化學(xué)合成原料藥申報(bào)中起始物料選擇的探討

摘 要：隨著創(chuàng)新藥技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)藥品的質(zhì)量要求也在不斷提高。近20年來，有關(guān)原料藥的起始物料選擇問題一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。隨著ICH Q11指導(dǎo)原則的出臺(tái)，ICH地區(qū)對(duì)起始原料的選擇逐漸達(dá)成一致。相對(duì)而言，我國在起始物料選擇方面存在許多問題。文章通過國內(nèi)外對(duì)起始物料選擇的基本原則的分析比較，提出了有關(guān)起始物料選擇的建議，以期提高原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量，進(jìn)一步完善我國的相關(guān)原則。

關(guān)鍵詞：原料藥；起始物料；ICH

前言

起始物料的選擇及質(zhì)量控制是原料藥開發(fā)的重要組成部分，監(jiān)管藥品、注冊申報(bào)原料藥和GMP要求的實(shí)施都是從起始物料開始的，而我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)重點(diǎn)關(guān)注的是原料藥的生產(chǎn)過程，對(duì)于原料藥起始物料選擇問題的認(rèn)識(shí)明顯滯后。制定完整的起始物料選擇的準(zhǔn)則有助于規(guī)范原料藥的生產(chǎn)，提高原料藥的質(zhì)量。文章針對(duì)我國化學(xué)合成原料藥申報(bào)中起始物料選擇的問題進(jìn)行探討，旨在提出建議方案，完善相關(guān)準(zhǔn)則，提高藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。

1 起始物料選擇的重要性

ICH Q7對(duì)起始物料的定義為：起始物料通常具有明確的物理、化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，主要用于生產(chǎn)某種原料藥并成為該原料藥結(jié)構(gòu)中重要組成部分的原材料、中間藥或者其他原料藥。其可以是商業(yè)來源的物料，可以通過商業(yè)合同或協(xié)議購自一家或多家供應(yīng)商，也可以由申報(bào)者自行生產(chǎn)。自1987年美國FDA發(fā)布關(guān)于起始物料的指導(dǎo)原則后，歐盟ENA和ICH等監(jiān)管機(jī)關(guān)紛紛對(duì)起始物料的選擇做出要求。近年來，有關(guān)起始物料的選擇問題一直是全球所關(guān)注的要點(diǎn)。起始物料是某原料藥的重要組成部分，在對(duì)起始物料進(jìn)行選擇時(shí)，如果物料本身含有雜質(zhì)，那么在進(jìn)行原料藥生產(chǎn)過程中，雜質(zhì)或雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化物也很有可能隨之進(jìn)入后續(xù)反應(yīng)中，從而影響原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量；或是起始物料的某些質(zhì)量屬性受到雜質(zhì)的影響而改變，最后影響原料藥的品質(zhì)。

2 國外對(duì)起始物料選擇的基本要求

2.1 美國對(duì)起始物料選擇的基本要求

根據(jù)1987年和2004年美國FDA的藥品評(píng)價(jià)與研究中心發(fā)布的有關(guān)起始物料選擇的指導(dǎo)原則及相關(guān)的參考文獻(xiàn)，我們可以看出美國對(duì)于起始物料的選擇有以下四點(diǎn)基本要求：其一，起始物料必須是所生產(chǎn)的原料藥的重要組成成分。其二，申報(bào)資料必須包含加工起始物料的工廠地址，如果制造地址是在同一棟建筑內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)搬遷，或是在制造地址發(fā)生的建筑活動(dòng)則不需要重新申報(bào)，否則將根據(jù)此類變更進(jìn)行重新申報(bào)。其三，選擇使用的起始物料必須是可以在化學(xué)文獻(xiàn)中查到其詳細(xì)內(nèi)容的。起始物料、起始物料中的雜質(zhì)和雜質(zhì)在生產(chǎn)過程中的轉(zhuǎn)化物的總含量不得超過原料藥重量的0.10%。其四，起始物料的結(jié)構(gòu)不能太過復(fù)雜，必須是使用普遍的技術(shù)就能夠區(qū)分起始物料和其潛在的異構(gòu)體和類似物。

2.2 歐盟對(duì)起始物料選擇的基本要求

根據(jù)歐盟的原料藥審評(píng)監(jiān)督機(jī)構(gòu)EMA和EDQM發(fā)布的相關(guān)技術(shù)文件，我們可以看出歐盟關(guān)于起始物料的選擇有以下五點(diǎn)基本要求：其一，起始物料是原料藥的重要組成結(jié)構(gòu)，所以起始物料的結(jié)構(gòu)、相對(duì)大小和復(fù)雜性都應(yīng)不和原料藥相似。其二，起始物料的性質(zhì)要經(jīng)過完整、充分的化學(xué)檢測。其三，在起始物料合成原料物料時(shí)，反應(yīng)過程要包含多個(gè)共價(jià)鍵的形成或斷裂的步驟。其四，起始物料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和合成路線及質(zhì)量控制檢測（包括中控、所用所有物料的檢測方法）務(wù)必與已批準(zhǔn)的保持一致。其五，申報(bào)資料要包含起始物料的生產(chǎn)商名稱和生產(chǎn)地址，生產(chǎn)地點(diǎn)必須保持不變，如有變更，要及時(shí)申報(bào)并發(fā)表原意接受檢查的聲明，要嚴(yán)格按照申報(bào)文件和GMP法規(guī)組織生產(chǎn)。

