戊酸雌二醇超說明書用藥咨詢服務的實踐和體會

吉 柳，李曉軍，武文慧，閻麗麗

戊酸雌二醇超說明書用藥咨詢服務的實踐和體會

吉 柳*，李曉軍，武文慧，閻麗麗

目的 分析戊酸雌二醇超說明書用藥情況，促進醫(yī)院用藥咨詢服務的發(fā)展。方法 圍繞患者咨詢的問題，以“戊酸雌二醇”、“宮腔黏連”、“宮腔鏡”的中英文為關鍵詞，組合查詢中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索截止時間為2016年3月，對戊酸雌二醇超說明書用藥情況進行評價。結果 共檢索210篇文獻，藥師分析文獻內容后，對患者進行答疑，并對患者進行用藥指導。結論 藥師應加強業(yè)務知識學習，探索創(chuàng)新用藥咨詢服務模式，以提升藥學服務質量。

戊酸雌二醇；宮腔黏連；超說明書用藥；用藥咨詢；藥學服務

0 引言

“患者滿意”是醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的改革目標之一。然而由于醫(yī)患之間信息不對稱，許多患者對超說明書用藥情況存在質疑，由超說明書用藥引起的醫(yī)患糾紛頻繁發(fā)生[1-2]。藥師應為患者“提供用藥信息與藥學咨詢服務，向公眾宣傳合理用藥知識”，為醫(yī)生和患者搭建和諧的橋梁[3]。我院自開展用藥咨詢服務以來，門診咨詢患者數(shù)量逐漸增加，藥師的工作逐漸獲得了患者的認可。本文通過介紹藥師對1例戊酸雌二醇超說明用藥咨詢的藥學服務實踐，對戊酸雌二醇超說明書用于預防宮腔黏連的合理性進行評價，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料與分析

1.1 病例資料 患者，女，29歲，2016年3月10日以“經(jīng)量減少11年，閉經(jīng)2月”為主訴入院。臨床診斷：宮腔黏連(重度)，完善各項檢查，排除手術禁忌，于14日行全麻下TCRA+宮口擴張術+雙側輸卵管通液術。15日患者于門診藥房取藥，處方情況如下，臨床診斷：宮腔鏡術后，處方藥物：戊酸雌二醇3盒，3片/次，2次/d，口服?；颊叩接盟幾稍兇翱谧稍儯孩賹m腔鏡術后使用戊酸雌二醇的原因；②說明書中劑量為1片/d，處方為3片/次的原因；③ 6片/d劑量對身體是否有害。

1.2 病例分析 患者咨詢的問題主要包括三方面內容，即戊酸雌二醇的適應證、劑量和不良反應。戊酸雌二醇為雌激素類藥物，代謝后發(fā)揮雌激素作用。其主要成分是谷固醇和膽固醇，是人體天然雌激素17β-雌二醇的前體，結構同人體自身產(chǎn)生的雌激素基本相同，因此較其他雌激素制劑更安全，不良反應更小，臨床應用廣泛。有文獻綜述戊酸雌二醇在婦產(chǎn)科(包括青春期功能失調性子宮出血、激素替代、宮腔黏連的治療，產(chǎn)后回奶、子宮內膜異位癥的治療及輔助生殖技術方面等[4])的應用，其中多存在超說明書用藥情況。我院戊酸雌二醇(補佳樂，DELPHARM Lille S.A.S)藥品說明書中的適應證：①與孕激素聯(lián)合使用建立人工月經(jīng)周期中用于補充主要與自然或人工絕經(jīng)相關的雌激素缺乏：血管舒縮性疾病(潮熱)，生殖泌尿道營養(yǎng)性疾病(外陰陰道萎縮、性交困難、尿失禁)及精神性疾病(睡眠障礙、衰弱)；②改善宮頸黏液。對劑量的描述：劑量根據(jù)個體調整，一般1片/d。本例中的臨床診斷為宮腔鏡術后，藥師與臨床醫(yī)生進行溝通后發(fā)現(xiàn)，戊酸雌二醇的作用為預防宮腔鏡術后宮腔黏連，劑量為3片/次，2次/d，為超說明書用藥。參考超說明書用藥分類[5]，本案例屬于超適應證、超用藥劑量用藥。

2 戊酸雌二醇超說明書用藥的臨床證據(jù)

藥師以“戊酸雌二醇”、“宮腔黏連”、“宮腔鏡”為關鍵詞，組合檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索截止時間為2016年3月，不規(guī)定起始時間，共檢索到文獻204篇。以“estradiol valerate”、“hysteroscope”、“intrauterine adhesion”為關鍵詞，組合檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，共檢索到文獻6篇。同時檢索宮腔鏡手術并發(fā)癥的相關指南。結果顯示，國內外文獻對戊酸雌二醇用于宮腔黏連的療效及用藥劑量仍存在爭議，現(xiàn)分析如下。

