氟比洛芬固體分散體的制備和優(yōu)化

李淑娟, 趙倩倩, 王慧心, 楊星鋼, 劉丹丹, 潘衛(wèi)三*

（1. 沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016；2. 遼寧科技學院 生物醫(yī)藥與化學工程學院，遼寧 沈陽 117004）

氟比洛芬固體分散體的制備和優(yōu)化

李淑娟1, 趙倩倩1, 王慧心1, 楊星鋼1, 劉丹丹2, 潘衛(wèi)三1*

（1. 沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016；2. 遼寧科技學院 生物醫(yī)藥與化學工程學院，遼寧 沈陽 117004）

目的制備能夠提高氟比洛芬（flurbiprofen，F(xiàn)P）分散狀態(tài)和溶出速率的固體分散體。方法以碳酸鈉（Na2CO3）作為pH值調節(jié)劑，采用溶劑揮發(fā)法制備氟比洛芬固體分散體。在單因素考察的基礎上，使用正交設計優(yōu)化處方，最優(yōu)處方采用溶出度法、差示掃描量熱法（DSC）和粉末X射線衍射法（PXRD）表征。結果確定最優(yōu)處方為：Kollidon?12 PF用量400 mg和Na2CO3用量3 mg。對最優(yōu)處方性質的考察結果表明，與原料藥和物理混合物相比，最優(yōu)處方中藥物的溶出速率有了顯著的提高；DSC和PXRD分析結果表明，藥物以無定型狀態(tài)分散在載體材料中。結論由溶劑揮發(fā)法制備的氟比洛芬固體分散體使藥物以無定型狀態(tài)分散，能夠顯著提高藥物的溶出速率。

藥劑學；固體分散體；溶劑揮發(fā)法；正交設計；氟比洛芬；堿化劑；溶出度

氟比洛芬(flurbiprofen, FP)是一種新型強效低毒的芳基丙酸類非甾體抗炎藥，在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中幾乎不溶。FP主要用于治療類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、眼部炎癥和強直性脊柱炎[1]。由于FP水溶性較差，馬素偉等[2]以磷脂作為載體材料，對制備的氟比洛芬固體分散體的特性進行考察，制劑在pH值4.0、7.2的緩沖溶液及蒸餾水中45 min時的溶出度均在70 %以上。為了進一步提高藥物的溶解度和溶出速率，作者選用水溶性載體材料制備氟比洛芬固體分散體，且在制劑制備過程中加入pH值調節(jié)劑，即將pH微環(huán)境調控技術[3-4]和固體分散體（solid dispersions，SD）技術相結合，既實現(xiàn)了藥物的快速釋放，又保持了藥物的高度分散、抑制藥物結晶析出，從而在增加藥物溶出速率方面顯示出來很大的優(yōu)勢[3-5]。另外，SD中的pH微環(huán)境調節(jié)劑可與藥物官能團之間產(chǎn)生相互作用，將藥物由結晶型轉變?yōu)闊o定型狀態(tài)，從而抑制藥物形成結晶，減少上述SD體系的“老化”現(xiàn)象，有利于保持SD的穩(wěn)定狀態(tài)[6]。

1 儀器與材料

KQ-100DB數(shù)控超聲儀（昆山超聲儀器有限公司），AR1140電子分析天平（奧豪斯國際貿(mào)易上海有限公司），AG245超微量電子天平（瑞士Mettler Toledo公司），ZRS-6G藥物溶出度儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），RE-85Z旋轉蒸發(fā)儀（鞏義英峪予華儀器廠），DSC-60差示掃描量熱儀（日本島津公司），DX-2700粉末X射線衍射儀（奧龍射線儀器有限公司）。

氟比洛芬（flurbiprofen，F(xiàn)P，珠海遠城生物化工有限公司，批號 20100122），Kolliphor?P 188、Kollidon?VA 64、Soluplus?、Kollidon 系列（Kollidon?12 PF、Kollidon?17 PF和Kollidon?30）（德國Basf有限公司），碳酸鈉（Na2CO3，天津博迪化工有限公司）。

2 方法

2.1 固體分散體的制備

將處方量的Na2CO3溶于少量水中，然后加入處方量的FP和載體材料，用適量無水乙醇充分溶解混勻后，40 ℃旋轉蒸發(fā)除去溶劑，研磨粉碎后過317.5 μm篩，得到的FP-SD粉末，保存于保干器中備用。

2.2 單因素考察

2.2.1 固體分散體載體材料的篩選

將FP與載體材料按質量之比1∶5的比例溶于無水乙醇，攪拌至全部溶解。40 ℃旋轉蒸發(fā)除去溶劑，研磨粉碎后過317.5 μm篩，得到的SD粉末，保存于保干器中備用。實驗中篩選了Kolliphor?P 188、 Kollidon?VA 64、 Soluplus?、Kollidon?12 PF、Kollidon?17 PF和Kollidon?30共6種載體材料。

