是腦梗死的常見并發(fā)癥[1]，也是腦梗死再發(fā)的危險因素。目前對于腦梗死后認(rèn)知障礙的臨床評估主要基于患者癥狀、影像學(xué)檢查及神經(jīng)心理學(xué)評分，其診斷通常滯后而導(dǎo)致各種治療的延誤。視錐蛋白樣蛋白1(VILIP-1)被認(rèn)為是腦部損傷及阿爾茨海默病(AD)等神經(jīng)退行性疾病的潛在生物標(biāo)志物[2]，表達(dá)VILIP-1的細(xì)胞更容易受到神經(jīng)毒性損傷，從而使VILIP-1被釋放進(jìn)入血液。本研究觀察了腦梗死患者血清VILIP-1水平變化，探討其對腦梗死后認(rèn)知障礙的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 連續(xù)收集2014年11月～2015年5月在石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的、符合入組標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者120例(腦梗死組)，男66例，女54例；年齡(66.6±11.4)歲；小學(xué)及以下文化程度70例，初中及以上文化程度50例；合并高血壓83例、糖尿病45例、冠心病8例，有吸煙史46例、飲酒史39例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性腦梗死(發(fā)病14 d以內(nèi))；②腦梗死的診斷符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有CT/MRI檢查證實的新發(fā)腦梗死灶；③患者和(或)其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抑郁癥患者[漢密爾頓抑郁量表(即HAMD量表)評分>7分]；②意識障礙、嚴(yán)重失語、失明和耳聾等影響量表評定的患者；③腦梗死發(fā)病前即有認(rèn)知損害和其他神經(jīng)精神疾病的患者；④改良Rankin量表評分≥4分者；⑤伴有其他致命性軀體疾病，預(yù)期壽命<1 a者。選取同期健康體檢者60例(健康體檢組)，男32例，女28例；年齡(65.8±11.6)歲；小學(xué)及以下文化程度28例，初中及以上文化程度32例；合并高血壓39例、糖尿病24例、冠心病3例，有吸煙史18例、飲酒史27例。腦梗死組及健康體檢組的性別、年齡、文化程度、合并癥等有可比性。

1.2 腦梗死后認(rèn)知障礙的評定 腦梗死組分別在入組時(腦梗死急性期)及入組1年時采用北京版蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA量表)[3]評估認(rèn)知功能，MoCA量表評分<26分者為存在認(rèn)知障礙(認(rèn)知障礙組)、≥26分者為認(rèn)知正常(認(rèn)知正常組)，若受試者受教育年限≤12 a，在MoCA量表評分結(jié)果上加上1分。健康體檢組也在入組及入組1年時進(jìn)行MoCA量表評估。

1.3 血清VILIP-1測定 所有納入的研究對象分別在入組時及入組1年時留取空腹靜脈血5 mL，加入EDTA抗凝管中，以3 000 r/min離心10 min后分離血清，-80 ℃冰箱保存待測。血清VILIP-1的測定采用ELISA法，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供，具體操作按照說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料比較用t檢驗或方差分析；計數(shù)資料比較用χ2檢驗；繪制受試者工作特征(ROC)曲線，用以評價血清VILIP-1水平對缺血性卒中后認(rèn)知障礙的診斷價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

根據(jù)MoCA量表評分結(jié)果，入組時腦梗死組120例患者中認(rèn)知障礙組46例、認(rèn)知正常組74例；入組1年時，腦梗死組失訪50例，余70例中認(rèn)知障礙組23例、認(rèn)知正常組47例。健康體檢組MoCA量表評分均≥26分，入組時的60例健康體檢者入組1年時隨訪到40例。

入組時，認(rèn)知障礙組、認(rèn)知正常組、健康體檢組血清VILIP-1分別為(552.96±52.32)、(398.44±68.40)、(345.90±84.49)pg/mL；認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常組、健康體檢組相比，P均<0.01；認(rèn)知正常組與健康體檢組相比，P<0.01。入組1年時，認(rèn)知障礙組、認(rèn)知正常組、健康體檢組血清VILIP-1分別為(495.62±91.83)、(364.43±77.07)、(353.66±70.25)pg/mL；認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常組、健康體檢組相比，P均<0.01；認(rèn)知正常組、健康體檢組相比，P>0.05。

