特發(fā)性肺纖維化合并肺癌37例臨床分析

張 楠 雷 偉 曾 輝 黃建安

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特發(fā)性肺纖維化合并肺癌37例臨床分析

張 楠 雷 偉 曾 輝 黃建安

目的 探討特發(fā)性肺纖維化合并肺癌的臨床特點(diǎn)、診斷、治療和預(yù)后。方法回顧性分析37例特發(fā)性肺纖維化合并肺癌患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部影像學(xué)、病理、治療及預(yù)后。結(jié)果37例患者的平均年齡(70.7±1.2)歲，男女比例為34∶3，平均吸煙指數(shù)(809.5±77.5)年·支，臨床癥狀主要為咳嗽咳痰(19/37),干咳(9/37)，痰中帶血或咯血(5/37)，胸悶氣急(18/37)。特發(fā)性肺纖維化合并肺癌的患者血清NSE、CEA、CA125水平較單純特發(fā)性肺纖維化患者高。胸部CT表現(xiàn)為在肺纖維化病變明顯的肺周邊近胸膜區(qū)域出現(xiàn)了團(tuán)塊狀或結(jié)節(jié)狀的腫塊，其中8例患者伴有胸腔積液(8/37)。病理類(lèi)型以腺癌(14/37)及鱗癌(13/37)為主。大多數(shù)特發(fā)性肺纖維化患者發(fā)現(xiàn)合并肺癌時(shí)基本已處于肺癌中晚期，預(yù)后差，37例患者的中位生存期為6個(gè)月。結(jié)論特發(fā)性肺纖維化合并肺癌發(fā)生率高，易漏診及誤診，且治療難度大，預(yù)后差，需盡早行相關(guān)有創(chuàng)檢查明確診斷。

特發(fā)性肺纖維化；肺腫瘤；血清腫瘤標(biāo)記物

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1473～1475)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是1種慢性的、持續(xù)進(jìn)展的間質(zhì)性肺疾病，病變可引起彌漫性肺纖維化，導(dǎo)致肺功能損害和呼吸困難[1]。其病情呈進(jìn)行性發(fā)展，而且在其病程中可有諸多合并癥，如肺癌[2]。IPF患者的呼吸相關(guān)腫瘤指標(biāo)常有不同程度的增高，且近年發(fā)現(xiàn)IPF患者罹患肺癌的發(fā)生率明顯高于普通人群,這2種疾病常伴隨出現(xiàn)。也有學(xué)者認(rèn)為IPF為肺癌的癌前病變，在疾病診斷后其中位生存期只有3年[3]。特發(fā)性肺纖維化合并肺癌(lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis,IPF-LC)的患者常因肺功能差等原因無(wú)法耐受放化療等而限制了患者治療手段的選擇，同時(shí)放化療及靶向治療治療手段又會(huì)加重肺纖維化進(jìn)程，如此導(dǎo)致其治療難度大，預(yù)后差，生存期短?，F(xiàn)通過(guò)總結(jié)37例IPF-LC患者的臨床資料，為臨床工作者對(duì)IPF-LC的早期診斷提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月-2015年2月我院共收治的37例IPF-LC患者的臨床資料，了解病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。其中男性34例，女性3例，年齡為46～84歲，平均年齡(70.7±1.2)歲。37例患者總體吸煙率為91.9%(34/37)，其中男性患者均有吸煙史，平均吸煙指數(shù)(809.5±77.5)年·支，83.8%的患者吸煙指數(shù)大于400年·支。此外我們還收集了同期101例單純IPF患者的臨床資料，單純IPF組患者平均年齡為(64.6±1.0)歲，男女比為(57∶44)，吸煙率為39.6%，平均吸煙指數(shù)(285.5±43.8)年·支。

1.2 臨床特征

臨床表現(xiàn)為咳嗽咳痰(19/37)，干咳(9/37)，痰中帶血或咯血(5/37)，胸悶氣急(18/37)，胸痛(3/37)，發(fā)熱(3/37)，另有5例患者無(wú)任何癥狀，為體檢行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)病灶。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

IPF-LC患者的血清NSE、CA125、CEA這3個(gè)指標(biāo)較單純IPF組患者高，其余指標(biāo)無(wú)明顯差異(表1)。37例患者中28例患者行肺功能檢查，其中24例為限制性通氣功能障礙(11例合并彌散障礙)，4例為混合型通氣功能障礙，另有9例患者因肺功能太差無(wú)法行肺功能檢查。

表1 單純IPF患者與IPF-LC患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 (±s)

表1 單純IPF患者與IPF-LC患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 (±s)

