恩度聯(lián)合TACE治療對原發(fā)性肝癌患者的有效性及安全性的Meta分析

謝華英 陳海燕 徐 欣 胡 斌 黃仁華 葉 明

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恩度聯(lián)合TACE治療對原發(fā)性肝癌患者的有效性及安全性的Meta分析

謝華英 陳海燕 徐 欣 胡 斌 黃仁華 葉 明

目的 評估恩度聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療原發(fā)性肝癌的有效性及安全性。方法檢索PubMed、美國臨床腫瘤學(xué)會年度會議及歐洲癌癥大會的在線論文、萬方數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫、CNKI數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的隨機對照試驗和相關(guān)評論文章的參考文獻列表。檢索關(guān)鍵詞包括：“原發(fā)性肝癌”，“恩度”或“重組人血管內(nèi)皮抑素”。結(jié)果TACE聯(lián)合恩度治療提高了患者的1年總體生存率(OS)[相對危險度(RRs)=0.75,95% 可信區(qū)間(CI):0.61～0.93,P=0.009]、2年OS (RRs=0.52,95% CI:0.29～0.93,P=0.03)、1年無進展生存期(PFS)(RRs=0.59,95% CI:0.45～0.78,P=0.0002)，未提高患者的半年OS。聯(lián)合恩度治療組提高患者的客觀緩解率與疾病控制率，并降低甲胎蛋白陽性患者比例。聯(lián)合恩度治療組的白細胞、血紅蛋白、血小板的下降,谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐的升高及心電圖ST-T改變均未見加重。在影像學(xué)上，聯(lián)合恩度治療組未減低患者的血流量、血容量、血管表面滲透面積。聯(lián)合恩度治療組減少患者的微血管密度，并在術(shù)后第7、14、21、30、35天減少了血清血管內(nèi)皮生長因子的表達。結(jié)論TACE聯(lián)合恩度治療原發(fā)性肝癌，安全有效。

恩度；原發(fā)性肝癌；薈萃分析；經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1507～1511)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)死亡率在我國居惡性腫瘤死亡率的第二位，在世界居第三位，每年肝癌新發(fā)病例為30～50萬[1]。近80%的患者在確診后1年內(nèi)死亡。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成為無法手術(shù)治療肝癌的首選療法，2年生存率70%，3年為30%，5年生存率低于10%[2]。影響TACE遠期生存率的原因很多，局部控制和遠處轉(zhuǎn)移情況均影響最終結(jié)局。

實體腫瘤的生長依賴新生血管形成，腫瘤血管的形成依賴血管內(nèi)皮細胞的激活、增殖、吸附和成熟過程，所有這些過程都可以成為血管形成抑制劑作用的靶點。O’Reilly博士于1997年報道發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮抑制素，它最初是從鼠的成血管細胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的1種在動物體內(nèi)天然存在的蛋白。恩度(Endostatin)能作用于血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)的受體KDR/Flk-l，阻止VEGF與內(nèi)皮細胞結(jié)合，直接阻斷VEGF的作用；下調(diào)體內(nèi)的促血管生成因子，上調(diào)體內(nèi)的血管生成抑制因子，通過改變血管生成調(diào)節(jié)因子的平衡關(guān)系，發(fā)揮抗血管生成作用[3]。相關(guān)臨床試驗結(jié)果顯示，抗腫瘤血管生成與常規(guī)治療肝癌方法相結(jié)合，可以增強抗腫瘤的療效，預(yù)防復(fù)發(fā)，提高患者的總體生存率[4]。因此，我們對TACE聯(lián)合恩度治療HCC的隨機對照試驗進行了系統(tǒng)回顧及Meta分析，來評估恩度的有效性及副作用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索了至2013年6月，在PubMed數(shù)據(jù)庫,美國臨床腫瘤學(xué)會年度會議及歐洲癌癥大會的在線論文,萬方數(shù)據(jù)庫,中國科技期刊數(shù)據(jù)庫,CNKI數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的隨機對照試驗和相關(guān)評論文章的參考文獻列表。檢索關(guān)鍵詞包括：“原發(fā)性肝癌”(Hepatocellular carcinoma)，“恩度”(Endostatin)或“重組人血管內(nèi)皮抑素”(Recombinant human endostatin)。