2.1 國內文獻情況 宮腔黏連是由于宮腔操作、感染等因素造成的子宮內膜基底層損傷，宮腔鏡術后宮腔黏連的復發(fā)率為3.1%～23.5%，有研究表明，宮腔鏡術后黏連主要與術后低雌激素狀態(tài)、繼發(fā)感染以及創(chuàng)面損傷修復過程中纖維瘢痕形成等因素有關[6]，所以宮腔鏡術后補充雌激素，促進子宮內膜生長具有重要意義。雌激素通過刺激殘存且對雌激素有反應的子宮內膜增殖，以盡快修復創(chuàng)面、形成子宮壁的功能性分離，有利于新生內膜的生長，對月經(jīng)量及月經(jīng)周期均有明顯改善，并可達到預防再黏連發(fā)生的目的[7]。

國內文獻中，戊酸雌二醇用于宮腔黏連的研究較多，基本肯定戊酸雌二醇治療宮腔黏連或預防宮腔黏連復發(fā)的療效。2006年，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科的田秦杰等[8]對26例宮腔鏡檢查或治療后的患者使用戊酸雌二醇預防宮腔黏連，二次宮腔鏡結果顯示，用藥后患者宮腔平整，未見黏連帶，且不良反應小，未出現(xiàn)明顯的胃腸道反應和肝臟毒性。近期一項較大樣本的隨機對照試驗納入124例宮腔黏連患者作為研究對象，隨機分為戊酸雌二醇治療組和空白對照組，治療組2 mg/d，連服21 d，之后5 d給予黃體酮20 mg/次，1次/d肌肉注射，連續(xù)治療3個月，結果顯示，戊酸雌二醇組的治愈率高于對照組，復發(fā)率低于對照組[9]。

關于戊酸雌二醇預防或治療宮腔黏連的劑量目前尚無定論，國內文獻多采用2～12 mg/d。王凱怡等[10]納入90例宮腔鏡術后患者作為研究對象，隨機分為戊酸雌二醇4 mg/d組、8 mg/d組、12 mg/d組，治療3個月后，以月經(jīng)情況、子宮內膜厚度、宮腔形態(tài)恢復情況作為療效評價指標。結果顯示，8 mg/d組和12 mg/d組中度宮腔黏連患者療效優(yōu)于4 mg/d組，但三組重度宮腔黏連患者療效無顯著差異，提示8 mg/d戊酸雌二醇對中度宮腔黏連效果較好，不必盲目加大劑量，以免增加不良反應，對于重度宮腔黏連增加，戊酸雌二醇劑量效果不明顯。然而，另外2項針對重度宮腔黏連患者的臨床試驗得出了不同的結果。王雪峰等[11]納入42例重度宮腔黏連分離術后患者，分別給予戊酸雌二醇5 mg/次(12 h 1次)和5 mg/次(1次/d),治療3個月后，10 mg/d組宮腔黏連復發(fā)率低于5 mg/d組，月經(jīng)量顯著多于5 mg/d組；另一項臨床研究納入60例重度宮腔黏連分離術后患者，分別給予戊酸雌二醇3 mg/次和2 mg/次(均3次/d)，治療3個月后，兩組宮腔黏連復發(fā)率無顯著差異，但3 mg/次組月經(jīng)量多于2 mg/次組[12]。以上兩項臨床試驗結果均表明，增大戊酸雌二醇劑量對重度宮腔黏連患者具有一定的療效。

關于戊酸雌二醇治療周期目前尚不明確，通常為1～3個周期不等。林奕等[13]納入45例宮腔黏連分離術和放置宮內避孕環(huán)后的患者作為研究對象，隨機分為戊酸雌二醇9 mg/d治療3個月組，戊酸雌二醇9 mg/d治療2個月組和不用戊酸雌二醇治療組，結果發(fā)現(xiàn)，治療3個月組的宮腔形態(tài)及月經(jīng)恢復正常率達93.3%，治療2個月組為73.3%，不用戊酸雌二醇組僅為46.7%，提示宮腔鏡黏連分離術后，使用戊酸雌二醇治療3個月對預防宮腔黏連的復發(fā)效果較好。

關于戊酸雌二醇的不良反應，參考說明書中對不良反應的描述(表1)，另外，需注意大劑量雌激素治療存在的額外風險，如凝血功能障礙、肝腎功能損害、子宮內膜癌、血栓形成、乳腺癌等。文獻報道，戊酸雌二醇2～12 mg/d連用3個月，基本未見血脂、肝腎功及凝血功能異常，少數(shù)出現(xiàn)胃部不適、乳房疼痛、子宮內膜息肉或子宮內膜增生等，通常為良性或一過性[8-13]。