2.2.2 Kollidon? 12 PF用量對體外釋藥行為的影響

固定處方中藥物量為100 mg，堿化劑用量為1 mg，考察Kollidon?12 PF分別為300、400和500 mg作為固體分散體載體材料對藥物釋放行為的影響。

2.2.3 Na2CO3用量對體外釋藥行為的影響

固定處方中藥物量為100 mg，Kollidon?12 PF用量為300 mg，考察Na2CO3分別為1、2和3 mg作為堿化劑對藥物釋放行為的影響。

2.3 處方優(yōu)化

固定處方中藥物質量為100 mg，在單因素考察的基礎上，選擇對本制劑釋藥行為影響顯著的2個因素Kollidon?12 PF用量（A）和Na2CO3用量（B），采用2因素3水平的正交設計優(yōu)化處方。采用綜合評分法[7-8]，根據(jù)指標的重要程度，確定指標權重，將評分結果進行加權相加后得出總分，最后采用直觀分析法進行分析。其中2個評價指標為：（1）藥物5 min的累積釋放度(P5)[9]，以95 %為標準，用于考察藥物在5 min內釋放是否完全，權重系數(shù)為0.7；（2）固體分散體總質量（m，mg），總質量越小，輔料用量越少，權重系數(shù)為0.3。由于2個指標數(shù)量級不同，故在此引入隸屬度[10]的概念，將2個指標都轉化為0～1的數(shù)值來計算。以L為評價指標，得到計算公式：L=|P5-95%| × 釋放度的隸屬度 × 0.7 + m × 總質量的隸屬度× 0.3。L值越小，因素的水平越佳。根據(jù)正交實驗設計表L(3)安排實驗。隸屬度的計算公式如下：

隸屬度 =（指標值-指標最小值）/（指標最大值-指標最小值）。

2.4 氟比洛芬固體分散體的性質考察

2.4.1 氟比洛芬固體分散體載藥量的測定

精密稱取適量氟比洛芬固體分散體，置于100 mL量瓶中，加甲醇適量，充分振搖使氟比洛芬溶解，加甲醇至刻度，搖勻。靜置使澄清，上清液以0.45 μm微孔濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，置于100 mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，按照紫外-可見分光光度法，在波長247 nm處測定吸光度。根據(jù)標準曲線計算氟比洛芬的載藥量。計算公式如下：

載藥量 = 凝膠小球中所含藥物的質量/凝膠小球的質量×100%。

2.4.2 體外溶出考察

按《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄XC第二法，分別以900 mL蒸餾水、pH值1.2鹽酸水溶液和pH值6.8、pH值7.2的磷酸鹽緩沖液為釋放介質，溫度控制在（37±0.5）℃，轉速為100 r·min-1，分別于5、10、15、20、30、45和60 min取溶液5 mL，并及時補充空白介質溶液5 mL。將取出的溶液用0.8 μm微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液備用；按《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄XD第二法的紫外-可見分光光度法在波長247 nm處測定吸光度，按外標法分別計算不同時間點的溶出度。

2.4.3 差示掃描量熱法（DSC）

采用DSC-60差示掃描量熱儀對樣品進行分析測定。精密稱取樣品約5 mg，DSC分析條件設定為：掃描范圍20～200 ℃，升溫速率10 ℃·min-1，掃描環(huán)境為氮氣。

2.4.4 粉末X射線衍射法（PXRD）

采用DX-2700粉末X射線衍射儀測定樣品的X射線衍射圖譜。采用CuKα輻射源，X射線的掃描范圍2θ = 5°～40°，掃描速率為2° ·min-1。

3 結果與討論

3.1 單因素考察

3.1.1 載體材料的篩選

載體材料篩選結果見圖1、2。結果表明：對于不同種類的SD載體材料，由Kolliphor?P 188制得的SD，藥物幾乎立刻釋放完全，但是由于Kolliphor?P 188熔點很低，制得的SD不易粉碎，故選擇藥物釋放速率較快且較易粉碎的Kollidon?30進一步篩選；對于3種不同分子質量Kollidon系列的 SD載體材料，藥物釋放速率均相似。據(jù)報道[11]，聚維酮材料分子質量越小，越易形成氫鍵，從而增加SD體系的穩(wěn)定性和藥物的溶出速率，最終選擇以Kollidon?12 PF作為本研究中SD的載體材料。