以MoCA量表評分結(jié)果作為診斷缺血性卒中后認(rèn)知障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，繪制VILIP-1診斷缺血性卒中后認(rèn)知障礙的ROC曲線(見圖1、2)，入組時及入組1年時，VILIP-1的ROC曲線下面積分別為0.961(95%CI為0.936～0.986)、0.860(95%CI為0.760～0.961)。根據(jù)約登指數(shù)，入組時VILIP-1值為469.69 pg/mL，其診斷缺血性卒中后認(rèn)知障礙的敏感度為95.7%、特異度為85.8%；入組1年時敏感性及特異性最高點的VILIP-1值為419.86 pg/ mL，其診斷缺血性卒中后認(rèn)知障礙的敏感度為87.0%、特異度為81.9%。

以MoCA量表評分結(jié)果作為診斷認(rèn)知障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，入組時以469.69 pg/ mL為界值，血清VILIP-1診斷認(rèn)知障礙44例、假陽性12例、假陰性2例、陰性62例，陽性預(yù)測值為78.57%、陰性預(yù)測值為96.88%、正確診斷率為88.33%，MoCA量表評分及血清VILIP-1診斷認(rèn)知障礙的結(jié)果見表1。入組1年時以419.86 pg/mL為界值，血清VILIP-1診斷認(rèn)知障礙20例、假陽性9例、假陰性3例、陰性38例，陽性預(yù)測值為68.97%、陰性預(yù)測值為92.68%、正確診斷率為82.86%，MoCA量表評分及血清VILIP-1診斷認(rèn)知障礙的結(jié)果見表2。

圖1 入組時血清VILIP-1診斷腦梗死后認(rèn)知障礙的ROC曲線

圖2 入組1年時血清VILIP-1診斷腦梗死后認(rèn)知障礙的ROC曲線

VILIP?1診斷MoCA量表評分診斷認(rèn)知障礙認(rèn)知正常認(rèn)知障礙4412認(rèn)知正常262

表2 入組1年時MoCA量表評分及血清VILIP-1水平診斷腦梗死后認(rèn)知障礙的結(jié)果 (例)

3 討論

認(rèn)知功能包括視空間執(zhí)行功能、注意力、定向力、延遲記憶、語言功能、計算力等。腦梗死后認(rèn)知障礙是指急性腦血管病導(dǎo)致的各種類型和程度的認(rèn)知障礙，是血管性認(rèn)知功能障礙的重要組成部分。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者常伴發(fā)認(rèn)知障礙，其認(rèn)知障礙可多種類型共存或交叉并存。本研究采用MoCA量表評估腦梗死后認(rèn)知障礙，是因其對輕度認(rèn)知功能障礙敏感度較高[5]，而簡易智能狀態(tài)檢查量表(即MMSE量表)對腦梗死后輕度認(rèn)知功能障礙的敏感度較差，且易受患者教育年限因素干擾[6]。Patel等[7]對腦梗死患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，腦梗死發(fā)病1年時認(rèn)知障礙的患病率為35%。盡管腦梗死后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知狀況隨著時間的變化會有改善，但卒中發(fā)病1年時患者的認(rèn)知障礙患病率仍偏高。因此，本研究選取的急性腦梗死患者，于腦梗死急性期及發(fā)病1年時進(jìn)行觀察，健康體檢組也在這兩個時間點進(jìn)行觀察，探討血清VILIP-1水平在腦梗死急性期及發(fā)病1年時診斷腦梗死后認(rèn)知障礙的價值。VILIP-1是一個小分子量的胞質(zhì)蛋白，屬于神經(jīng)元鈣傳感蛋白視錐蛋白/恢復(fù)蛋白家族，主要在腦部神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，參與神經(jīng)元的鈣依賴型信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)信號瀑布[8,9]，腦梗死發(fā)病24 h時有44%的患者外周血可檢測到VILIP-1，而對照組僅為8%。Stejsbal等[10]也證實VILIP-1為腦損傷的獨立標(biāo)志物。Dregan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死事件是腦梗死后認(rèn)知障礙的獨立危險因素。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，腦梗死后認(rèn)知障礙患者血清VILIP-1水平明顯升高，高血清VILIP-1水平是腦梗死后認(rèn)知障礙的獨立危險因素。本研究結(jié)果也顯示，腦梗死急性期及發(fā)病1年時認(rèn)知障礙組血清VILIP-1水平明顯高于認(rèn)知正常組及健康體檢組；腦梗死認(rèn)知正常組與健康體檢組相比，腦梗死急性期血清VILIP-1水平有差異，發(fā)病1年時無差異，考慮可能與腦梗死急性期神經(jīng)細(xì)胞變性和壞死，破壞血腦屏障，導(dǎo)致血液中VILIP-1水平升高。

