5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成

付曉濱，陳云舟，李歡，袁華，陳云峰

武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北武漢430074

5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成

付曉濱，陳云舟，李歡，袁華，陳云峰*

武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北武漢430074

提出了兩種高效的合成5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的方法.首先利用三氯化鋁催化的苯甲醛與硝基化合物及疊氮化鈉的三組分反應(yīng)高效合成含有甲基或酯基的4，5-二取代的NH-1，2，3-三唑，然后再利用兩種方式得到最終目標(biāo)化合物，一是利用酯基三唑水解后酸化；二是通過甲基三唑氧化，兩種方法的總收率分別達(dá)到78%和61%.所得到的化合物及中間體都通過了核磁，質(zhì)譜進(jìn)行了表征，其波譜數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)吻合.兩種新的合成方法均具有原料易得、價格低廉、合成路線短、操作簡單、總體收率高等特點，為后續(xù)該化合物的應(yīng)用提供了研究基礎(chǔ).

三氯化鋁催化；三組分反應(yīng)；1，2，3-三唑；合成

1 引言

1 ，2，3 -三唑類化合物是一類重要的氮雜環(huán)化合物，三唑具有很強的生物活性，良好的生物相容性以及穩(wěn)定性，在醫(yī)藥中間體和配位化學(xué)方面有重要的應(yīng)用.1，2，3-三唑環(huán)是β-內(nèi)酰胺［1］、抑菌劑［2］、止痛劑［3］等藥物的良好藥效基團(tuán)，也是重要的抗腫瘤［4］、抗癲癇［5］等醫(yī)藥的重要中間體.NH-1，2，3-三唑通過N-烴基化反應(yīng)，可以區(qū)域選擇性的合成各種2-取代的1，2，3-三唑，因此也是極具價值的有機(jī)合成中間體［6］.1，2，3-三唑環(huán)上含有連續(xù)的三個氮原子，環(huán)上電子云密度大，易于與金屬離子配位，環(huán)與環(huán)之間的π-π堆積作用也可以影響到配合物的骨架結(jié)構(gòu)，因此可以產(chǎn)生多種多樣的配位模式.羧酸含有兩個氧原子，配位能力強，配位方式多樣［7］，羧基取代的1，2，3-三唑化合物是構(gòu)筑金屬配合物的良好配體.

NH-1，2，3-三唑-4-羧酸也是一種重要醫(yī)藥中間體，可應(yīng)用于溶血磷脂酸受體拮抗劑［8］、食欲肽受體拮抗劑［9］、抗炎藥物［10］的合成.中山大學(xué)陳小明課題組對1，2，3-三唑-4，5-二羧酸系列的配合物做了許多研究［11-14］.然而，僅含一個羧基的1，2，3-三唑目前還少見報道.2015年，本課題組報道了一種以5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸為配體的雙核銅配合物［Cu2（H2O）2（DMF）2（L）2］，并對其DNA切割活性進(jìn)行了研究［15］.文中涉及到5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成，是該化合物唯一一條已見報道的合成路線.這條路線中，合成經(jīng)歷Sonogashira偶聯(lián)、“點擊”反應(yīng)、酯基水解三步，收率不高.得益于本課題組對“一鍋法”合成1，2，3-三唑的研究［16］，這里提出兩種5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成方法.方法一是先合成帶酯基的三唑，再將酯基水解后酸化；方法二是先合成帶甲基的三唑，再將甲基氧化.本文提出的兩種方法均具有原料易得、價格低廉、合成路線短、操作簡單、總體收率較高等特點.

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

主要儀器：Varian 600 MHz和400 MHz核磁共振儀（TMS做內(nèi)標(biāo)）；RY-1型熔點儀（溫度計未校正）；FINNIGAN TRACE MS和Bruker Apex IV FTMS質(zhì)譜儀.

所用試劑均為分析純，無需重新純化直接使用.

2.2 合成三唑方法一

第一步是一鍋法合成4-苯基-5-乙酸乙酯基-2H-1，2，3-三唑（2a），第二步是2a酯基的水解與酸化，得到目標(biāo)化合物3，見圖1.對兩步的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果如表1、表2所示，選出了最優(yōu)條件.