Fig. 1 Effect of various carriers on drug dissolution rate of binary SD in water (n=3)圖1 不同載體對兩相固體分散體在水中的溶出曲線的影響(n=3)

Fig. 2 Effect of Kollidon?type on drug dissolution rate of binary SD in water (n=3)圖2 不同種類Kollidon?對兩相固體分散體在水中的溶出曲線的影響(n=3)

3.1.2 Kollidon? 12 PF用量對體外釋藥行為的影響

Kollidon?12 PF用量對藥物釋放的影響結果見圖3。結果表明：Kollidon?12 PF用量對藥物的體外釋放有顯著影響。隨著Kollidon?12 PF用量增加，藥物釋放明顯加快，可能是因為Kollidon?12 PF改變了藥物晶型，使其以高能的無定型狀態(tài)分散在SD體系中[12]；另外，兩者形成了分子間氫鍵，使制得的SD溶出速率加快。暫定處方中Kollidon?12 PF用量為300 mg。

Fig. 3 Influence of amount of Kollidon?12 PF in SD system on drug release (n=3)圖3 不同用量Kollidon?12PF對兩相固體分散體在水中的溶出曲線的影響(n=3)

3.1.3 Na2CO3用量對體外釋藥行為的影響

Na2CO3用量對體外藥物釋放的影響結果見圖4。結果表明：Na2CO3用量對藥物的體外釋放有顯著影響。Na2CO3用量稍有增加，藥物釋放速率明顯加快。

Fig. 4 Influence of amount of Na2CO3in SD system on drug release (n=3)圖4 不同用量的Na2CO3對固體分散體中藥物釋放的影響(n=3)

3.2 處方優(yōu)化

實驗因素水平的劃分及實驗結果見表1、2。

Table 1 Factors and levels of orthogonal test表1 正交設計的因素和水平

Table 2 Results of orthogonal test表2 正交設計的結果

由表2極差R可知，2種因素對指標影響的大小次序為：B＞A。最佳處方為：A2B3，即Kollidon?12 PF的用量為400 mg，Na2CO3的用量為3 mg。按照該處方，以“2.1”條方法制備3批FP-SD，按“2.4.2”條方法測定制劑體外釋放度，結果見圖5。結果表明：制劑在前5 min的藥物釋放量達到95%以上，并且固體分散體總質量較小，即輔料用量較少，批間重現(xiàn)性較好。

Fig. 5 Drug release profiles of three batches of FP-SD圖5 三批氟比洛芬固體分散體的溶出曲線

3.3 氟比洛芬固體分散體的性質考察

3.3.1 氟比洛芬固體分散體載藥量的測定

按最優(yōu)處方制備3批樣品，測得載藥量分別為19.91%、19.87%和19.80%，RSD為0.28%。

3.3.2 體外溶出考察結果

原料藥、物理混合物（physical mixture，PM）和最優(yōu)處方（FP-SD）在不同溶出介質中的藥物釋放曲線見圖6。結果表明：在4種介質中，F(xiàn)P-SD的釋藥速率明顯快于原料藥和PM，并且這種釋藥速率上的差異在pH值1.2 鹽酸溶液和蒸餾水中更為突出。在蒸餾水中，F(xiàn)P-SD、PM和原料藥在前10 min的藥物累積釋放度分別為95.92 %、26.53 %和6.84 %。在pH值1.2 鹽酸溶液中，三者在前10 min的藥物累積釋放度分別為62.02 %、10.96 %和0.95 %。由此可見，F(xiàn)P-SD中藥物釋放速率比物理混合物提高了約4～6倍。在pH值6.8和7.2的磷酸鹽緩沖液中，F(xiàn)P-SD中藥物釋放速率在前20 min也得到了顯著提高。

Fig. 6 Dissolution profiles of the drug from FP-SD (◆), PM (■) and FP powder (▲) at distilled water(A), pH 1.2 HCl solution (B), pH 6.8 PBS(C), pH 7.2 PBS (D) (n=3)圖6 固體分散體(◆)、物理混合物(■)、原料藥(▲)在蒸餾水(A)、pH 1.2鹽酸溶液(B)、pH 6.8磷酸緩沖液(C)和pH 7.2磷酸緩沖液(D) 4種不同溶出介質中的溶出曲線

3.3.3 差示掃描量熱法（DSC）

為了確證制備成固體分散體后藥物晶型狀態(tài)是否改變，采用DSC法進行考察，結果見圖7。由圖7中(C)和(D)曲線可知，原料藥和物理混合物在117 ℃都存在較尖銳的熔點吸熱峰，說明物理混合過程不會改變藥物的晶型。但是由圖 7中(E)可知，原料藥在 117 ℃的熔點吸熱峰消失，說明在FP-SD中藥物以無定型的狀態(tài)存在。因此可以認為，通過將藥物制成固體分散體，改變了藥物的物理性質，高分子材料和藥物之間存在相互作用，抑制了藥物晶型的形成，從而增加藥物的溶出速率。