1.2 數(shù)據(jù)收集

2名調(diào)查員各自獨立提取數(shù)據(jù)。另兩人負責(zé)與原始文章核對數(shù)據(jù)。我們收集了入組文章的作者，出版時間，雜志的名稱，試驗的分組情況(包括各組的性別，年齡，Child評分及分析所需的各個信息)。

1.3 Meta分析終點的定義

第一個評價終點為總體生存率(overall survival,OS)，是指從隨機分組開始到任何原因死亡的時間。無進展生存期(progress free survival,PFS)指從隨機分組開始到腫瘤進展或死亡時間。第二個評價終點為客觀緩解率(objective response rate,ORR)，指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間患者的比例，是按照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)定義達到完全緩解和部分緩解患者的比例。疾病控制率(disease control rate DCR)則是以WHO標(biāo)準(zhǔn)定義達到完全緩解，部分緩解及穩(wěn)定患者的比例。第三個評價終點是利用計算機斷層掃描(computed tomography，CT)灌注成像，再利用肝臟灌注軟件進行處理得出灌注參數(shù)包括血流量(blood flow，BF)、血容量(blood volume，BV)及血管表面滲透面積(permeability surface，PS)。其余的評價終點例如VEGF的檢測采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附測定；微血管密度(microvessel density,MVD)計數(shù)參照Weidner方法[8]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Review Manager Version 5.0軟件(nordic cochran centre,Copenhagen)。先進行入組試驗間的異質(zhì)性檢測，來決定使用何種模型分析。相對危險度(risk ratio，RR)作為主要效應(yīng)指標(biāo)，采用95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 篩選試驗

通過檢索式搜索，初步共371個試驗入選。瀏覽文章的摘要后因不符合條件,319個試驗出組。仔細閱讀剩余52個臨床試驗全文。最終，29個試驗入組參加Meta分析。

2.2 入組試驗的特征

29個隨機對照試驗共計1537例患者被納入分析(表1)。26個試驗以TACE聯(lián)合恩度對照TACE治療[5-30]，2個試驗以TACE聯(lián)合熱療及恩度對照TACE聯(lián)合或不聯(lián)合熱療治療[31-32]，1個試驗以TACE聯(lián)合手術(shù)及恩度對照TACE聯(lián)合手術(shù)治療[33]。TACE治療中的化療藥物有蒽環(huán)類(多柔比星，表柔比星，吡柔比星)，鉑類(順鉑，卡鉑，奧沙利鉑)，氟尿嘧啶類(氟脲苷，氟尿嘧啶)，羥基喜樹堿，米托恩醌，吉西他濱。治療次數(shù)為1～4次，每次間隔30～60天(平均治療2次，間隔45天)。

2.3 生存率

Meta分析表示，TACE聯(lián)合恩度治療組與TACE對照組相比，提高了患者的1年OS(RRs=0.75,95% CI:0.61～0.93,P=0.009)和2年OS(RRs=0.52,95% CI:0.29～0.93,P=0.03)。但6個月時的OS并沒有明顯差異(RRs=0.99,95% CI:0.92～1.07,P=0.79)(圖1A,B)。對比TACE對照組，TACE聯(lián)合恩度治療組顯著提高患者的1年P(guān)FS(RRs=0.59,95% CI:0.45～0.78,P=0.0002)。

2.4 療效評價

聯(lián)合恩度治療與單純TACE組相比顯著提高了患者的ORR與DCR(ORR:RRs=0.61,95% CI:0.54～0.69,P<0.00001;DCR:RRs=0.83,95% CI:0.77～0.88,P<0.00001)。不管是采用何種給藥方式，聯(lián)合恩度都能提高患者的ORR。但只有靜脈用藥才能提高患者的DCR，而且與恩度使用的劑量無關(guān)。

半年的OS分析采用固定效應(yīng)模型(mantel-Haenszel方法)(A),1年和2年的OS分析采用隨機效應(yīng)模型(mantel-Haenszel方法)(B)

2.5 不良反應(yīng)