圖1 5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成方法一Fig.1Approach 1 for synthesis of 5-phenyl-2H-1，2，3-triazole-4-carboxylic acid

表1 一鍋法反應(yīng)條件的優(yōu)化表Tab.1Optimization of reaction conditions for one-pot synthesis

表2 4-苯基-5-乙酸乙酯基-2H-1，2，3-三唑水解條件的優(yōu)化表Tab.2Optimization of hydrolysis of ethyl 5-phen-2H-1，2，3-triazole-4-carboxylate

2.2.1 化合物2a的合成首先，對合成2a的條件進(jìn)行了優(yōu)化，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件為以AlCl3為催化劑，DMSO為溶劑，溫度為70℃.如表1所示，對下列苯甲醛與硝基乙酸乙酯及NaN3的反應(yīng)，（NaN3在酸性以及金屬存在下容易發(fā)生爆炸，使用時注意安全.）采用非質(zhì)子型溶劑DMSO，控制反應(yīng)溫度和溶液濃度相同，在不同的Lewis催化劑FeCl3、ZnBr2、AlCl3，AlCl3催化效果最佳.確定催化劑為AlCl3，以20℃為間隔調(diào)整反應(yīng)溫度，確定70℃為最佳反應(yīng)溫度.考慮溶劑對反應(yīng)效果的影響和溶劑處理的難易程度，控制其它變量，嘗試了DMF和CH3CN作為反應(yīng)溶劑，但是收率并不理想.另外，還增加了對反應(yīng)液濃度的控制，發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)液的濃度（以硝基乙酸乙酯的濃度為標(biāo)準(zhǔn)）控制在0.2 mmol/mL的時候，最利于反應(yīng)收率的提高.降低濃度，反應(yīng)收率改變不大，卻增加了溶劑的用量；升高濃度，由于副反應(yīng)增多，中間產(chǎn)物硝基烯烴容易聚合，反應(yīng)收率下降.

具體實例：向100 mL圓底燒瓶中加入苯甲醛500 mg（4.72 mmol），加入20 mL DMSO稀釋苯甲醛溶液，再向其中滴加硝基乙酸乙酯753 mg（5.67 mmol）；稱取NaN3460 mg（7.08 mmol），倒入燒瓶中；攪拌上述混合液體，加入94 mg（0.7 mmol）黃色AlCl3粉末.上述混合溶液置于80℃油浴鍋中，恒溫回流反應(yīng)，用TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程.反應(yīng)結(jié)束后，將混合溶液倒入水中，用乙酸乙酯/水萃取3次；將有機(jī)層合并，用飽和食鹽水洗滌一次；乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，抽濾后，減壓下脫去乙酸乙酯；再用（洗脫劑）乙酸乙酯∶石油醚（1∶3）進(jìn)行柱分離，得到產(chǎn)物淡黃色固體2a（871 mg，收率85%）.m.p.：90℃～92℃.1HNMR（400MHz，CDCl3） δ：7.87-7.77（m，2H），7.49-7.38（m，3H），4.38（q，J=7.2 Hz，2H），1.31（t，J=7.2 Hz，3H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：161.2，129.7，129.3，128.3，127.7，61.7，14.1.MS（EI）：m/z217.［17］

2.2.2 化合物2a的水解與酸化表2是4-苯基-5-乙酸乙酯基-2H-1，2，3-三唑水解條件優(yōu)化.首先，控制溫度80℃，回流時間5 h，分別采用10 mL、20 mL、30 mL 0.5 mol/L的NaOH溶液，發(fā)現(xiàn)NaOH用量不足將會降低水解收率，而較多的NaOH對收率提高影響不大.其次，10℃為一個梯度，嘗試降低水解反應(yīng)的溫度，發(fā)現(xiàn)60℃時，水解反應(yīng)收率也可以達(dá)到92%，繼續(xù)降低溫度則會導(dǎo)致水解不完全.隨后，對反應(yīng)時間進(jìn)行了優(yōu)化，縮短反應(yīng)時間收率降低，延長反應(yīng)時間，收率增加不顯著.最終確定的最佳水解條件為20 mL 0.5 mol/L NaOH，在60℃條件下回流5 h.