本研究ROC曲線分析顯示，腦梗死急性期及發(fā)病1年時患者血清VILIP-1的ROC曲線下面積分別為0.961、0.860。提示血清VILIP-1水平可作為腦梗死急性期及發(fā)病1年時診斷腦梗死后認(rèn)知障礙的生物標(biāo)志物，分別以469.69、419.86 pg/mL為診斷界值時，血清VILIP-1診斷腦梗死后認(rèn)知障礙均具有較高的敏感度和特異度，且正確診斷率較高。但本研究的病例數(shù)較少，且為單中心研究，病情較重或不能配合的患者均未被納入，存在一定的納入偏倚。因此，血清VILIP-1水平對腦梗死后認(rèn)知障礙的診斷價值仍需進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性研究來進(jìn)一步證實。

[1] Muraki I, Yamagishi K, Ito Y, et al. Caregiver burden for impaired elderly Japanese with prevalent stroke and dementia under long-term care insurance system [J]. Cerebrovasc Dis, 2008,25(3):234-240.

[2] Laterza OF, Modur VR, Crimmins DL, et al. Identification of novel brain biomarkers [J]. Clin Chem, 2006,52(9):1713-1721.

[3] 溫洪波,張振馨,牛富生,等.北京地區(qū)蒙特利爾認(rèn)知量表的應(yīng)用研究[J].中華內(nèi)科雜志,2008,47(1):36.

[4] 劉斌,姜敏,張晉霞.急性腦梗死患者認(rèn)知障礙的臨床特征分析[J].山東醫(yī)藥,2009,49(33):5-7.

[5] Nasreddine ZS, Phillips NA, Bedirian V, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment[J]. J Am Geriatr Soc, 2005,53(4):695-699.

[6] Nys GM, van Zandvoort MJ, de Kort PL, et al. Restrictions of the Mini-Mental State Examination in acute stroke[J]. Arch Clin Neuropsychol, 2005,20(5):623-629.

[7] Patel M, Coshall C, Rudd AG, et al. Natural history of cognitive impairment after stroke and factors associated with its recovery [J]. Clin Rehabil, 2003,17(2):158-166.

[8] Park HA, Kubicki N, Gnyawali S, et al. Natural vitamin Ealpha-tocotrienol protects against ischemic stroke by induction of multidrug resistance-associated protein 1[J]. Stroke, 2011,42(8):2308-2314.

[9] Yamagata K, Tagami M, Yamori Y. Neuronal vulnerability of stroke-prone spontaneously hypertensive rats to ischemia and its prevention with antioxidants such as vitamin E[J]. Neuroscience, 2010,170(1):1-7.

[10] Stejskal D, Sporova L, Svestak M, et al. Determination of serum visinin like protein-1 and its potential for the diagnosis of brain injury due to the stroke: a pilot study [J]. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2011,155(3):263-268.

[11] Dregan A, Wolfe CDA, Gulliford MC. Does the influence of stroke on dementia vary by different levels of prestroke cognitive functioning: a cohort study [J]. Stroke, 2013,44(12):3445-3451.

[12] 李斌,安中平,朱延霞,等. 血清視錐蛋白樣蛋白-1 及其他因素與缺血性卒中后認(rèn)知障礙的相關(guān)性[J]. 中國慢性病預(yù)防與控制, 2014,22(6):687-690.

王宏(E-mail: wang832000@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.43.020

R743.3

B

1002-266X(2016)43-0063-03

2016-05-24)