血清腫瘤標(biāo)記物IPF組(n=101)IPF-LC組(n=37)P值NSE17．7±1．327．6±5．20．026CYFRA2116．1±0．99．1±1．50．071CA72-412．8±6．514．0±9．60．915CA12541．0±7．696．7±23．20．008CA15330．2±3．334．4±5．60．488CEA3．5±0．420．1±4．9<0．001

1.4 影像學(xué)檢查

胸部CT示病變以?xún)煞蜗氯~背部周邊胸膜下呈網(wǎng)格狀或條索狀陰影為著，其間有囊狀透亮區(qū)，病變呈新月?tīng)罘植迹∽儑?yán)重者呈蜂窩肺改變甚至可累及全肺。腫瘤多發(fā)生于肺纖維化明顯的肺周邊近胸膜區(qū)域，主要為團(tuán)塊狀或結(jié)節(jié)狀，有分葉、毛刺，有的亦見(jiàn)空洞。腫塊發(fā)生于左上葉6例，左下葉8例，右上葉5例，右中葉4例，右下葉14例，其中6例位于肺野中央或肺纖維化病變較輕的區(qū)域，其余均位于肺纖維化明顯的肺周邊近胸膜區(qū)域(83.8%,31/37)。

1.5 確診方式

肺癌的確診分別通過(guò)纖維支氣管鏡活檢19例,通過(guò)手術(shù)切除腫塊明確病理8例，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺4例，胸腔穿刺術(shù)后胸腔積液中找到腫瘤細(xì)胞3例，痰切片見(jiàn)癌細(xì)胞2例，胸腔鏡肺活檢1例。IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2011年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.6 病理及分期

病理類(lèi)型以腺癌(14/37)及鱗癌(13/37)為主,還包括小細(xì)胞肺癌(6/37)，肉瘤樣癌(1/37)，復(fù)合癌(3/37)，其中為2例腺鱗癌，1例復(fù)合型小細(xì)胞癌(復(fù)合成分為腺癌)。發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)大部分患者已處于腫瘤中晚期，非小細(xì)胞肺癌患者中：Ⅰ期1例，Ⅱ期3例，Ⅲ期14例，Ⅳ期13例；小細(xì)胞肺癌中：局限期2例，廣泛期4例。

2 結(jié)果

2.1 治療

13例患者行單純化療(化療前PS≤2分)，另有13例患者行手術(shù)治療，其中6例患者行術(shù)后輔助化療，1例術(shù)后輔助放療，1例術(shù)后未予特殊治療，2例患者術(shù)后不久因呼吸衰竭死亡，3例患者前往外院手術(shù)，術(shù)后情況不詳。1例胸腔鏡肺活檢患者活檢后輔助化療。余10例患者因PS評(píng)分>2分或家庭因素等未予特殊治療，僅予氧療、抗感染、支持治療等。

2.2 預(yù)后

37例住院期間死亡5例，9例于出院后數(shù)日至4個(gè)月內(nèi)死亡，2例失訪，中位生存期為6個(gè)月。20例化療患者中7例因肺功能差無(wú)法完成4～6個(gè)周期的化療。

3 討論

近年來(lái)IPF患者罹患肺癌的發(fā)病率逐年增高，其中以老年吸煙的男性患者居多。在調(diào)整了年齡、性別、吸煙習(xí)慣等因素后，肺癌在IPF患者的發(fā)生率較普通人群增高了4.96倍[5-7]。患者英國(guó)的一項(xiàng)研究中將890例IPF患者與5884例對(duì)照組對(duì)比后發(fā)現(xiàn)IPF患者肺癌發(fā)生率較普通人明顯增高(RR=7.31)，且男性所占比例更高[7]。本研究中男性所占比例為91.9%，與報(bào)道大致相符，建議老年IPF患者進(jìn)行規(guī)律門(mén)診隨訪，監(jiān)測(cè)病情動(dòng)態(tài)。國(guó)外的統(tǒng)計(jì)中肺癌在IPF中的發(fā)生率波動(dòng)范圍較大，約4.8%～48%，可能與各個(gè)統(tǒng)計(jì)樣本量不一樣有關(guān)[8]。本研究顯示IPF-LC在同期的IPF中的發(fā)生率為26.8%，提示IPF患者的肺癌發(fā)生率的確很高，醫(yī)生及患者本人都需給予高度重視，及早明確新發(fā)病變，改善患者預(yù)后。