具體實例：取871 mg化合物2a，加入20 mL 0.5 mol/L NaOH，加熱到60℃，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程.反應(yīng)結(jié)束后，再用1 mol/L HCl將溶液的pH值調(diào)節(jié)到2，再用乙酸乙酯/水體系萃取3次，有機(jī)層合并，并用無水硫酸鈉干燥，抽濾后，減壓下脫去乙酸乙酯，得到最終產(chǎn)物淡黃色固體3（699 mg，收率92%）.m.p.：200℃～202℃.1H NMR（600 MHz，d6-DMSO）δ：7.83（d，J=6.6 Hz，2H），7.52-7.30（m，3H）；13C NMR（150 MHz，d6-DMSO）δ：162.1，131.4，129.2，129.0，128.2.MS（EI）：m/z189.

2.3 合成三唑方法二

第一步是采用一鍋法合成5-甲基-4-苯基-2H-1，2，3-三唑（2b），第二步是通過對2b的甲基進(jìn)行氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物3，見圖2、表3.

圖2 5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成方法二Fig.2Approach 2 for synthesis of 5-phenyl-2H-1，2，3-triazole-4-carboxylic acid

表34 -甲基-5-苯基-NH-1，2，3-三唑氧化反應(yīng)條件的優(yōu)化表Tab.3Optimization of oxidation reaction of 4-methyl-5-phenyl-NH-1，2，3-triazole

2.3.1 化合物2b的合成參照化合物2a的合成最佳條件.向100 mL圓底燒瓶中加入苯甲醛500 mg（4.72 mmol），用20 mL DMSO稀釋苯甲醛溶液，再向其中滴加硝基乙烷426 mg（5.67 mmol）；稱取NaN3460 mg（7.08 mmol），倒入燒瓶中；加94 mg（0.7 mmol）黃色AlCl3粉末.上述混合溶液置于80℃油浴鍋中，恒溫回流反應(yīng)，反應(yīng)進(jìn)程主要采用TLC監(jiān)測.反應(yīng)結(jié)束后，將混合溶液倒入水中，用乙酸乙酯/水萃取3次；將有機(jī)層合并，用飽和食鹽水洗滌1次；乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，抽濾后，減壓下脫去乙酸乙酯；再用（洗脫劑）乙酸乙酯∶石油醚（1∶5）進(jìn)行柱分離，得到產(chǎn)物淡黃色固體2b（721 mg，收率96%）.m.p：165℃～166℃.1H NMR（600MHz，DMSO-d6）：δ：7.73-7.28（m，5H），2.42（s，3H）；13C NMR（150 MHz，DMSO-d6）δ：132.2，129.2，127.1，11.9.HRMSCalcd（ESI）m/zfor C9H10N3：［M+H］+160.0869，found：160.0874.［18］

2.3.2 化合物2b的氧化得到化合物2b后，以高錳酸鉀為氧化劑，優(yōu)化了高錳酸鉀的用量及反應(yīng)溫度，最佳反應(yīng)條件為：高錳酸鉀用量為3 mol/L，氧化溫度80℃，反應(yīng)時間5 h.控制溫度為80℃，反應(yīng)時間為4 h，改變氧化劑的用量，發(fā)現(xiàn)采用3 mol/L KMnO4最合適，KMnO4用量不夠反應(yīng)收率不理想，繼續(xù)增加氧化劑用量，對反應(yīng)效果無顯著提升.控制反應(yīng)溫度和時間，10℃為一個梯度，試驗溫度對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)溫度偏高和偏低都會導(dǎo)致收率下降，尤其是溫度較低時，甲基無法完全氧化成羧基.繼續(xù)對氧化反應(yīng)的時間進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)4 h已經(jīng)是最適宜的反應(yīng)時間，反應(yīng)時間不夠?qū)寡趸粔蛲耆瑢?dǎo)致收率偏低.

具體實例：取化合物2b（721 mg，4.53 mmol）全部倒入瓶中，再稱取2.15 g（13.59 mmol）KMnO4放到100 mL圓底燒瓶中混合，加入40 mL蒸餾水；上述混合溶液放到75℃恒溫油浴鍋中，通過TLC進(jìn)行監(jiān)測.反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，除去反應(yīng)瓶中的固體，并且用水洗滌固體3次.洗滌和抽濾的液體合并后，用1 mol/L HCl調(diào)節(jié)溶液的pH值到2，減壓下脫去大部分水，加入適量的甲醇，加熱溶解后重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物3（548 mg，收率64%）.