TACE聯(lián)合恩度治療組與TACE對照組的患者報道的常見藥物不良反應(yīng)發(fā)生率之間無明顯差異：兩者間白細胞(RRs=0.93,95% CI:0.74～1.17,P=0.53)，血紅蛋白(RRs=1.03,95% CI:0.74～1.44,P=0.86)，血小板(RRs=1.14,95% CI:0.82～1.57,P=0.44)的下降,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(RRs=1.03,95% CI:0.86～1.24,P=0.72)，血肌酐的升高(RRs=1.00,95% CI:0.54～1.86,P=1.00)；心電圖ST-T改變(RRs=0.83,95% CI:0.42～1.64,P=0.6)。

2.6 AFP濃度及CT灌注成像參數(shù)變化

TACE聯(lián)合恩度治療組與TACE對照組相比，治療后患者的甲胎蛋白(alphaf toprotein，AFP)陽性人數(shù)明顯減少(RRs=1.62,95% CI:1.25～2.1,P=0.0002)。在亞組分析中，恩度劑量為21 mg(RRs=1.64,95% CI:1.09～2.46,P=0.02)和30 mg(RRs=1.58,95% CI:1.04～2.39,P=0.03)，減少了患者AFP陽性人數(shù)。但恩度劑量為15 mg時，AFP陽性人數(shù)未見明顯差異(RRs=1.67,95% CI:0.96～2.92,P=0.07)。CT灌注參數(shù)的分析證明了與TACE相比，聯(lián)合恩度治療組未顯著減少患者的BF,BV,PS.[BF：加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)=-0.55，95% CI:-2.88～1.78，P=0.64；BV ：WMD=-0.88，95% CI:-2.84～1.08，P=0.38；PS：WMD=-0.03，95% CI:-0.47～0.41，P=0.90]。

2.7 血管內(nèi)皮生長因子的分析

分析表明，術(shù)后第3天血清VEGF的表達，聯(lián)合恩度組與TACE組無明顯差異(SMD=0.17，95% CI:-0.04～0.38，P=0.11)。而在術(shù)后第7、14、21、30、35天，聯(lián)合恩度組減少了患者血清VEGF的表達[7天:標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)=0.7,95% CI:0.19～1.2,P=0.007;14D:SMD=1.69,95% CI:0.3～3.07,P=0.02;14天:SMD=1.69,95% CI:0.3～3.07,P=0.02;21天:SMD=1.78,95% CI:0.17～3.38,P=0.03;30D:SMD=1.13,95% CI:0.48～1.79,P=0.0007;35天:SMD=1.08,95% CI:0.36～1.81,P=0.003)]。

同樣的，與TACE治療相比，聯(lián)合恩度治療組減少患者的MVD(WMD=22.66，95% CI:10.2～35.12，P=0.0004)。

3 討論

我們的分析表明，與單純TACE治療相比，聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥物恩度治療原發(fā)性肝癌，改善了患者的1年和2年OS，1年P(guān)FS，提高了患者的ORR和DCR。亞組分析表明，不論恩度是何種使用方法及劑量，聯(lián)合恩度組的患者ORR均獲益。但患者DCR的獲益與恩度的使用方法有關(guān)，與劑量無關(guān)。聯(lián)合靜脈使用恩度才能提高患者的DCR,僅肝動脈注射或灌注，都不能提高DCR。

AFP是原發(fā)性肝癌較特異的腫瘤免疫標(biāo)記物，高表達AFP的患者預(yù)后差。治療后AFP水平下降提示患者可能獲得較好的短期腫瘤控制，生存可能得以延長[34]。通過分析我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合恩度治療能提高AFP轉(zhuǎn)陰的比例，而且恩度劑量越高，AFP轉(zhuǎn)陰率越高。

