神經(jīng)微電極專利技術(shù)綜述

摘 要：隨著納米技術(shù)、微系統(tǒng)及機(jī)械加工技術(shù)、微電子技術(shù)的發(fā)展，人們開始將MEMS技術(shù)引入到神經(jīng)工程領(lǐng)域，通過微加工工藝制作尺寸與神經(jīng)細(xì)胞相當(dāng)?shù)奈㈦姌O，其具有體積小、質(zhì)量輕、功耗低、可批量生產(chǎn)和可集成化等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已在心臟起搏、疼痛抑制、運(yùn)動(dòng)、聽覺和視覺功能修復(fù)等方面得到廣泛應(yīng)用。文章從技術(shù)角度詳細(xì)介紹了神經(jīng)微電極的總體發(fā)展概況、專利技術(shù)的發(fā)展態(tài)勢(shì)及重點(diǎn)申請(qǐng)人和重點(diǎn)專利技術(shù)，以達(dá)到幫助審查員把握技術(shù)實(shí)質(zhì)、提高檢索效率、提升審查質(zhì)量的目的。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)微電極；MEMS技術(shù)；專利

1 神經(jīng)微電極技術(shù)發(fā)展歷程

微電極陣列發(fā)展始于60多年以前，1952年，Hinke研制成功以玻璃為活性材料的鉀離子選擇性微電極。1980年P(guān)ine[1]等人首次報(bào)道從分離培養(yǎng)的神經(jīng)元上記錄到神經(jīng)信號(hào)。該研究同時(shí)呈現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外神經(jīng)元活動(dòng)的記錄，從而證明了微電極陣列可用于神經(jīng)信號(hào)的記錄，是該領(lǐng)域里程碑性的工作。從此，世界各地研究團(tuán)隊(duì)開始著手設(shè)計(jì)不同類型的微電極陣列，并將之應(yīng)用到不同類型的神經(jīng)元電活動(dòng)研究。

得益于微電極的發(fā)展，神經(jīng)科學(xué)以及相關(guān)的工程研究已成為生命科學(xué)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，特別是腦-機(jī)接口和神經(jīng)假體等。在腦-機(jī)接口的研究中，美國Duke大學(xué)的Nicolelis[2]研究小組通過在大白鼠腦內(nèi)植入微絲電極陣列，使其能控制簡(jiǎn)單的機(jī)械臂。Hochberg[3]等將電極植入一個(gè)癱瘓病人運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)，成功地實(shí)現(xiàn)了對(duì)假肢、機(jī)械臂的基本動(dòng)作的操控。在神經(jīng)假體中，一個(gè)成功應(yīng)用的神經(jīng)假體裝置使人工耳蝸[4]，通過植入體內(nèi)的人工耳蝸，將外界聲音信號(hào)編碼化為電信號(hào)，通過點(diǎn)擊刺激耳蝸神經(jīng)細(xì)胞，能夠部分地修復(fù)聽覺。

隨著微電子技術(shù)和微加工能力的進(jìn)步[5-9]，人們開始將MEMS技術(shù)引入到神經(jīng)工程領(lǐng)域以克服該領(lǐng)域中電極密度小，空間分辨率差，難以實(shí)現(xiàn)多通道同時(shí)記錄或刺激，制作困難等障礙，通過微加工工藝可以很容易制作尺寸與神經(jīng)細(xì)胞相當(dāng)?shù)奈㈦姌O，從而可以使電極與單個(gè)或少數(shù)的神經(jīng)細(xì)胞作用，以獲得更可靠的記錄結(jié)果和更有效的刺激結(jié)果。

2 神經(jīng)微電極專利技術(shù)分析

2.1 全球神經(jīng)微電極專利技術(shù)的發(fā)展

日本松下公司（MATU）于1977年7月21日提出了微電極陣列的申請(qǐng)，將MEMS光刻及選擇刻蝕技術(shù)應(yīng)用于電極的制備中，得到微細(xì)電極。MEMS工藝的發(fā)展奠定了微電極技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)，并將電極等電學(xué)元件趨于小型化。此后，微電極的形式越來越多，其應(yīng)用也越來越廣，由于其表面極小，具有許多常規(guī)電極所沒有的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，后來被應(yīng)用于電生理等方面。