3 結(jié)果與討論

已報導(dǎo)的化合物5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成方法僅有一例［12］.其合成分為三步：（1）Sonogashira偶聯(lián)；（2）“點擊”反應(yīng)；（3）酯基水解. 3步總收率52%，見圖3.

該方法的弊端主要在于：（1）路線包含3步，總體收率偏低；（2）Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的原料為碘苯，該物質(zhì)價格昂貴，且不穩(wěn)定；偶聯(lián)反應(yīng)需要用到鈀催化劑，價格昂貴，且反應(yīng)條件需要無氧，操作上也比較麻煩.

圖3 5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成Fig.3Synthesis of 5-phenyl-2H-1，2，3-triazole-4-carboxylic acid

本文提出的兩種合成路線突出的優(yōu)點是：原料易得、價格低廉、合成路線短、操作簡單、總體收率較高.具體分析如下：

對于方法一，第一步是以苯甲醛為原料，通過“一鍋法”合成1，2，3-三唑［13］.這一步簡化了文獻(xiàn)中的第一步和第二步反應(yīng)，有效的避開了繁瑣的操作以及昂貴、不穩(wěn)定的試劑和催化劑，且反應(yīng)的收率非?？捎^，可以達(dá)到85%.該路線的第二步，存在的問題也是原子經(jīng)濟(jì)性不高；但與方法二相比，優(yōu)點是轉(zhuǎn)化率高，收率高，第二步酯基水解的反應(yīng)，收率可以達(dá)到92%.兩步收率為78%.

對于方法二，由于“一鍋法”為合成1，2，3-三唑提供了非常簡便、快捷、高效的方式，我們可以先合成4-苯基-5-甲基-2H-1，2，3-三唑，再將三唑上的甲基用KMnO4氧化為羧基，從而合成目標(biāo)產(chǎn)物.方法二的整體收率為61%.該方法的主要優(yōu)勢在于，所用原料苯甲醛、硝基乙烷均為價格低廉的化學(xué)試劑；缺點是，相對于方法二，反應(yīng)需要的時間較長，甲基的氧化不容易完全.

4 結(jié)語

本報道提供了兩種5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成方法，并且分析了不同方法的優(yōu)缺點.利用苯甲醛與硝基化合物及疊氮化鈉的三組分反應(yīng)高效合成4，5-二取代的NH-1，2，3-三唑，再通過酯基的水解與酸化，或者甲基的氧化，可以高效合成5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸，保留后續(xù)該化合物及其衍生物的合成和性質(zhì)研究有重要參考價值.

［1］KUZIN A P，NUKAGA M，NUKAGA Y，et al. InhibitionoftheSHV-1β-lactamasebysulfones：crystallographicobservationoftworeaction intermediates with tazobactam［J］.Biochemistry，2001，40（6）：1861-1866.

［2］KARANAM M，DEV S，CHOUDHURY A R.New polymorphs of fluconazole：results from cocrystallization experiments［J］.Crystal growth&design，2012，12（1）：240-252.

［3］BRATSOS I，URANKAR D，ZANGRANDO E，et al.1-（2-Picolyl）-substituted1，2，3-triazoleasnovel chelatingligandforthepreparationofruthenium complexes with potential anticancer activity［J］.Dalton trans，2011，40（19）：5188-5199.

［4］FISHER S Z，AGGARWAL M，KOVALEVSKY A Y，et al.Neutron diffraction of acetazolamide-bound human carbonic anhydrase II reveals atomic details of drug binding［J］.Journal of the american chemistry society，2012，134（36）：14726-14729.

［5］GALL M，KAMDAR B V，COLLINS R J.Pharmacology of some metabolites of triazolam，alprazolam，and diazepam prepared by a simple，one-step oxidation of benzodiazepines［J］.Journal of medicinal chemistry，1978，21（12）：1290-1294.

［6］張文生，匡春香，楊青.NH-1，2，3-三唑合成進(jìn)展［J］.有機(jī)化學(xué).2011，31（1）：54-62.

ZHANG W S，KUANG C X，YANG Q.Progress for the synthesis of NH-1，2，3-triazole［J］.Chinese journal of organic chemistry，2011，31（1）：54-62.

［7］李艷秋.新型稀土二元羧酸配合物及稀土苯甲酸衍生物配合物［D］.北京：首都師范大學(xué)，2008.

［8］BUCKMANBO.Lysophosphatidicacidreceptor antagonists：WO 2013025733A1［P］.2013-02-21.