IPF患者多為50歲以上的成人，男性多于女性，臨床癥狀主要為干咳及活動(dòng)后呼吸困難等。報(bào)道中稱(chēng)IPF合并肺癌者多見(jiàn)于男性、年齡>60歲和吸煙患者，臨床癥狀并無(wú)特異性，部分患者有痰中帶血、聲音嘶啞等[9]。本研究發(fā)現(xiàn)IPF-LC患者較單純IPF患者平均發(fā)病年齡更高，男性比例更大，吸煙率及吸煙指數(shù)更高。這類(lèi)患者普遍都有大量吸煙史，研究發(fā)現(xiàn)吸煙是肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是IPF的環(huán)境危險(xiǎn)因素[10]。值得注意的是本組中有咳嗽咳痰癥狀的患者多于單純干咳患者，與報(bào)道有差異，可能與本組中合并阻塞性肺炎的患者較多有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)單純IPF患者極少合并胸腔積液，而在本研究組中IPF-LC患者中有8例患者伴有胸腔積液(8/37)，所占比例為21.6%，且單純IPF患者極少有痰中帶血及咯血，所以在臨床工作中發(fā)現(xiàn)IPF合并胸腔積液及痰中帶血、咯血患者要高度懷疑為IPF-LC，并行氣管鏡、胸腔穿刺等檢查，明確疾病類(lèi)型，做到肺癌的早期發(fā)現(xiàn)及早期治療，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

血清腫瘤標(biāo)記物在肺癌患者中常常是增高的，常用來(lái)發(fā)現(xiàn)肺癌和監(jiān)測(cè)病情，IPF患者常有血清腫瘤標(biāo)記物的升高。有報(bào)道稱(chēng)血清CEA和CA125在間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)患者中常常是增高的，尤其是IPF患者，合并肺癌患者的血清CEA及CA125比單純ILD患者高，血清CEA及CA125的增高和ILD患者罹患肺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)IPF-LC患者較單純IPF患者，血清NSE、CEA、CA125的數(shù)值升高，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)IPF患者這些腫瘤指標(biāo)有持續(xù)上升趨勢(shì)時(shí)需建議患者行其它一些輔助檢查如胸部CT，氣管鏡等以確定是否合并肺癌。故對(duì)IPF患者規(guī)律的進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)記物的監(jiān)測(cè)對(duì)早期發(fā)現(xiàn)IPF-LC有重要提示意義。

胸部CT是IPF-LC重要的影像學(xué)診斷手段。IPF-LC患者的腫瘤主要出現(xiàn)在肺纖維化或間質(zhì)病變明顯的肺周邊近胸膜區(qū)域[12]，與本研究結(jié)論一致。當(dāng)IPF患者胸部CT上出現(xiàn)結(jié)節(jié)及團(tuán)塊影時(shí)，需進(jìn)一步行經(jīng)皮肺穿刺，痰切片，氣管鏡，痰培養(yǎng)等檢查，與IPF合并結(jié)核或真菌感染進(jìn)行鑒別診斷。需要注意的一點(diǎn)是IPF中晚期患者常伴有纖維化瘢痕和并發(fā)阻塞性肺炎時(shí)出現(xiàn)的大片肺實(shí)變影容易掩蓋腫瘤病灶造成漏診，臨床需仔細(xì)甄別。對(duì)IPF患者行規(guī)律的胸部影像學(xué)隨訪是提早發(fā)現(xiàn)IPF-LC的重要手段，對(duì)IPF-LC的早期診斷及早期治療有重要意義。IPF-LC的組織學(xué)類(lèi)型與一般肺癌類(lèi)型相似，無(wú)明顯特異性，以鱗癌和腺癌最多見(jiàn)，其次是小細(xì)胞癌，大細(xì)胞癌或混合癌等[9，12]。本研究與報(bào)道相符。

目前臨床上對(duì)IPF的治療主要以抗炎為主并聯(lián)合免疫抑制劑及抗纖維治療。但有報(bào)道稱(chēng)該治療方案在IPF治療中療效甚微或根本無(wú)效，幾乎不能改變疾病的自然病程和患者的生存率[13]。此外腫瘤的進(jìn)展使IPF病人的預(yù)后更差。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)單純IPF患者與IPF-LC患者死亡率的差異并不是由于肺纖維化的惡化導(dǎo)致的，而是由腫瘤的進(jìn)展和肺癌治療過(guò)程中的并發(fā)癥導(dǎo)致的[14]。臨床上對(duì)IPF-LC的治療方案的選擇主要取決于肺纖維化得嚴(yán)重程度及肺癌的分期。腫瘤分期較早，未轉(zhuǎn)移且肺纖維較輕的患者盡量選擇手術(shù)治療；終末期肺癌患者選擇化療或支持治療，當(dāng)然關(guān)于治療方式的選擇方面還有很大一部分取決于患者的主觀意愿。IPF患者的預(yù)后差，在此基礎(chǔ)上合并肺癌導(dǎo)致病情更加嚴(yán)重，進(jìn)展更快，大多因IPF急速惡化及肺部感染而死亡。本研究中患者預(yù)后差，中位生存期為6個(gè)月，考慮仍有一部分患者在隨訪中暫無(wú)法得出總體生存率等結(jié)果。