美國麻省理工大學(xué)（MASI）于1979年11月5日，發(fā)展了用于監(jiān)測(cè)大腦和肌肉潛能的多電極組件，該微電極包括多個(gè)形成在金屬基材表面的線性陣列傳感元件。上述的多電極組件可有效地降低對(duì)大腦的損傷，可以對(duì)神經(jīng)組織的刺激響應(yīng)進(jìn)行多點(diǎn)感測(cè)。

隨后，日本科學(xué)技術(shù)研究院（AGEN）于1981年4月10日提出了一種針形陣列神經(jīng)微電極，由覆蓋由鐵磁性金屬玻璃管組成，一端針尖狀，該微電極用于生物體內(nèi)，檢測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)的功能。同期，前蘇聯(lián)莫斯科醫(yī)學(xué)研究所（MOME-R）于1985年11月28日提出了一種多通道玻璃微電極，其增加了固定，可應(yīng)用于跳動(dòng)心臟的生物細(xì)胞，并具較好的穩(wěn)定性，同樣為一種針形微電極。

上述十幾年，是神經(jīng)微電極的起步階段，申請(qǐng)人主要集中在美國和日本，技術(shù)發(fā)展主要依賴于各大科研院所的研究。而三維針形微電極陣列因其具有高密度、有序性等獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而受到了越來越多的關(guān)注?；谏鲜鰞?yōu)點(diǎn)，對(duì)于微電極的申請(qǐng)量也逐年穩(wěn)固增加，微電極相關(guān)技術(shù)也逐漸成熟。

隨著材料科學(xué)的進(jìn)步，基底材料的選擇成為了人們關(guān)注的焦點(diǎn)，是微電極技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵。微電極陣列在其發(fā)展初期階段多以硅材料或玻璃剛性材料為基底，但由于硅材料的脆性和剛性，當(dāng)被植入人體運(yùn)動(dòng)時(shí)，容易導(dǎo)致組織的機(jī)械損傷或由于電極移位而失去功能，使其應(yīng)用受到限制。因此，越來越多的研究者開始采用聚合物作為基底材料制作柔性微電極。

在聚合物柔性基底材料得到了極大關(guān)注后，人們發(fā)現(xiàn)聚合物中parylene不僅具有良好的密封性能和化學(xué)性能，還能抵御各種腐蝕性氣體的侵害，而且具有優(yōu)良的機(jī)械強(qiáng)度和生物相容性和穩(wěn)定性。密歇根大學(xué)于2006年6月14日提出了一個(gè)應(yīng)用于診斷系統(tǒng)的微電極，該微電極采用了parylene材料作為電極軸，上述系統(tǒng)還具有將流體輸送至神經(jīng)組織的通道，具備了輸送藥物和電記錄等多重功能，提高了器件的集成化。

由此，神經(jīng)微電極無論是從制備技術(shù)，形成材料或者功能形態(tài)上來講，都隨著MEMS技術(shù)以及材料科學(xué)的發(fā)展，不斷進(jìn)步，制備工藝越來越簡(jiǎn)單，形成材料從最初的硅基剛性材料到生物相容性更好的柔性材料，神經(jīng)微電極器件對(duì)神經(jīng)組織的損傷更小，功能更集成化。

2.2 重要申請(qǐng)人研發(fā)重點(diǎn)分析

神經(jīng)微電極作為一種基于MEMS的新興醫(yī)學(xué)研究技術(shù)，在MEMS技術(shù)飛速發(fā)展的今天不斷提高，上海交通大學(xué)作為該領(lǐng)域的領(lǐng)軍科研院校，從2007年開始至今，相繼申請(qǐng)了38項(xiàng)專利，擁有神經(jīng)微電極方面的關(guān)鍵技術(shù)，因此，文章以上海交通大學(xué)為重要申請(qǐng)人，對(duì)其專利申請(qǐng)進(jìn)行研究。

上海交通大學(xué)申請(qǐng)的內(nèi)容主要涉及有制作神經(jīng)微電極的方法及其作為主要元件構(gòu)成的視覺假體裝置，生物傳感器芯片，面向面癱康復(fù)的醫(yī)用器械，此外，還包括面向電生理應(yīng)用的微電極的改進(jìn)技術(shù)等。其所要求保護(hù)的范圍主要涉及上述微電極的制備過程及微電極結(jié)構(gòu)的組成和采用的材料。下面將對(duì)上海交通大學(xué)有關(guān)神經(jīng)微電極的申請(qǐng)進(jìn)行分析：