［9］ZHANG Z.Hydrazonopyrazole deravtives and their use as therapeutics：WO 03045379［P］.2003-06-05.

［10］BENJAMIN P.New triazole compounds useful in the treatmenr of inflammation：WO 2008135767A1［P］. 2008-11-13.

［11］ZHANGWX，XUEW，LINJB，et al.3D geometricallyfrustratedmagnetsassembledby transitionmetalionand1，2，3-triazole-4，5-dicarboxylateastriangularnodes［J］.Crystal engineering communications，2008，10（12）：1770-1776.

［12］ZHANG W X，XUE W，CHEN X M.Flexiblemixedspin Kagomé coordination polymers with reversible magnetism triggered by dehydration and rehydration［J］.Inorganic chemistry，2011，50（1）：309-316.

［13］YUAN G，SHAO K Z，DU D Y，et al.Syntheses，structures，and photoluminescence of d10coordination architectures：from 1D to 3D complexes based on mixed ligands［J］.Solid state sciences，2011，13（5）：1083-1091.

［14］SHI W，CHEN X Y，XU N，et al.Synthesis，crystal structures，and magnetic properties of 2D manganese（II）and 1D gadolinium（III）coordination polymers with 1H-1，2，3-triazole-4，5-dicarboxylic acid［J］. Europe journal of inorganic chemistry，2006（23）：4931-4937.

［15］LIU W Q，ZHOU S L，F(xiàn)AN M Z，et al.Synthesis and crystal structure of a dinuclear Cu（II）complex based on a carboxyl-substituted 1H-1，2，3-triazole and its DNAcleavageactivity［J］.Chinesejournalof structure chemistry，2015，34（6）：917-924.

［16］HU Q，LIU Y，DENG X，et al.Aluminium（III）chloride-catalyzedthree-componentcondensationof aromatic aldehydes，nitroalkanes and sodium azide for thesynthesisof4-aryl-NH-1，2，3-triazoles［J］. Advanced synthesis&catalysis，2016，358（10）：1689-1693.

［17］CHASIH，GUOR，YINW，etal.One-pot，three-componentreactionusingmodifiedJulia reagents：a facile synthesis of 4，5-disubstituted 1，2，3-（NH）-triazoles in a wet organic solvent［J］.ACS combinatorial science，2015，17（3）：147-151

［18］QUAN X，REN Z，WANG Y.p-Toluenesulfonic acid mediated 1，3-dipolar cycloaddition of nitroolefins with NaN3for synthesis of 4-aryl-NH-1，2，3-triazoles［J］. Organic letters，2014，16（21）：5728-5731.

本文編輯：張瑞

Synthesis of 5-phenyl-2H-1，2，3-triazole-4-carboxylic acid

FU Xiaobin,CHEN Yunzhou,LI Huan,YUAN Hua,CHEN Yunfeng
School of Chemistry and Environmental Engineering，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China

Two high efficient methods of synthesis of 5-phenyl-2H-1，2，3-triazole-4-carboxylic acid were developed.Firstly，4，5-substitued-NH-1，2，3-triazole bearing methyl or ester groups were synthesized by using AlCl3-catalyzed three-component reaction of benzaldehyde，nitroalkane and sodium azide，then the target products were obtained via two methods：one is the hydrolysis and acidification of ester-substituted 1，2，3-triazole，the other is the oxidation of methyl-substituted 1，2，3-triazole，and the overall yields by these two methods were up to 78%and 61%respectively.The structures of the target compound and relative intermediates were confirmed by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy，carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectrometry.It is demonstrates that the methods have the characteristics of easy available raw materials，low cost，short synthetic route，simple operation and high overall yield，which provides the research basis for the application of this compound.

AlCl3-catalyzed；three-component reaction；1，2，3-triazole；synthesis

TQ252.6

A

10.3969/j.issn.1674-2869.2016.06.003

1674-2869（2016）06-0527-05

2016-10-10

武漢科技大學(xué)煤轉(zhuǎn)化與新型炭材料湖北省重點實驗室基金（WKDM201502）；武漢工程大學(xué)研究生創(chuàng)新基金（CX2015160）

付曉濱，助理工程師.E-mail：jojopyne@163.com

*通訊作者：陳云峰，博士，教授.E-mail：chyfch@hotmail.com