與單純TACE組相比，聯(lián)合恩度治療未加重患者的骨髓抑制，肝腎功能損害及心臟毒性，相對安全。

目前，臨床上尚無法直接在活體上評價腫瘤的血管構(gòu)成，影像學(xué)診斷及計算機技術(shù)的發(fā)展，為間接獲得腫瘤的血管生成信息提供了可能，CT灌注成像提供感興趣組織的血流量等血流動力學(xué)參數(shù)，對腫瘤內(nèi)各區(qū)域的血供進行定量分析，增加了評價的準(zhǔn)確性和客觀性。BF、BV及PS的減低，說明治療成功阻斷了腫瘤灶的現(xiàn)有血供[35-36]。分析顯示,聯(lián)合恩度組較TACE治療組相比，BF,BV,PS的表達無差異?？赡苁怯捎诟伟┭┑亩嘣葱詫?dǎo)致的。TACE聯(lián)合恩度治療后，殘存腫瘤灶因潛在血供無法建立，腫瘤細胞無法進行大量增殖因而腫瘤間質(zhì)壓力明顯降低，使TACE術(shù)后殘存腫瘤灶內(nèi)殘存的有功能的微血管呈高灌注狀態(tài)，故CT灌注參數(shù)BF、BV、PS表達均無差異。而且入組這一分析的實驗較少，將來，我們希望能入組大量樣本實驗來進一步完善分析。

腫瘤患者血管生成較為活躍，血漿VEGF較正常人明顯升高。TACE術(shù)后腫瘤組織缺氧，殘存的腫瘤細胞分泌大量血管生成因子，肝癌組織VEGF和凋亡抑制基因bcl-2含量明顯增高，且血清中的VEGF含量亦升高，誘導(dǎo)腫瘤側(cè)枝循環(huán)的形成，導(dǎo)致了肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，直接影響了TACE的治療效果[37-38]。在TACE的同時進行抗腫瘤血管生成治療可望提高栓塞治療效果。本分析表明，在術(shù)后第7、14、21、30、35天，明顯減少了患者血清VEGF的表達。但在術(shù)后第3天，兩者的血清VEGF的表達無明顯差異，這可能與腫瘤栓塞術(shù)阻斷了肝動脈血流而缺氧，缺血缺氧致VEGF大量合成相關(guān)。MVD能反映肝癌新生血管形成，與腫瘤的浸潤、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等生物特性有關(guān)，也可以作為腫瘤預(yù)后好壞的一個獨立指標(biāo)[39-40]。分析表明與TACE組相比，聯(lián)合恩度組減少患者的MVD。提示恩度對栓塞后肝癌VEGF生成具有明顯的抑制作用，可能通過抑制肝癌的側(cè)支循環(huán)形成發(fā)揮作用。

綜上，TACE聯(lián)合恩度治療原發(fā)性肝癌，延長了患者的1年和2年OS、1年P(guān)FS，提高患者的ORR和DCR及AFP轉(zhuǎn)陰率，減少了患者的VEGF的表達率及MVD，且未加重患者的不良反應(yīng)。

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(編輯：甘 艷)

Efficacy and Safety of Endostatin Combined with TACE for Hepatocellular Carcinoma:A Meta-analysis

XIEHuaying,CHENHaiyan,XUXin,etal.RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai,200127

Objective To evaluate the efficacy and safety of endostatin combined with TACE for hepatocellular carcinoma.Methods Randomized clinical trials on endostatin-based therapy were identified by electronic searches using a combination of “hepatocellular carcinoma”,“transcatheter arterial chemolization,TACE”，“Endostatin” or “Recombinant human endostatin”.Results Endostatin combined with TACE improved 1-year overall survival rate(RRs=0.75,95% CI:0.61 to 0.93,P=0.009) and 2- year overall survival rate(RRs=0.52,95% CI:0.29 to 0.93,P=0.03),and 1-year progression-free survival rate (RRs=0.59,95% CI:0.45 to 0.78,P=0.0002).And endostatin also improved the ratio of patients with negative AFP.The side effects of Endostatin therapy were equal between the 2 groups.The blood flow，blood volume and permeability surface of endostatin therapy were not reduced.The analysis showed the microvessel density significantly decreased in endostatin group.Meanwhile,the expression of vascular endothelial growth factor significantly decreased on the 7 day,14 day,21 day,30 day and 35 day.Conclusion Endostatin combined with TACE for hepatocellular carcinoma is safe and effective.

Endostatin;Hepatocellular carcinoma;Meta analysis;TACE

葉 明

200127 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.037

R735.7

A

1001-5930(2016)09-1507-05

2016-02-12

2016-06-21)