科學(xué)家首次化學(xué)全合成抗耐藥菌天然產(chǎn)物“甘露霉素”

南開大學(xué)元素有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳弓教授率領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)，歷時(shí)7年攻關(guān)，近日首次高效化學(xué)全合成抗耐藥菌天然產(chǎn)物“甘露霉素”。這項(xiàng)研究工作攻克了長(zhǎng)期困擾科學(xué)界的糖肽合成難題，為開發(fā)有效應(yīng)對(duì)“超級(jí)細(xì)菌”的新型抗生素藥物開辟出新徑。介紹該研究成果的論文日前在線發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)化學(xué)學(xué)術(shù)刊物《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》（JAcs）上。

20世紀(jì)20年代，青霉素的發(fā)現(xiàn)開啟了人類的“抗生素時(shí)代”。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，抗生素的使用使得人類平均壽命延長(zhǎng)了15～20年。近年來，由于傳統(tǒng)抗生素的濫用，越來越多具有耐藥性的“超級(jí)細(xì)菌”頻頻肆虐，研發(fā)有效應(yīng)對(duì)此類細(xì)菌的新型抗生素成為當(dāng)務(wù)之急。

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，從自然界中分離出具有獨(dú)特生物活性的天然產(chǎn)物，然后通過生物技術(shù)手段改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)，一直是新藥研發(fā)的重要手段。最早發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)50年代的“甘露霉素”，是一類從吸水鏈霉菌中提取出來的對(duì)多種耐藥菌有著突出抗菌活性的環(huán)狀糖肽天然產(chǎn)物，它能夠阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，進(jìn)而使致病菌溶解死亡。因?yàn)閾碛型怀龅目鼓退幘钚?，“甘露霉素”也成為各?guó)科學(xué)家爭(zhēng)相研究的“明星分子”。2002年，美國(guó)惠氏制藥公司組織了龐大的研發(fā)隊(duì)伍，在“甘露霉素”的化學(xué)和生物合成、抗菌機(jī)理和藥物開發(fā)等方面展開研究，通過一系列核磁光譜手段推斷出它的化學(xué)結(jié)構(gòu)。然而由于“甘露霉素”具有高度復(fù)雜的糖肽結(jié)構(gòu)，其關(guān)鍵的化學(xué)全合成一直未能實(shí)現(xiàn)，受制于這個(gè)瓶頸問題，相關(guān)藥物的研發(fā)也難以取得明顯進(jìn)展。

陳弓教授帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)過7年的艱苦探索，巧妙運(yùn)用了金催化的俞氏糖苷化反應(yīng)，高效構(gòu)建了帶有N-甘露糖的N-Man-D-β hEnd片段，運(yùn)用該課題組發(fā)展的鈀催化C-H鍵活化方法，高效制備了L-β MePhe單元，采用匯聚式的策略完成了環(huán)六肽骨架的組裝，最后經(jīng)過催化氫化整體脫保護(hù)實(shí)現(xiàn)了甘露霉素a和β的首次高效全合成。

“我們的工作也驗(yàn)證了當(dāng)年惠氏公司通過核磁光譜推導(dǎo)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的正確性，為類似復(fù)雜糖肽天然產(chǎn)物的合成提供了重要的策略指導(dǎo)。”陳弓教授介紹說，“更為重要的是，這項(xiàng)合成工作也為開發(fā)生產(chǎn)抗耐藥性病菌的新型抗生素打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)?！?