基于應(yīng)用目的的不同，其申請(qǐng)所涉及的微電極的類型也是多種多樣。其中針對(duì)平面陣列微電極的有申請(qǐng)“一種人造視網(wǎng)膜神經(jīng)柔性陣列微電極芯片”（CN101006953A），其應(yīng)用了微電極領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)-基于柔性基底，選用Parlene材料，最大限度減少對(duì)神經(jīng)組織在電信號(hào)刺激過程中引起的熱損傷。此外，還包括申請(qǐng)“一種間距可調(diào)整的微電極陣列”（CN102556932A），該電極通過小圓弧緩沖結(jié)構(gòu)，根據(jù)實(shí)際情況需要調(diào)整電極點(diǎn)的間距，克服傳統(tǒng)微電極在面對(duì)不同需求時(shí)，更換微電極陣列的弊端。

針對(duì)三維微電極（包括凸點(diǎn)微電極及針形微電極等），其中凸點(diǎn)微電極的有申請(qǐng)“柔性視網(wǎng)膜凸點(diǎn)微電極芯片及其制作方法”（CN101380257A）、“用光刻膠熱熔法制備球形凸起生物微電極陣列的方法”（CN101149559A），上述專利的微電極刺激位點(diǎn)凸起，增大了刺激微電與神經(jīng)組織之間的距離，降低了電刺激的效果，解決了以往基于平面工藝，無法實(shí)現(xiàn)電極位點(diǎn)與神經(jīng)間良好的接觸的技術(shù)問題。

針對(duì)箍形微電極有申請(qǐng)“一種基于自應(yīng)力彎曲的環(huán)狀卡夫微電極的制備方法”（CN103736202A），其利用電極材料自身的應(yīng)力來實(shí)現(xiàn)環(huán)狀彎曲，制備超薄彎曲的環(huán)狀卡夫微電極，并能夠適應(yīng)多種不同直徑的應(yīng)用場(chǎng)合。

從上海交通大學(xué)申請(qǐng)的專利來看，其主要涉及兩大類，一類是神經(jīng)微電極及其作為主要元件構(gòu)成的裝置或感測(cè)元件，另一類是神經(jīng)微電極的制備方法，而其絕大部分專利在保護(hù)產(chǎn)品的同時(shí)也要求保護(hù)其制備方法，上述二者均有涉及。其申請(qǐng)大多是國內(nèi)申請(qǐng)。

上海交通大學(xué)關(guān)于神經(jīng)微電極的技術(shù)從2007年開始進(jìn)行專利申請(qǐng)，比其他外國的研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行申請(qǐng)的時(shí)間晚了許多，說明在我國該項(xiàng)技術(shù)是近些年發(fā)展起的，起步較晚，但該項(xiàng)技術(shù)發(fā)展迅速，十分活躍，申請(qǐng)量也穩(wěn)固增長。

通過對(duì)國內(nèi)外專利申請(qǐng)的分析，不難發(fā)現(xiàn)微電極涉及的應(yīng)用領(lǐng)域及用途很廣，所以在檢索的時(shí)候，除了檢索其結(jié)構(gòu)和制備方法所涉及的分類號(hào)B81C+（專門適用于制造或處理微觀結(jié)構(gòu)的裝置或系統(tǒng)的方法或設(shè)備），B81B+（微觀結(jié)構(gòu)的裝置或系統(tǒng)，例如微觀機(jī)械裝置），還應(yīng)注意對(duì)其在應(yīng)用及功能方面的分類號(hào)進(jìn)行擴(kuò)展，如A61N1/05（醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)；衛(wèi)生學(xué)元件；電極；植入或插入軀體內(nèi)用的，例如心臟電極），A61B5/04（醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)；衛(wèi)生學(xué)；診斷；用于診斷目的的測(cè)量；測(cè)量人體或人體各部分的生物電信號(hào)）以及其下位點(diǎn)組A61B5/0478（腦電圖術(shù)；專門適用于腦電圖術(shù)的電極），還有G部有關(guān)電測(cè)量的分類號(hào)G01N27/30等。

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