2.3 ICH對(duì)起始物料選擇的基本要求

ICH在調(diào)查分析各成員國和地區(qū)要求的基礎(chǔ)上，從科學(xué)的角度提出了關(guān)于起始物料選擇的五點(diǎn)基本要求：其一，原料藥的物理性質(zhì)大部分取決于生產(chǎn)末端的最后結(jié)晶步驟，所以要注意原料藥生產(chǎn)后期的操作，減少雜質(zhì)的引入。其二，申報(bào)資料要詳細(xì)的記錄生產(chǎn)原料藥的工藝順序和對(duì)雜質(zhì)的控制，轉(zhuǎn)化和清除的化學(xué)步驟等，監(jiān)管部門要根據(jù)申報(bào)資料對(duì)原料藥和原料藥生產(chǎn)工藝是否得到充分控制進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。其三，申報(bào)資料要包括影響原料藥雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟。其四，起始物料的每一次使用都要遵循GMP的要求，要依據(jù)GMP的原則進(jìn)行生產(chǎn)且要結(jié)合正確的控制策略來提高原料藥的質(zhì)量。其五，起始物料必須要具有確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，一般中間體不可作為起始原料物。

3 國內(nèi)對(duì)起始物料選擇的基本要求

根據(jù)我國2005年的《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、2008年的《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》及2012年的“化藥共性問題解答——藥學(xué)”等指導(dǎo)原則，有關(guān)起始物料的選擇有以下幾點(diǎn)要求：其一，起始物料是原料藥的重要組成成分。其二，原料藥生產(chǎn)商要對(duì)起始物料的雜質(zhì)進(jìn)行全方面、系統(tǒng)的科學(xué)分析和鑒定，在此研究基礎(chǔ)上采取合理的方法來控制雜質(zhì)的含量，以確保原料藥的質(zhì)量。其三，起始物料要有穩(wěn)定的、可以滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的供應(yīng)來源。其四，起始物料的供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照統(tǒng)一的生產(chǎn)要求生產(chǎn)符合原料藥廠的起始物料。如果起始物料的工藝或控制有變化，供應(yīng)商要及時(shí)提供新的數(shù)據(jù)資料給原料藥廠，方便原料藥廠做出調(diào)整。

4 我國起始物料常見問題分析與改善措施

4.1 起始物料選擇的監(jiān)管

起始物料的選擇影響著原料藥的質(zhì)量。它不但是原料藥注冊申報(bào)工藝描述的起點(diǎn)，還是GMP實(shí)施和變更管理的起點(diǎn)。因此，對(duì)起始物料的監(jiān)管是藥品監(jiān)管的重中之重。然而就目前我國的監(jiān)管情況來看，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)沒有將對(duì)起始物料的監(jiān)管放在重要位置上，并且監(jiān)管作用的定位不清晰。主要問題有：我國沒有明確的法律和指導(dǎo)要求來清晰的闡述起始物料和GMP實(shí)施的關(guān)系。在原料藥的指導(dǎo)批準(zhǔn)文件中沒有清楚的劃分起始原料的范圍。對(duì)于起始物料的定義不夠準(zhǔn)確，沒有將起始物料和其他物料明顯區(qū)分。有關(guān)起始物料的管理原則不明確，規(guī)定過于狹隘，沒有統(tǒng)籌管理。我們要針對(duì)上述問題進(jìn)行改善，可以參考ICH Q7的規(guī)定，確定起始物料在藥品監(jiān)管的地位、完善起始物料的相關(guān)管理規(guī)則、進(jìn)一步細(xì)化起始物料的認(rèn)定和審查規(guī)定、將起始物料的相關(guān)信息列入原料藥注冊批準(zhǔn)文件里。

4.2 起始物料的選擇與確認(rèn)

起始物料的問題包括起始物料的選擇和起始物料的質(zhì)量控制兩個(gè)方面，且起始物料的質(zhì)量控制影響著起始物料的選擇。在質(zhì)量控制方面，我國的相關(guān)要求大致符合國際標(biāo)準(zhǔn)。而在起始物料的選擇方面，我國的要求還不符合標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)起始物料關(guān)鍵反應(yīng)步驟的要求更是沒有明確體現(xiàn)。針對(duì)上述問題，我們可以參考ICH Q11等指導(dǎo)原則完善起始物料選擇的基本要求?？梢哉埶帉W(xué)領(lǐng)域的專家針對(duì)起始原料的選擇在藥學(xué)溝通交流會(huì)上進(jìn)行研討，制定出一套適合我國國情的起始原料選擇的原則。細(xì)化申請資料，資料中必須要重點(diǎn)體現(xiàn)出雜質(zhì)的控制和生產(chǎn)過程中的轉(zhuǎn)化及清除情況。

4.3 起始物料相關(guān)信息的提交

我國對(duì)于起始物料相關(guān)信息的提交要求主要體現(xiàn)在《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》和《CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）》中，但對(duì)于關(guān)鍵的起始原料仍然缺少具體的指導(dǎo)原則。為保證原料藥的質(zhì)量，我們可以參考美國和歐盟的相關(guān)要求，對(duì)起始物料信息的提交原則進(jìn)行改善：申請材料要指出起始物料生產(chǎn)商名稱、聯(lián)系方式和生產(chǎn)地點(diǎn)，要提供各起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法和檢驗(yàn)報(bào)告，原料藥生產(chǎn)的工藝流程，使用的溶劑、試劑和催化劑。

5 結(jié)束語

隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，進(jìn)一步提高醫(yī)藥質(zhì)量，強(qiáng)化醫(yī)藥療效是人們迫切需要的。起始物料是決定原料藥質(zhì)量的重要成分。只有完善起始物料選擇標(biāo)準(zhǔn)，才能提高藥品質(zhì)量，為人們的生命安全提供保障。

參考文獻(xiàn)

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