表1 戊酸雌二醇不良反應

2.2 國外文獻情況 國外文獻中關于戊酸雌二醇用于治療或預防宮腔黏連的研究較少，關于其療效和用量均未達成一致。Malhotra等[14]對宮腔鏡術后患者應用戊酸雌二醇6 mg/d×6周，撤退出血后的第2日及第21日，內膜厚度較術前顯著改善，并且第2日的螺旋動脈的阻力指數(shù)(RI)明顯下降。Johary等[15]對雌激素用于宮腔鏡術后防止黏連的應用進行Meta分析，納入7篇以激素治療作為單一輔助治療方法的文獻。結果表明,單一雌激素治療的患者月經(jīng)量恢復率為22.5%～100%，妊娠率為12.5%～66.7%，活產(chǎn)率為5.0%～48.0%；聯(lián)合其他輔助治療的患者月經(jīng)恢復率為60.0%～100.0%，妊娠率為8.0%～90.0%，活產(chǎn)率為5.2%～70.0%。得出結論，無論宮腔黏連的嚴重程度如何，雌激素治療均有效，合并其他方法效果更佳。但Pietro等[16]認為，雖然雌激素可促進內膜增厚，但目前尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持戊酸雌二醇用于宮腔黏連，不建議臨床將雌激素作為宮腔鏡術后的常規(guī)用藥。由夏恩蘭翻譯的《宮腔鏡手術并發(fā)癥的預防：臨床實踐指南(法國)》中指出，宮腔鏡手術后雌激素單獨或聯(lián)合應用宮內裝置，不降低術后黏連風險，不建議宮腔鏡手術后使用雌激素降低術后黏連風險，證據(jù)等級為B級[17]。由此可見，國外文獻對宮腔鏡術后是否使用戊酸雌二醇存在較大分歧，然而國外文獻中也未提到其他可以很好地預防術后黏連的措施，藥師認為，戊酸雌二醇可作為預防術后黏連的選擇，但具體療效仍需要大樣本研究證實。

3 藥師答疑

藥師根據(jù)查閱的文獻資料，就患者咨詢的問題進行了解答。①由于患者之前存在嚴重的宮腔黏連，雖然已做完宮腔鏡手術，但宮腔操作也可能造成子宮內膜基底層損傷，形成宮腔黏連，從而導致宮腔黏連復發(fā)。戊酸雌二醇是天然雌激素，與人體內自然產(chǎn)生的雌激素結構相似，能發(fā)揮相同的雌激素作用，如促進內膜增厚，從而預防宮腔黏連，并使月經(jīng)量盡快恢復到正常水平。目前已有許多臨床試驗對戊酸雌二醇用于宮腔鏡后預防黏連的效果進行評價，均獲得了較好的結果。②關于用量問題，有報道，戊酸雌二醇的用量通常為2～12 mg/d，臨床上會根據(jù)患者情況及術后黏連發(fā)生的風險進行個體化給藥，醫(yī)生處方3 mg/次、2次/d是有文獻支持的。③戊酸雌二醇不良反應較少，雖然說明書上列舉了很多不良反應，但文獻報道該劑量范圍內的不良反應通常為輕微的胃腸道反應，經(jīng)前期乳房疼痛，有的患者可能出現(xiàn)子宮內膜增生或子宮內膜息肉，但均為良性病變。同時，提醒患者，如果在服藥期間出現(xiàn)任何不適，可以與醫(yī)生或藥師聯(lián)系。

藥師還對該患者進行了用藥指導，如該藥最好治療3個周期，術后第1～5天開始口服，連服21 d，為預防內膜過度增生，在該周期的后10 d加服地屈孕酮10 mg/d或黃體酮200 mg/d，兩藥停藥后第8天開始進入下一周期治療等。

4 結語

隨著社會醫(yī)療水平的不斷提高，患者安全用藥的意識增強，對醫(yī)療服務的需求和內涵也在不斷提高和變化，用藥咨詢服務是“以病人為中心”的藥學服務的主要內容之一，不僅可以促進藥物的合理使用，還可體現(xiàn)藥師的職業(yè)價值。雖然我院用藥咨詢工作在近年來得到了發(fā)展，但仍存在一些不足，特別是藥師受專業(yè)和個人知識的限制，對于患者咨詢的問題特別是超說明書用藥的問題，需要查閱大量的文獻、指南等才能回答，在查閱文獻的過程中，藥師需要檢索信息、篩選信息和總結信息，勢必耽誤患者的時間，影響藥學服務的質量。為了彌補用藥咨詢服務中存在的不足，還需要藥師不斷學習，提高業(yè)務能力，同時，在用藥咨詢服務模式上積極探索創(chuàng)新。

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Practice and experience of medication consultation service for off-label use of estradiol valerate

JI Liu*,LI Xiao-jun,WU Wen-hui,YAN Li-li

(Department of Pharmacy,Dalian Maternal and Child Health Hospital,Dalian 116033,China)

Objective To analyze the off-label use of estradiol valerate and promote development for medication consultation service.Methods Concerning problems of the patient counseling,relevant literatures about off-label use of estradiol valerate were studied by searching CNKI,Wanfang database,PubMed database (up to March 2016) with “estradiol valerate”,“hysteroscope”,“intrauterine adhesion” as key words.The off-label use of estradiol valerate was evaluated.Results Totally 210 literatures were searched.Pharmacists analyzed the literatures,and then answered the questions of patients,and gave advice on the drug use.Conclusion Pharmacists should improve pharmaceutical care quality by strengthening the study of specialized knowledge and exploring innovative drug consultation service mode.

Estradiol valerate;Intrauterine adhesion;Off-label drug use;Medication consultation;Pharmaceutical care

2016-05-12

大連市婦幼保健院藥劑科，大連 116033

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201612035