IPF-LC患者預(yù)后極差，有肺纖維化及腫瘤的雙重特點(diǎn)。病人多為老年吸煙男性，臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)老年IPF患者的腫瘤指標(biāo)及對(duì)其規(guī)律地行門(mén)診及胸部CT隨訪，尤其是出現(xiàn)痰中帶血及咯血、腫瘤指標(biāo)如NSE、CEA、CA125增高或合并胸腔積液、肺部結(jié)節(jié)的患者需重點(diǎn)排查腫瘤，利于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，實(shí)現(xiàn)早期治療，以達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期的目的。

[1] Antoniou KM,Wells AU.Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis〔J〕.Respiration,2013,86(4):265-274.

[2] 張德平.特發(fā)性肺纖維化合并肺癌〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(9)：647-649.

[3] Vancheri C,Failla M,Crimi N,et al.Idiopathic pulmonary fibrosis:a disease with similarities and links to cancer biology〔J〕.Eur Respir J,2010,35(3):496-504.

[4] Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2011,183(6):788-824.

[5] Harris JM,Johnston IDA,Rudd R,et al.Cryptogenic fibrosing alveolitis and lung cancer:the BTS study〔J〕.Thorax,2010,65(1):70-76.

[6] Le Jeune I,Gribbin J,West J,et al.The incidence of cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK〔J〕.Respir Med,2007,101(12):2534-2540.

[7] Hubbard R,Venn A,Lewis S,et al.Lung cancer and cryptogenic fibrosing alveolitis:a population-based cohort study〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2000,161(1):5-8.

[8] Ma Y,Seneviratne CK,Koss M.Idiopathic pulmonary fibrosis and malignancy〔J〕.Curr Opin Pulm Med,2001,7(5):278-282.

[9] Kishi K,Homma S,Kurosaki A,et al.High-resolution computed tomography findings of lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis〔J〕.J Comput Assist Tomogr,2006,30(1):95-99.

[10] 孫志宏，許文兵，馮瑞娥，等.12例間質(zhì)性肺疾病合并肺癌的臨床分析〔J〕.國(guó)際呼吸雜志，2011，31(24)：1877-1881.

[11] Dai H,Liu J,Liang L,et al.Increased lung cancer risk in patients with interstitial lung disease and elevated CEA and CA125 serum tumour markers〔J〕.Respirology,2014,19(5):707-713.

[12] Sakai S,Ono M,Nishio T,et al.Lung cancer associated with diffuse pulmonary fibrosis:CT-pathologic correlation〔J〕.J Thorac Imaging,2003,18(2):67-71.

[13] Meltzer EB,Noble PW.Idiopathic pulmonary fibrosis〔J〕.Orphanet J Rare Dis,2008,3(8):5.

[14] Tomassetti S,Gurioli C,Ryu JH,et al.The impact of lung cancer on survival of idiopathic pulmonary fibrosis〔J〕.Chest,2015,147(1):157-164.

(編輯：吳小紅)

Clinical Analysis of 37 Cases of Lung Cancer with Idiopathic Pulmonary Fibrosis

ZHANGNan,LEIWei,ZENGHui,etal.TheFirstHospitalAffiliatedtoSoochowUniversity,Suzhou,215006

Objective To study the clinical feature,diagnosis,treatment and prognosis of lung cancer with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF-LC).Methods Clinical symptoms,laboratory tests,chest imaging,pathology,treatment and prognosis of 37 patients with IPF-LC were analyzed retrospectively.Results Mean age and average smoking index of 37 patients were (70.7±1.2) years and (809.5±77.5) piece/year.34 patients were male.Clinical syndromes including cough and expectoration (19/37),dry cough (9/37),bloody sputum or hemoptysis (5/37),and dyspnoea (18/37).CEA,CA125 and NSE in IPF-LC were higher than those with idiopathic pulmonary fibrosis.Chest CT showed a massive or nodular mass in the area near the pleural area of the lung with obvious lung fibrosis.In addition,there were 8 patients with pleural effusion.The pathological types were adenocarcinoma (14/37) and squamous cell carcinoma (13/37).Most of the patients were in the advanced stage of lung cancer when they were diagnosed.The prognosis was poor and the median survival was only 6 months.Conclusion IPF-LC has high incidence,which is easily miss diagnosed or misdiagnosed,and the treatment is difficult with poor prognosis.The invasive examination should be taken as early as possible.

Idiopathic pulmonary fibrosis;Lung cancer;Serum tumor marker

黃建安

215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.026

R734.2

A

1001-5930(2016)09-1473-03

2015-10-19

2016-03-10)