Fig. 7 DSC thermograms for Na2CO3(A), Kollidon?12 PF(B), FP (C), PM(D) and FP-SD (E)圖7 Na2CO3(A)、Kollidon?12 PF(B)、FP (C)、PM(D)和FP-SD (E)的差示掃描量熱圖

3.3.4 粉末X射線衍射法（PXRD）

樣品的粉末X射線衍射圖譜見圖8。由圖8可知，F(xiàn)P在整個掃描區(qū)域都有明顯的、尖銳的衍射峰，說明FP以晶體結構存在；Na2CO3在30°～40°有較強的衍射峰；Kollidon?12 PF則無明顯的衍射峰。在PM的衍射圖譜中，均可見FP和Na2CO3的結晶峰存在，說明物理混合過程不會改變各個成分的晶型。由圖8中(E)曲線可見，F(xiàn)P和Na2CO3的結晶峰均消失，F(xiàn)P在FP-SD中以無定型的狀態(tài)存在，SD技術可以改變藥物的晶型。以上結果與DSC考察結果基本一致。

Fig. 8 PXRD diagrams of Na2CO3(A), Kollidon?12 PF(B), FP(C), PM(D) and FP-SD(E)圖8 Na2CO3(A), Kollidon?12 PF(B), FP(C), PM(D)和FP-SD(E)的粉末X射線衍射圖譜

4 結論

a. 作者以碳酸鈉（Na2CO3）作為pH調節(jié)劑，采用溶劑揮發(fā)法制備FP-SD。確定制劑的處方組成，并進行單因素考察。結果發(fā)現(xiàn)，Kollidon?12 PF用量和Na2CO3用量對體外藥物釋放有顯著影響。

b. 在單因素考察的基礎上，選擇對本制劑釋藥行為顯著的2個因素，即Kollidon?12 PF用量和Na2CO3用量，采用正交設計優(yōu)化處方并通過直觀分析結果得到最優(yōu)處方。最優(yōu)處方驗證結果表明，最優(yōu)處方在前5 min的藥物累積釋放量達到95%以上，且FP-SD輔料用量較少，批間重現(xiàn)性較好。

c. 對優(yōu)化處方的性質進行了表征。體外溶出結果表明，與原料藥和PM相比， FP-SD體系中藥物的溶出速率和程度有了顯著的提高；DSC和粉末X射線衍射結果表明，藥物以無定型狀態(tài)分散在FP-SD體系。

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Preparation and optimization of solid dispersion for flurbiprofen

LI Shujuan1, ZHAO Qianqian1, WANG Huixin1, YANG Xinggang1, LIU Dandan2, PAN Weisan1*
(1. School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China; 2. School of Biomedical & Chemical Engineering, Liaoning Institute of Science and Technology, Benxi 117004, China)

ObjectiveTo prepare a solid dispersion of Flurbiprofen (FP-SD), which can enhance the state of dispersion and the dissolution rate of FP.MethodThe solid dispersion of flurbiprofen containing Na2CO3as the alkalizer was prepared by solvent evaporation method. Based on the single-factor study, orthogonal test was applied to screen the optimal formulation. The dissolution method, differential scanning calorimetry (DSC) and powder X-ray diffraction (PXRD) analysis were utilized to test the property of FP-SD.ResultThe result showed that the optimal formulation included 400 mg Kollidon?12 PF and 3 mg Na2CO3. The dissolution rate of SDs was markedly enhanced compared with FP powder and physical mixture (PM). Differential scanning calorimetry analysis and powder X-ray diffraction confirmed that FP of FP-SD system was in the amorphous state.ConclusionFP in FP-SD system prepared by solvent evaporation method is in the amorphous state. The dissolution rate of FP from FP-SD was significantly enhanced.

pharmaceutics; solid dispersions; solvent evaporation method; orthogonal design; flurbiprofen; alkalizer; dissolution rate

(本篇責任編輯：趙桂芝)

R94

：A

（2016）05-0151-09

10.14146/j.cnki.cjp.2016.05.002

2015-05-11

李淑娟(1988-), 女(漢族), 山東菏澤人, 碩士研究生, E-mail lishu_juan@126.com；*

潘衛(wèi)三(1958-), 男(漢族), 江蘇揚州人, 教授, 博士, 博士生導師, 從事藥物新劑型的研究與開發(fā),Tel. 024-83986313,E-mailppwwss@163.com。